药物临床试验标准操作规程

药物临床试验方案设计标准操作规程目的：建立神经科药物临床试验方案设计标准操作规程，确保方案设计规范、科学、可行，符合伦理要求和统计学原则。适用范围：适用于神经科药物临床试验。操作规程：一、 设计准备1、 查看国家食品药品监督管理局批文。2、 学习相关法规文件（如：药品临床试验管理规范，新药审批办法，药品不良反应监测管理办法（试行），药品研究实验记录暂行规定等）。3、 研究药物临床前研究整套报审资料（重点是处方组成，质量标准，供临床医师参阅的药理、毒理研究结论及有关文献的综述等），已完成的临床研究资料。4、 查阅国内外有关该药临床研究现状的参考文献，特别是与研究药物主治病症有关的诊断标准，症状体征分级量化标准，观察指标，疗效标准等文献资料。各项标准尽量以国际或国内最新执行的行业标准为准。二、 起草方案1、 由申办者、主要研究者、临床药理专家和统计专家共同起草试验方案。（1） 方案首页：让研究者对本次临床试验有一个初步的印象。所以在方案首页上方除写有“药期临床试验方案”外，其下方有该项研究的题目，题目能体现该临床试验的试验药和对照药名称、治疗病症、设计类型和研究目的。首页上还应有申报主办者试验方案编号(或国家食品药品监督管理局批准临床试验的批准文号)；申办者单位名称；本次临床研究的负责单位；试验方案的设计者姓名；以及方案制定和修正时间。如果是多中心研究，还可增加一页列出参加临床试验的医院名称和各中心负责研究者姓名，资格和地址等，本次临床试验的临床监查员姓名。（2） 方案摘要：方便研究者对方案的快速了解。内容可包括试验药物名称、研究题目、试验目的、有效性评价指标(包括主、次要指标)、安全性评价指标、受试者数量、给药方案和试验进度安排等。（3） 方案正文：应包括GCP规定的全部内容：a、 临床试验的题目和立题理由；b、 试验的背景。包括试验用药品的名称、非临床研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试试验目的和目标，验结果、已知对人体的可能危险与受益c、 进行试验的场所，申办者的姓名和地址。试验研究者的姓名、资格和地址。d、 与统计学家共同商定试验设计的类型（平行组设计、交叉设计、析因设计、成组序贯设计等），随机化分组方法（完全随机化分组、分层随机分组、配对或配伍随机分组等）和盲法的形式（单盲、双盲等），是多中心还是单一中心试验。e、 设定受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，明确选择受试者的步骤，受试者的分配方法。f、 由统计学家根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数。样本含量应根据试验的主要目标来确定。g、 根据药效学与药代动力学研究的结果及量效关系制定试验用药品和对照药的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明。h、 根据试验目的和文献资料确立拟进行临床和实验室检查项目、测定的次数和药代动力学分析等。i、 明确试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件。j、 制订临床观察、随访步骤和保证受试者依从性的措施。k、 制订中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定。l、 查阅文献制订疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析。m、 明确受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续。n、 不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法，处理并发症的措施以及随访的方式、时间和转归。o、 试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定。p、 规定评价试验结果采用的方法和必要时从总结报告中剔除病例的依据。评价结果包括：临床有效性评估：包括主要疗效指标和次要疗效指标。临床安全性评估：包括实验室检查的异常标准和不良事件的评估。q、 数据处理和记录存档的规定。r、 规定临床试验的质量控制与质量保证措施。s、 规定临床试验预期的进度和完成日期。t、 明确试验结束后的随访和医疗措施。u、 明确各方承担的职责、论文发表及其他有关规定。v、 参考文献。2、 试验方案经主要研究者签字确认。3、 药物临床试验机构负责人初审方案，提交申办者召开临床试验协调会。三、 讨论方案召开临床试验协调会：申办者，各试验中心主要研究者，统计学家讨论方案，提出修改意见，药物临床试验机构办公室负责记录修改意见。四、 修订方案药物临床试验机构办公室负责组织修订方案。将修订后的方案征求申办者和主要研究者意见，双方在首页上签字。并与申办者联系完成多中心协调委员会联系方法表，研究者履历表，实验室检查正常值范围表等其他附属文件。1、 主要研究者负责修订方案及其附属文件。2、 主要研究者负责将申报者、研究者签署的方案首页归档，负责与申办者联系，完成多中心协调委员会联系方法、研究者履历、试验室检查正常值范围表、试验药品批号及省级药品检定所出据的检验报告等资料并归档，审定方案后打印方案及CRF各一份，征求专科主要研究者意见。3、 由专人按药品临床试验方案及其附属文件形式审核项目进行形式审核。4、 机构负责人负责方案及其附属文件的实质审核与审签。5、 最终的方案应由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。6、 临床试验中，若确有需要，可以按规定程序对试验方案作修正。五、 审定方案1、 药物临床试验机构办公室负责安排专人按药品临床试验方案及其附属文 件形式审核项目对试验方案进行形式审查。2、 药物临床试验机构负责人负责方案及其附属文件的实质审核并签字。六、 审批方案将试验方案报送医学伦理委员会审查，伦理委员会应按工作程序和标准操作规程对试验方案进行伦理审查，并将审查结果以书面形式告知药物临床试验机构办公室。七、 方案归档与实施1、 将获得伦理委员会审批同意并经申办者和研究者共同签署的方案首页加盖药物临床办公室公章后归档；同时将伦理委员会批文和方案附属文件归档。2、 实施方案。八、 修改方案1、 对未经过伦理委员会批准的试验方案，按照伦理委员会的审批意见重新组织人员修改，再次提交伦理委员会审批。2、 对已经实施的方案，在临床试验进行中如确有需要对试验方案作修改，应由研究者向药物临床试验机构办公室提出书面申请，阐明修改理由。办公室负责召集申办者和主要研究者共同对方案进行修改，修改后的方案仍需获得伦理委员会的审批同意方可实施。参考文献：1、 药物临床试验质量管理规范，2003年。2、 药品临床试验管理规范培训教材，郑筱萸主编，中国医药科技出版社。3、 药物临床试验与GCP，田少雷编著，桑国卫审阅，北京大学医学出版社。4、 药物临床试验质量管理规范培训班讲义，SFDA培训中心（2004年3月南京）。5、 药品临床研究，周宏灏主编，中南大学药品临床研究国家培训中心（2002年11月南京）。6、 全国新药临床试验学术研讨会报告汇编，中国临床药理学与治疗学杂志社主办（2004年5月烟台）。7、 药物临床试验质量管理规范及标准操作规程培训班，2004年7月广州。附： 降纤抗凝药物临床试验方案设计规范及模板期临床试验一、 试验目的利用所获得的资料确定降纤抗凝药用于病人的疗效及安全性。二、 试验设计采用双盲法，将受试者随机分成受试药物组和阳性标准药物对照组，共100对。试验组100例，对照组100例。采用递增或固定剂量不同给药次数进行试验，有利于药效的观察。随后，应将药效观察与药动学研究结合起来，以确定药物的作用时间及最佳的给药方案。1、 病例选择（1） 选择病人的诊断标准，根据研究目的分型：脑梗塞病人的选择并分型：脑梗塞诊断标准：依据1995年中华医学会第四次全国脑血管病学术会议制定标准。（2） 入选（组）标准：受试病例必须符合以下条件：a、 符合上述选择病人的诊断标准；b、 颈内动脉系统梗塞c、 首次发病，或首次发病后未留下后遗症者d、 发病72小时以内e、 欧洲卒中量表评分 80分f、 CT检查排除出血g、 年龄在20岁以上，80岁以下，男女相对均衡；（3） 排除标准：凡有下列情况之一者不予选用：a、 心源性脑栓塞患者，脑内出血或蛛网膜下腔出血者；b、 有出血或怀疑有出血症状者；c、 重度高血压，收缩压在200mmHg，舒张压在110 mmHg以上者；d、 有肝、肾、血液系统疾病且化验检查异常；e、 风湿病有房颤者，或有严重心功能不全者；f、 血小板数目低于6万/mm3g、 妊娠或可能妊娠者；（4） 退出试验病例标准：a、 试验中发现不符合病例入选标准者。b、 用药过程中无不良反应，但因其他不能预料的原因而中断治疗者（如发生其它疾病而不得不停止治疗、移居外地等）。c、 药物无效，病人自行放弃试用或加用其他药物，用药时间未超过5天者。d、 因严重药物不良反应必须停止用药者。（5） 病例的脱落与处理a、 脱落的定义：所有筛选合格进入随机化试验的受试者，无论何时何因退出，只要没有完成方案所规定的观察周期的受试者，均称为脱落病例。未满1个疗程症状消失，自行停药者，不作为脱落病例。b、 脱落病例的处理 当受试者脱落后，研究者应采取登门、预约随访、 、信件等方式，尽可能与受试者联系，询问理由、记录最后一次服药时间、完成所能完成的评估项目； 填写研究病例记录表中“病例脱落原因表”：A首先提出中止试验者；B中止试验的主要原； 填写研究病例记录表中“治疗总结表”； 所有脱落病例均应将研究病例记录表资料汇总，统计分析。疗程过半后脱落者视为疗效可评价病例。疗程不到一半因不良反应脱落者为疗效不可评价病例，可只作不良反应评价。但任何违反试验方案的病例（如违反合并用药、违反入选标准、服药依从性差等），不做疗效与不良反应评价。 因过敏反应、不良反应、治疗无效而退出试验病例，研究者应根据受试者实际情况，采取相应的治疗措施。 脱落病例的补充：因退出试验病例标准中前三种原因而脱落者要进行病例补充。因第四种原因而脱落者不需补充病例。2、 对照组（1） 按照均衡顺序随机表进行配对随机分组。配对因素如下：a、 诊断一致；b、 疾病病程与病情的严重程度尽可能相近；c、 年龄组别一致；d、 辅助医疗条件（如物理疗法等）基本一致。（2） 对照药物采用标准有效药物。阳性药的剂型、包装应与受试新药完全一致（由试验单位提供）。等试验结束，资料统计后才揭晓各组药物密码。3、 治疗（1） 试验药品a、 药品名称：b、 药品来源:c、 标识：d、 规格：e、 批号：f、 有效期：g、 保存条件：（2） 对照药品a、 来源：b、 规格：c、 批号：d、 有效期：（3） 给药方案a、 给药途径：b、 次数、剂量：期试验的第一阶段应在期临床试验提供的剂量与给药次数的基础上，根据受试病人的药效与药动学的观察，调整药物的剂量与给药的次数，以便获得一个最佳的治疗方案。c、 服药时间，与进餐的关系：d、 疗程：疗程应视病种及药物的作用性质而定，降纤抗凝治疗一般在12周。 （4） 药品分配受试者按就诊先后顺序对应的病例编号，根据密封信封内指定的处理随机进入各处理组的治疗并分发相应的药物。（5） 盲法常采用双盲随机平行对照试验（Double-Blind, Randomized, Parallel Controlled Clinical Trial）。双盲法试验申办者需提供外观、色香味均需一致的试验药与对照药，并只标明A药B药，试验者与受试者均不知A药与B药何者为试验药。如制备A、B两药无区别确有困难时，可采用双盲双模拟法（Double-Blind, Double Dummy Technique），即同时制备与A药一致的安慰剂（C），和与B药一致的安慰剂（D），两组病例随机分组，分别服用2种药，一组服A+D，另一组服B+C，两组之间所服药物的外观与色香味均无区别。（6） 保证服药依从性措施登记药片的发放、服用、归还数量；患者记日记卡片；及时观察药物不良反应的发生。（7） 药品管理制度：专人保管研究药品；递送和分发均有登记；剩余药品必须回收和统一销毁；有关药品的所有记录必须保存；对门诊试验病人分阶段发放药物并回收剩余药品。4、 疗效的观察与评价（1） 观察与检查时点：受试者初诊时应进行全面体格检查，检查与该病有关的重要指标（详见疗效评价）。疗程中间主要复查与该病有关的重要指标，疗程结束时应全面复查各项指标。体格检查应由同一医师进行。（2） 一般体格检查项目：身高、体重、休息十分钟后的血压、心率、体温、呼吸。（3） 疗效评价准则a、 神经功能缺损评分(脑卒中患者临床神经功能缺损程度 评分标准1995)，以增分率来判断疗效，计算方法如下：增分率=（治疗后积分-治疗前积分）/治疗前积分 把增分率分为四级来判断疗效，分级如下：、 基本痊愈：增分率 86100%、 显著进步：增分率 4685%、 进 步：增分率 1645%、 无 效：增分率 2000例。 三、 期临床试验虽为开放试验，但有关病例入选标准、排除标准、退出标准、 疗效评价标准、不良反应评价标准、判定疗效与不良反应的各项观察指标等都可参考期临床试验的设计要求。药物临床试验急救预案SOP目的：制订药物临床试验急救预案标准操作规程，确保在临床试验中规范、及时、合理地处理受试者出现的严重不良事件，最大程度地保障受试者的生命安全。适用范围：适用于神经科药物临床试验中。一、 原则防治结合，以防为主；群专结合，以专为主；强化培训，加强考核；统一领导，分级负责；快速反应，高效处置。二、 预防与控制1、 明确职责：药物临床试验专业科室必须制定参加临床试验的各类人员职责，所有参加试验的人员均应明确职责，按章办事，各负其责。2、 制定标准操作规程：药物临床试验的各个环节均应制定标准操作规程，与试验有关的各项仪器、设备的操作以及医疗、检查操作均应制定相应的标准操作规程，相关人员必须严格遵守执行，减少差错事故的发生。3、 加强培训和考核:参加药物临床试验的所有研究者和药品管理员均应参加 由药物临床试验机构办公室组织的培训考核；科室内部应在试验正式开始前对其他参与人员进行培训。培训内容必须包括GCP法规和各项标准操作规程。4、 加强观察和随访:在药物临床试验中，研究人员应密切观察或随访受试者用药后出现的各种反应，以便及时发现不良事件或严重不良事件，给予及时处理。三、 处理措施：1、 药物不良反应处理措施：应将其症状体征或实验室检查结果、出现时间、持续时间、程度、处理措施、经过等记录于病案，评价其与试验药物的相关性，由研究者签名并注明日期。根据药品不良反应报告制度报告医院药品不良反应监察中心，并由院药品不良反应监察中心报省、国家药品不良反应监测中心。2、 不良事件处理措施：发现不良事件时，研究者应立即处理并向科室负责人报告，根据病情决定必要的诊断与治疗措施，决定是否中止临床试验观察。所有不良事件都应追踪调查，详细记录处理经过及结果，直到妥善解决或病情稳定，若化验异常者应追踪至恢复正常。追踪随访方式可以根据不良反应事件的轻重选择住院、门诊、家访、 、通讯等方式。3、 严重不良事件处理措施：（1） 报告：研究者应向科室负责人报告并根据不良事件的性质迅速通知受试者损害和突发事件处理小组，如在节假日或夜间，当班医护人员应立即通知医院医疗行政总值班工作人员，由突发事件处理小组组长或总值班通知药物临床试验机构办公室负责人。药物临床试验机构办公室应当在24小时内向医学伦理委员会、申办者、省和国家食品药品监督管理局安监处（司）、卫生行政部门及医院药物不良反应监察组报告；紧急情况，包括严重、特别是致死的不良反应及其他严重不良事件，应以最快的通讯方式(包括 、 、特快专递、E-mail等)报告上述部门。（2） 紧急破盲：研究者在得到科室负责人批准后，从“试验药品管理员”处领取并拆封随药品下发的应急信件，查明所服药品的种类并及时抢救。需会诊时由受试者损害和突发事件处理小组或总值班紧急联系相关科室，必要时送ICU。已破盲的受试者将被中止试验。（3） 记录：研究者应在原始病案和CRF表中记录受试者的症状、体征、实验室检查，损害出现的时间、持续时间、程度、处理措施和经过等，保证记录真实、准确、完整、及时、合法，填写严重不良事件报告表，签名并注明日期；在原始记录中应记录时间、报告方式( 、 、书面)以及报告的机构。（4） 随访：研究者应对所有受试者损害进行随访，根据病情决定随访时间，在随访过程中给予必要的处理和治疗措施，以确保将受试者损害降至最低，充分保证受试者安全。详细记录随访的经过和处理的结果。四、 操作规程：1、 在药物临床试验过程中，各类人员各负其责，明确职责，按章办事。2、 严格按照药物临床试验的各个环节的标准操作规程执行。3、 在药物临床试验中研究人员应密切观察或随访受试者用药后出现的各种 反应，以便及时发现不良事件或严重不良事件，并给予及时处理。4、 在药物临床试验过程中，一旦受试者出现不良反应，不管是否与试验用药有因果关系，研究者均应在原始记录中记录所有不良事件，并转抄至病例报告表中，具体要求见不良事件处理标准操作规程，如属药品不良反应，应依据药品不良反应与药物因果关系的判断标准对不良反应进行初步判断并作出诊断或疑似诊断。5、 对出现试验药品常见不良反应的受试者，研究者应立即报告本科负责人（），根据病情决定必要的诊断及治疗措施，决定是否中止临床试验，所有不良事件都应追踪调查，详细记录处理经过及结果，知道妥善解决或病情稳定，若化验异常者应追踪至恢复正常追踪随访方式可以根据不良反应时间的轻重选择住院、门诊、家访、 、通讯等方式。6、 严重的不良事件者，医生应立即按急救处理的SOP进行抢救并记录，并请相关专业科室会诊，情况紧急的，应在医护人员的陪同下紧急送往ICU救治。同时应立即报告科负责人（），并迅速通知受试者损害和突发事件处理小组；节假日通知医院总值班人员；并逐级上报。神经科药物临床试验急救流程图见附件7、 按照“严重不良事件报告标准操作规程”和“紧急揭盲标准操作规程”进行报告和揭盲。参考文献1、 药物临床试验急救预案2、 病房管理制度3、 科室各类人员职责附1：神经科急救流程恢复出院普通病房普通病房门诊受试者住院的受试者受试者出现需要急救的情况立即上报（详见后附件：严重不良事件报告流程图）立即组织值班人员进行急救（按照急救处理的SOP进行），必要时请相关科室人员会诊，联系本科室急救小组人员（见后附件2：神经科急救小组联系方式）密切观察病情变化病情不稳定病情稳定病情稳定病情不稳定急诊留观抢救室收住监护病房收住ICU收住监护病房病情反 复病情反 复病情稳 定病情反 复病情稳 定病情稳 定病情反 复病情反 复病情稳 定附2：神经内科急救小组联系方式姓名职称地址 脑出血急救处理SOP目 的：用于规范药物临床试验中发生脑出血的急救处理。适用范围：适用于药物临床试验工作。溶栓治疗及扩血管治疗是缺血性脑血管病的有效治疗措施，但可能有引起脑出血的危险。当患者在药物临床试验过程中出现意识不清、偏瘫加重、言语不能等症状时，需及时予以头颅CT检查，一旦明确为脑出血，应积极进行抢救。一、 如可能或不排除与试验药物有关立即停用试验药物并退出试验。并停用一切可能引起出血加重的药物。二、 绝对卧床，头抬高30度左右，保持安静。在刚发病的急性期内尽量不要搬动病人，以免加重病情。发病24小时后，需给病人经常翻身，同时给病人作肢体的被动活动。 三、 保持呼吸道通畅，及时清除呼吸道分泌物，呼吸困难者给氧或心肺复苏。如有感染需选用抗生素治疗。 四、 严密观察病人，营养支持，适当控制血压。五、 口服降压片控制血压在200/120mmHg以下。血压过高时，可静脉滴注硝酸甘油等降压药物。六、 体温高于38.5摄氏度需物理降温治疗。头颈部用冰帽或冰袋降低脑部温度，有利于减轻脑水肿，控制颅内压。 七、 每日限制液体输入量在15002000ml以内，适当给脱水药，如20甘露醇125ml静脉滴注，每46小时一次，可和速尿40mg或甘油果糖静脉交替使用。输入后4小时内如尿量少于250ml，要慎用或停用，检查肾功能情况。必要时加用人体白蛋白治疗。八、 手术治疗如有手术适应症应考虑脑外科手术治疗。参考文献：1、 神经病学 杨期东 主编 人民卫生出版社，2002年2月2、 史玉泉主编 实用神经病学(第二版) 上海科学技术出版社，2004脑梗死急救处理SOP目的：用于规范药物临床试验中发生脑梗死的急救处理。适用范围：适用于药物临床试验工作。一、 判断1、 判断是否为脑梗死？（1）有无神经系统定位体征 （2）CT有无出血 （3）1小时内症状体征有无完全恢复 2、 判断是否与试验药物有关？ 如可能或不排除与试验药物有关立即停用试 验药物并退出试验。并根据情况停用止血药物和促凝血药物。二、 处理根据处于发病后的不同时期选用不同的处理方法：1、 症状出现6小时内，应积极在脑保护治疗下紧急溶栓复流，可望逆转病程，减轻病残。对轻型病例还可以通过升压、扩容等方法，在时间窗内开放侧枝循环、寻找减少再灌流损害的有效复流途径。（1） 适应证a 年龄1875岁。b 发病在6h以内。c 脑功能损害的体征持续存在超过1小时，且比较严重（NIHSS 722分）。d 脑CT已排除颅内出血，且无早期脑梗死低密度改变及其他明显早期脑梗死改变。e 患者或家属签署知情同意书。（2） 禁忌证a 既往有颅内出血，包括可疑蛛网膜下腔出血；近3个月有头颅外伤史；近3周内有胃肠或泌尿系统出血；近2周内进行过大的外科手术；近1周内有不可压迫部位的动脉穿刺。b 近3个月有脑梗死或心肌梗死史。但陈旧小腔隙未遗留神经功能体征者除外。c 严重心、肾、肝功能不全或严重糖尿病者。d 体检发现有活动性出血或外伤（如骨折）的证据。e 已口服抗凝药，且INR1.5；48小时内接受过肝素治疗（APTT超出正常范围）。f 血小板计数100，000/mm3，血糖180mmHg，或舒张压100mmHg。h 妊娠。i 不合作。（3） 溶栓药物治疗方法a 尿激酶：100万IU -150万IU，溶于生理盐水100-200ml中，持续静滴30min。b rtPA：剂量为0.9mg/kg ( 最大剂量90mg)， 先静脉推注10% (1min)，其余剂量连续静滴，60min滴完。（4） 溶栓治疗时的注意事项a 将患者收到ICU或者卒中单元进行监测。b 定期进行神经功能评估，在静脉点滴溶栓药物过程中1次/15 min；随后6h内，1次/30 min；此后1次/60 min，直至24h。c 患者出现严重的头痛、急性血压增高、恶心或呕吐，应立即停用溶栓药物，紧急进行头颅CT检查。d 血压的监测：溶栓的最初2h内1次/15 min，随后6h内为1次/30 min，此后，1次/60 min，直至24h。如果收缩压185mmHg或者舒张压105mmHg，更应多次检查血压。可酌情选用-受体阻滞剂，如拉贝洛尔、压宁定等。如果收缩压230mmHg或舒张压140mmHg，可静滴硝普钠。e 静脉溶栓后，继续综合治疗，根据病情选择个体化方案。f 溶栓治疗后24小时内一般不用抗凝、抗血小板药，24小时后无禁忌证者可用阿司匹林300mg/d，共10天，以后改为维持量75100mg/d。g 不要太早放置鼻胃管、导尿管或动脉内测压导管。2、 脑水肿颅高压期，在复流时窗期后，即发病超过6小时，按闭塞血管和梗死灶大小，可持续24周。除偏瘫、失语等局灶症状外，多有不同程度意识障碍等全脑症状。治疗对策应重视：（1） 对症治疗，如维持呼吸、血压、血容量及心肺功能稳定；（2） 积极抗脑水肿、降颅压（包括外科方法），防止脑疝形成；（3） 预防合并症，帮助机体渡过调控障碍的难关。（4） 适当应用抗凝、降纤及抗血小板疗法。推荐剂量阿司匹林150300mg/d，可分2次服用，4周后改为预防剂量。亦可使用低分子肝素4100U皮下注射，每日2次。（5） 神经保护剂治疗 目前常用的有胞二磷胆碱、都可喜、脑复康、钙通道阻滞剂等3、 恢复期：脑水肿、颅高压症状消退后即进入恢复期。一般在2-4周后。一般治疗，按病人经济条件可适当应用改善脑循环、神经促代谢药和中药。仍有高血压者，可用降压药并逐渐使血压稳定在正常水平上下。有神经功能缺损（语言障碍、瘫痪等）者应尽早开始康复治疗。此外，应积极预防再次梗死发生。4、 后遗症期（l年以后），脑卒中后的神经功能缺损症状，目前只能通过功能锻炼，康复治疗逐步改善，并开展三级预防。参考文献：3、 神经病学 杨期东 主编 人民卫生出版社，2002年2月4、 史玉泉主编 实用神经病学(第二版) 上海科学技术出版社，2004癫痫急救处理的SOP目的：用于规范药物临床试验中发生癫痫的急救处理。适用范围：适用于药物临床试验工作。一、 判断1、 是否为癫痫发作？ 通过对症状的判断，脑电图的检查等综合分析。2、 是否为癫痫持续状态？定义：为一次癫痫发作持续30分钟以上，或连续多次发作、发作期间意识不清。二、 持续状态的处理1、 保持呼吸道通畅，鼻导管或面罩吸氧，必要时作气管切开。2、 生命体征监护，观察心率、血压、呼吸，定期行血生化及血气检查。3、 查找诱发癫痫持续状态的原因4、 防舌咬伤、防坠床跌伤5、 脑水肿应用20%甘露醇快速静脉点滴6、 控制感染，或预防性应用抗生素7、 高热可给予物理降温，维持水电解质平衡8、 予以营养支持治疗三、 迅速控制发作：可依序选用下列药物。1、 安定：首选安定静脉注射，成人剂量1020mg，儿童用量0.30.5mg/kg，以35mg/min的速度推注。15分钟后如复发可重复给药，或安定100200mg溶于5%葡萄糖盐水中缓慢静滴。安定偶可抑制呼吸，应密切观察。2、 10%水合氯醛：2530ml加等量植物油保留灌肠。3、 副醛：10ml肌注，或1530ml用植物油稀释保留灌肠。4、 利多卡因：用于安定静注无效者，24mg/kg加入10%葡萄糖内，以50mg/h速度静脉滴注，有效或复发时均可重复应用。5、 氯硝西泮：首次剂量3mg静脉注射，数分钟奏效，以后每日510mg静脉滴注。对呼吸及心脏抑制较强，应注意。四、 维持治疗1、 癫痫发作控制后应立即使用长效抗癫痫药物，鲁米那钠 0.10.2g肌注，每8小时一次，维持疗效。2、 同时鼻饲卡马西平或丙戊酸钠，待口服药达到稳态血浓度后渐停鲁米那钠。五、 抗癫痫药物的选择持续状态被控制后，正规选择抗癫痫药物。1、 部分性发作首选卡马西平，注意皮疹，白细胞减少，肝损的副作用。2、 全面性发作首选丙戊酸钠，注意肝损副作用。参考文献：5、 神经病学 杨期东 主编 人民卫生出版社，2002年2月6、 史玉泉主编 实用神经病学(第二版) 上海科学技术出版社，2004药物过敏反应急救处理SOP目 的：用于规范药物临床试验中药物过敏反应的的急救处理。适用范围：适用于药物临床试验机构办公室的各项工作。一、 概述药物过敏是指由药物引起的机体免疫应答(产生特异抗体及致敏淋巴细胞)所造成的过敏性反应，与患者的过敏素质有密切关系。药物过敏的基本病变有：血管通透性增强、平滑肌痉挛、嗜酸性粒细胞浸润、炎性反应、血细胞损害以及发热等。二、 诊断1、 用药史及过敏史。2、 临床表现（1） 发热可在用药后立即发生，多见于用药78日后逐步升高。发热常与皮疹同时出现，直至停药后，其它过敏症状消退时方退热。发热时患者的一般自我感觉较轻微。（2） 皮疹可表现为多种形式。如猩红热样皮疹、麻疹样皮疹、荨麻疹、紫癜、多形红斑、玫瑰糠疹、湿疹样皮疹、剥脱性皮炎等。皮疹一般于第1次用药后12周出现，原已致敏者，于第二次用药后24小时内即可出现。皮疹呈全身性及对称性分布(除固定性红斑外)，有瘙痒及烧灼感，可伴有发热或无热。（3）过敏性休克（4）其它表现 血小板减少性紫癜、粒细胞减少症、溶血性贫血等。 支气管哮喘。 血清病。结节性多动脉炎、红斑狼疮综合征等3、 停药后症状可消失。4、 实验室检查如嗜酸性粒细胞脱颗粒试验、淋巴细胞转化试验、白细胞移动抑制试验、放射变应原吸附试验、测IgE等（需外院查）。三、 处理1、 停用一切可疑的药物，并给予输液、利尿剂、泻剂等以促进药物排泄。如怀疑试验用药所致立即中止并退出试验。2、 抗过敏性药物治疗口服抗组胺药物，如扑尔敏、苯海拉明、异丙嗪或去氯羟嗪等。强的松1020mg，3次日，或氢化可的松每日200500mg静滴，用于重症。3、 其它，如维生素C13g静注，1次日。10葡萄糖酸钙10m1静注或5硫代硫酸钠1020m1静注，1次日。炉甘石洗剂局部涂抹；皮疹有渗液者用生理盐水或硫酸镁溶液湿敷。4、 对严重类型药疹，如重症多形红斑、大疱性表皮松解型药疹、全身剥脱性皮炎等，须采取以下急救措施：给予2种抗组胺药物，同时给予肾上腺皮质激素(地塞米松510mg静注，继以氢化可的松200400mg加于510葡萄糖液内持续静脉滴注，待症状控制后渐减剂量)；注意水和电解质平衡；视病情需要给予输血或血浆。有粘膜损害(眼结膜、口腔等)者，应每日以生理盐水或3硼酸溶液轻轻冲洗，并以醋酸可的松滴眼，及硼酸软膏或可的松软膏涂抹，以防角膜上皮剥脱。5、 取相应方法治疗其它过敏类型病症。四、 处理1、 如皮肤出现皮疹、红斑、风团等，伴或不伴搔痒，不影响日常生活，可门诊观察随访，不考虑试验用药所致可继续药物试验。2、 向科室负责人汇报，讨论处理方案并记录。3、 如过敏有快速加重趋势，立即中止药物试验，组织救治的同时在24小时内报告申办单位伦理委员会和国家药品监督管理局。4、 对于发生药物过敏的患者，须在病历首页注明，并向患者本人及家属交待清楚，避免下次再用同样药物。参考文献：1、 戴自英主编.实用内科学第9版北京：人民卫生出版社，19932、 陈灏珠主编内科学第4版北京：人民卫生出版社，1995231抗休克抢救措施SOP目 的：用于规范药物临床试验中发生休克的急救处理。适用范围：适用于药物临床试验工作。引起休克的病因很多，可归纳为心源性、感染性、过敏性、出血性及创伤性。通常表现皮肤苍白、脉搏细速、血压低于正常、尿量减少等。一、 紧急处理1、 迅速而有重点的进行病史询问、体检、尽早明确休克的病因。进行病因的治疗。2、 吸氧，如出现喉梗阻，需作气管切开。3、 静脉补液，以复方氯化钠溶液或5葡萄糖液为宜，重者静脉切开。需要时装置中心静脉压测定，决定输血及补液量与速度。4、 观察尿量，每小时测定排尿量，了解内脏器官血流。5、 休克伴有体温低下者，必须保暖，高热者作物理或药物降温。二、 缩血管药物与扩血管药物的应用在休克早期应用缩血管药物，适用于因动脉小血管功能变化引起的循环衰竭。因血容量不足，在输血、补液过程中，可作为暂时升压以改善心、脑等脏器血循环的急救措施。但休克后期多选用扩血管药物，改善微循环、改变组织缺氧状态，但使用前必须先补足血容量。1、 常用缩血管药物重酒石酸间羟胺、多巴胺、去甲肾上腺素、新福林、升压素等加入5葡萄糖中静滴，每1/22小时一次。2、 常用扩血管药物异丙肾上腺素、阿托品、6542、苯苄胺、氯丙嗪等。三、 肾上腺皮质激素的应用 激素对改善机体的反应能力，抑制机体对炎症的反应等有一定价值，较常用于感染性、过敏性及创伤性休克 常用氢化考的松200500mg/日 加入补液中，或用地塞米松2040mg加入补液中。一般疗程3天。四、 纠正水与电解质紊乱及酸碱平衡失调临床上常见低钠、低钾、高钾、代谢性酸中毒。进行相关处理。五、 纠正血容量 根据出血性休克及非出血性休克分别补充血容量，同时参考中心静脉压的变化决定补液量。六、 高压氧疗法增加组织获氧量，减轻由于血液灌注量不足所造成的缺氧。七、 动脉输血适用于大出血引致的严重休克，在静脉输血无效时。参考文献：1、 石美参，熊汝成，李就儒，等.实用外科学.北京:人民卫生出版社，19922、 景炳文.急症急救学.上海:上海科学普及出版社，1995药物中毒急救处理SOP目 的：用于规范药物临床试验中药物中毒的急救处理。适用范围：适用于药物临床试验工作。一、 判断1、 询问病史，了解接触药物的起始时间、途径、剂量及持续时间2、 体格检查，注意体征、心肺和神经系统的状况，判断中毒的严重度。3、 常规化验，尿、血液、胃内容物和药品检查，心电图，血气分析检查4、 药物实验室分析，明确中毒药物。二、 治疗原则1、 救治生命（1） 保持呼吸道通畅：吸痰，必要时气管插管、气管切开；（2） 给氧通气；（3） 施行心脏复苏术、抗休克、抗心律失常；（4） 保护脑组织，冰枕、激素、利尿；（5） 解痉、降温、抗感染、纠正代谢失衡，保护肝、肾功能；（6） 加强护理，防止并发症。2、 防止药物的进一步吸收（1） 清洗胃肠道的药物a 给予吐根糖浆诱发呕吐；b 选用适当胃液洗胃，反复洗胃不少于10000ml；c 给予活性炭；d 灌洗整个肠道；e 选用适当导泻药导泻；f 补液、利尿；g 内视镜或外科手术清除药物。（2） 其他部位的清洗a 皮肤；b 眼；c 头部。3、 加强药物的清除（1） 大剂量活性炭；（2） 加强利尿；（3） 运用拮抗剂头部；（4） 腹膜透析、血液透析、血浆置换、换血疗法；（5） 高压氧。4、 给予解毒剂：（1） 抗体中和；（2） 化学结合物中和；（3） 代谢性拮抗；（4） 生理性拮抗5、 加强护理吸痰、口腔清洁，防止褥疮，鼻饲饮食等。参考文献：1、 自英主编.实用内科学第9版北京：人民卫生出版社，19932、 陈灏珠主编内科学第4版北京：人民卫生出版社，1995231附：一、 氨基甙类药物中毒1 此类药物包括链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、巴龙霉素等，可损伤第八对脑神经，阻滞神经肌肉接头作用，对肾小管和间质有毒性作用。链霉素可与血清蛋白形成全抗原而引起过敏反应。2 诊断中毒后可出现口唇麻木、头晕、头痛、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退，甚至耳聋。严重时可引起肌肉麻痹。若腹腔内大量注入链、卡那或庆大霉素时，可引起全身瘫痪、呼吸肌麻痹(鞘内注射大量链霉素可引起脑膜刺激症状)。还可出现尿蛋白、颗粒管型等肾功能损害表现。变态反应除一般有药疹、药物热外，链霉素可出现变态反应性休克。3 治疗一般变态反应者可用苯海拉明、强的松等口服。有过敏性休克时，立即行抗休克治疗。输液并加用肝泰乐、维生素C等。口唇麻木时，可用10葡萄糖酸钙液10m1，静脉注射。有肌肉麻痹、呼吸困难等症状时，给氧并肌内注射新斯的明1mg，根据病情可重复使用。有头晕、头痛等神经系统症状时，可肌内注射维生素B12，口服维生素B6、B1等。二、 头孢菌素(先锋霉素)类药物中毒1 头孢菌素新产品不断增多，目前已发展至第三代。第一代主要代表药物为先锋霉素I、V等。第二代为头孢呋肟、头孢羟苄四唑、头孢甲氧噻吩等。第三代有头孢氨噻肟、头孢氧哌唑(先锋必)等。这类药物可与血清蛋白形成全抗原而产生变态反应性休克。对肾脏(主要为第一代)有毒性，对血白细胞及胃肠道有一定的损害作用。2 诊断中毒后可有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮疹、荨麻疹、药物热等。先锋霉素中毒时，可致蛋白尿等肾功能损害。一般第二代、第三代的毒性作用较少，但仍可见乏力、盗汗、白细胞降低、胆红素增高等。3 治疗有过敏性休克时，立即行抗休克治疗。有药疹、药物热时，可给予苯海拉明、强的松、输液并加用维生素C、B6等。有肝功损害时，行保肝治疗。白细胞降低者，给予维生素B4、利血生、鲨肝醇等。有神经系统、消化系统症状时，对症处理。注意防治肾功能损害。高血压危象急救处理SOP目 的：用于规范药物临床试验中发生血压高的急救处理。适用范围：适用于药物临床试验工作。一、 判断：血压急剧升高，以收缩压为主，常收缩压200mmHg。并伴有剧烈头痛，头昏，可有恶心，呕吐等症状。亦可有神经系统局灶体征。头颅CT未见异常。血压恢复后，神经系统局灶体征可消失。二、 一般治疗：保持周围环境安静，消除患者紧张情绪，避免躁动，必要时使用咪唑安定3-5mg静脉注射，氧气吸入，持续心电血压监测。三、 迅速控制血压：常用静脉注射短效降压药，常用药物的使用如下：1、 硝普钠：避光静脉注射，开始剂量10-20ug/min，根据血压每5-10分钟调整速度，最大剂量10ug/kg/min。尤其适用于大多数高血压急症患者。在无条件监测硫氰酸盐浓度的情况下，持续静滴一般不超过3-5天。2、 硝酸甘油：静脉滴注，开始剂量5-10ug/min，根据血压每5-10分钟增加5-10ug/min，最大剂量100ug/min。尤其适用于伴有急性冠脉综合征患者。主要不良反应为头痛和心动过速。3、 尼莫地平：静脉滴注，开始剂量5mg/小时，根据血压逐渐加量，最大剂量15mg/小时。急性心衰患者禁用。对于清醒且一时不能静脉用药时可10-20mg舌下含化。4、 酚妥拉明：开始5-10mg稀释后缓慢静注，随后0.1mg/min静滴，根据血压逐渐加量，最大剂量2mg/min。尤其适用于儿茶酚胺过量患者。四、 控制抽搐：安定10-20mg静脉注射，苯巴比妥0.1-0.2g肌注或10%水合氯醛10-20ml加水50ml稀释后保留灌肠等。五、 降低颅内压：可使用速尿20-40mg静推，20%甘露醇125-250ml快速静脉滴注。六、 积极处理心、脑、肾等并发症。七、 病因治疗。参考文献：1、 戴自英主编.实用内科学第9版北京：人民卫生出版社，19932、 陈灏珠主编内科学第4版北京：人民卫生出版社，19952313、 李广平.实用临床心脏病诊断治疗学.北京:中国医药科技出版社，20024、 王一镗主编. 实用急诊手册. 第1版北京：人民卫生出版社，20028急性冠脉综合征急救处理SOP目 的：用于规范药物临床试验中发生急性冠脉综合征的急救处理。适用范围：适用于药物临床试验工作。一、 概述ACS是指由于冠脉内粥样硬化斑块不稳定导致冠脉血流量急剧减少而形成的临床急性综合征。新近认为ACS分为两大类不稳定型心绞痛和非ST段抬高性心肌梗塞；ST段抬高性心肌梗塞。ACS是较为复杂的急性心肌缺血综合征，如果斑块受损导致血栓完全闭塞冠脉，则可导致STEMI；如血栓使冠脉不完全闭塞，则导致UA或NSTEMI。在ACS中，STEMI发病率为25%，UA/NSTEMI为75%，如能及时识别与治疗尤其是后者，可使病人症状趋于稳定，否则易发生心肌梗塞或猝死。二、 ACS的早期识别与诊断1、 病史 仔细询问病史对了解急诊入院的胸痛患者是否属于ACS十分重要。典型的缺血性胸痛多为心前区或胸骨后压榨性疼痛或有窒息样感觉，部分患者可表现闷痛，心前区烧灼感，常在劳累或情绪激动后发生，也有静息状态下发作者。应注意少数不典型症状者特别是老年人、糖尿病或女性患者。2、 体格检查 ACS患者体检往往无特殊阳性体征。体检主要在于排除非心肌缺血疾病等。3、 心电图检查 首先EKG可明确患者有无缺血性ST-T改变，尤其是胸痛发作时EKG检查有重要意义。若有ST-T动态变化，则提示患者处于高危状态，若胸痛时EKG无ST-T动态变化，甚至与静息EKG一致，其危险性显著降低。EKG监测ST段的动态变化可及时检出STEMI患者，对立即启动再灌注治疗至关重要。可见，对于疑诊ACS者，EKG检查具有重要的价值。4、 心肌损伤标志物 用于心肌缺血坏死的诊断及临床预后的判断。目前临床上常用的有：磷酸肌酸激酶-MB（CK-MB）、肌钙蛋白T（Tn T）或肌钙蛋白I(Tn I)。三、 ACS的处理对策：如仅为心绞痛，可先于硝酸甘油舌下含服或静脉用。如考虑有AMI，采取下列措施。1恢复缺血心肌的血流再灌注。 (I)溶栓疗法 适应症：发病6h内。无溶栓治疗的禁忌症，如出血倾问、近期患脑血管病和作过外科手术、严重高血压、年龄75岁者。发病虽6h，但胸痛持续，且心电图ST段仍显著抬高者。 用法国内常用尿激酶100-150万u于30一60分钟内滴入继之静点肝素保持部分凝血活酶时间APTT为正常的1.52倍。 (2)必要时请心脏科会诊。2常用的治疗方法(1) 吸氧。(2)镇静止痛。(3)硝酸酯类药物。(4)若无禁忌可选用一受体阻滞剂。(5)血管紧张素转换酶抑制剂可酌情选用。(6)阿斯匹林300mg即日，以后75150mg每日一次。7抗凝治疗。(8)可选用一种中成药治疗。3按严重不良事件报告SOP处理。参考文献：1、 戴自英主编.实用内科学第9版北京：人民卫生出版社，19932、 陈灏珠主编内科学第4版北京：人民卫生出版社，1995231急性左心衰竭急救处理SOP目