ElsulfavirineVM1500ALAI长效注射配方的临床前药代动力学.docx

Elsulfavirine/VM1500A LAI长效注射配方的临床前药代动力学研究Vadim Bichko1, Boris Rogovoy1, Angela Koryakova2, Ruben Karapetian2, Saranya Sankar3, Igor Nikoulin3, Gerald Yakatan5, Nikolay Savchuk1, Klaus Klumpp4, Robert Murphy51美国圣地亚哥Viriom公司，2美国圣地亚哥ChemDiv公司，3美国圣地亚哥IriSys公司，4美国桑尼维尔Riboscience,公司,5美国芝加哥西北大学背景本研究旨在考察服用间隔较长的预防和治疗HIV感染的新方案，以提高患者的依 从性和长期治疗效果。Elsulfavirine （Elpida,VM1500）是VM1500A的前药，是 一种新型、强效的非核昔类逆转录酶抑制剂（NNRTI）,目前其用于HIV/艾滋病 治疗的每日口服配方正在申请注册审核。VM1500A独特的药代动力学特性显示 了开发长效注射（LAI）配方的可能性。方法以湿磨法制备Elsulfavirine或VM1500A的纳米水混悬液（颗粒尺寸380-450nm）。 按动态光扩散法（DLS）,以Malvern Zetasizer纳米ZSP系统测量颗粒尺寸。使 用了不同的表面活性剂和药品-表面活性剂比。以比格犬肌肉注射或皮下注射单一剂量（10mg/kg）,研究了配方安全性和药代 动力学。每个剂量和用药路径以3只动物进行了研究。在注射后72小时内多次, 并在3个月中每周采集血液样本。Elsulfavirine和VM1500A的血浆浓度以串联质 谱联用法LC-MS/MS进行了测量。结果选择了具有需要的特性（表2）的最佳长效配方成分（表1）。表1 Elsulfavirine和VM1500A的长效注射LAI配方成分成分(mg/ml)抗冻剂蔗糖甘露醇API9595P3382525抗冻剂2929PBS pH 7.4 (ml)11工艺参数磨制时间（小时）2424打磨介质直径（mm）0.50.5滚筒速度（rpm）104104表2 VM1500A长效注射LAI配方特性参数抗冻剂蔗糖甘露醇pH值7.447.29冻干后外观白色块白色块颗粒尺寸(10ml样本)Z-Ave(nm) /PDI381.7/0.255447.6/0.248颗粒尺寸(30ml样本)Z-Ave(nm) /PDI386.1/0.252442.6/0.252再悬浮性很容易再悬浮很容易再悬浮悬液可注射度轻松注射轻松注射高效液相色谱分析（标签 声称）93.595以蔗糖代替甘露醇作为抗冻剂，可减少颗粒集聚（图1-2）。图1冻干、重构后含甘露醇（上）和蔗糖（下）的VM1500A长效配方的显微图像。比例尺为10微米冻干、重构后未观察到明显的颗粒尺寸变化（图3）。图3磨制大约9.5小时后（上）、冻干重构后（下）按动态光扩散法DLS测定 的VM1500A LAI配方的颗粒尺寸分布。显示的是连续3次测量的结果。在动物试验中，所有测试的配方的耐受性良好，未观察到不良反应，包括注射 部位。药代动力学分析表明，通过这些路径使用VM1500A后的药物血浆浓度比 前药Elsulfavirine的更稳定（图5）。注射单一剂量10 mg/kg的VM1500A后（肌 肉或皮下），血浆浓度至少在4周内保持在50 ng/ml以上，至少4周内保持在 10 ng/ml以上（皮下注射）。这些浓度超过临床有效的VM1500A的血浆浓度。 用药3个月后，VM1500A的血浆浓度高于或大约在10 ng/ml,超过体外血清调 整的EC50值。VM1500A LAI配方未观察到剂量突释，见图4。1000010000-*-Elsulfavirine IM Hh-Elsulfavirine SC图4 （肌肉、皮下）注射单一剂量10 mg/kg的Elsulfavirine或VM1500A LAI后VM1500A的血浆浓度因此，根据本研究结果，决定选择VM1500A进行进一步的LAI开发。结论本研究提供了 VM1500A纳米混悬液可开发为长效注射配方以增加用药间隔的 概念性论证，认为有必要对这些配方进行进一步的临床前开发。