辅酶Q对SHR大鼠的降血压效应观察的论文-[Abstr

辅酶Q10对SHR大鼠的降血压效应的观察徐呈 兰晓曦 庞文璟 解轶声 林盟菲 孟晋 方原 吴贻明02级法文班指导老师：李稻摘要 目的：探究、比较单用辅酶Q10以及辅酶Q10与拉贝洛尔联合作用对SHR大鼠的血压升高的抑制或降压的作用，并对辅酶Q10的降血压机制进行初步探讨。 方法：实验组：SHR大鼠6只，每天灌辅酶Q10 20mg/day；对照组：SHR大鼠6只，每天灌等剂量生理盐水。喂药前，测血压并采血一次，喂药开始后每间隔五天测一次血压、心率，喂药后十五天剪尾采血。第十六天先测定血压，然后注射拉贝洛尔，10min后再测血压。动物麻醉处死，心脏采血，并取心脏称重。血清学检测指标：超氧化物歧化酶（SOD），丙二醛（MDA）。 结果：实验组动物在辅酶Q10 灌胃十五天后，血压与对照组比较有显著的下降（p0.05）。注射剂量为正常最小剂量的四分之一拉贝洛尔后，实验组动物血压降低效应比对照组更明显。但血清学指标（SOD、MDA）均无明显改变。 结论：辅酶Q10有明显的降血压作用，但其降血压机制可能与抗脂质过氧化作用无关。另外，长时间服用辅酶Q10能减少普通抗高血压药物的使用剂量而达到降压效果。关键词 高血压 ；辅酶Q10 ；拉贝洛尔 ；脂质过氧化Abstract Objective: to compare the hypotensive effect (inhibition of the development of blood pressure) of Coenzyme Q10 (CoQ10) and CoQ10+ Labetalol on spontaneous hypertension rats (SHR). Method: 12 SHR were divided into two groups. We collected blood samples from each of rat . Study group: administration of CoQ10 (20mg/day); control group: placebo (physiological saline), for 15 days. We measured Bp and Hr every 5 days. 15th day: collection of the second blood sample. 16th day: measurement of Bp and injection of Labetalol and 10 minutes later, we measure Bp. We anesthetized the rats, collected the third blood sample from heart and weigh rats hearts. Serumal items: SOD and MDA. Results: after 15 days administration, Bp of the rats in study group dropped significantly (p0.05) while that of control group were unchanged. After the injection of one-forth of the minimum dose of labetalol, Bp of the rats in study group dropped more rapidly than that of control group. But the concentration of the items in serum didnt change greatly. Conclusion: CoQ10 has a hypotensive effect. It can protect the high risk people and reduce the dose of regular medication (hypotensor). The mechanism of CoQ10 is independent from its role in anti-lipid peroxydation. Key Word idiopathic hypertension; Coenzyme Q10; Labetalol; lipid peroxydation - 12 -高血压是一种常见、多发病，原发性高血压的病因不详，与遗传因素和环境因素密切相关，对高血压高危人群的防治工作尤为重要。然而传统的抗高血压治疗主要是控制血压，不能对因治疗，始终不能达到理想效果，也不能起到预防作用，所以需要不断探索新的保护、降压的途径。上世纪70年代，人们就已经发现了辅酶Q10对于高血压有一定的治疗意义。有实验揭示尽管辅酶Q10不会大幅度降低血压，但是能够延长降压药物对血压控制的时间（延长两倍），因此提出辅酶Q10可以降低其他降压药的使用频率，并具有较好的协同作用。但是，目前为止，对于辅酶Q10的降压和协同机制，仍没有定论。新近发现脂质过氧化反应可能参与了高血压发生和发展的病理过程9。脂质过氧化作用及其产物能够对细胞产生损害，使外周血管阻力升高，诱发高血压9。同样有研究表明，辅酶Q10具有较好的抗脂质过氧化的作用8。本实验利用血压未达平台期（一般在十八周龄）的SHR大鼠模拟高血压高危人群，复制辅酶Q10降压的动物模型，探讨其降血压的可能机制，以及辅酶Q10与肾上腺素、受体阻断剂拉贝洛尔联合作用对降低血压的疗效观察，探索协同用药的新途径。材料与方法动物分组与血清制备1研究对象 SHR大鼠12只，雄性，十六周龄；正常WKY大鼠3只，雄性，十六周龄。大鼠均由中国科学院上海动物实验中心提供且来源于同一窝，体重相近。SHR大鼠初始血压均接近于高血压的平台期，正常WKY大鼠血压正常。2测基础血压 先将大鼠置于37恒温箱中预热15-20 min，取出置于大鼠固定网套中，放入已预热的血压计固定箱中，由实验人员通过留出鼠尾测定血压（大鼠血压计型号：1B型RBP大鼠血压计）。在连续三天测定血压的基础上，取第二天和第三天的血压均值作为基础血压。3配对方法 大鼠标号，按其接近血压平台期的程度进行配对，再用随机数法将其分至实验组和对照组。实验组：10、1、2、8、9、5；对照组：3、12、6、4、11、7。4血样采集与血清制备 第一次摘动物眼球取血，采血量约1.30.3 ml；第二次为剪尾采血，采血量约0.70.2 ml；第三次在动物麻醉条件下心脏采血，采血量约1.50.3 ml。采集的血液待凝固后，4000转10min离心，取上层血清。将制备得到的血清置于eppendorf管中，-20保存备用。动物降压实验1辅酶Q10降压实验 在测定基础血压之后，先采集第一次血样，然后每天中午给大鼠灌胃。实验组每只大鼠每日灌药量为20mg辅酶Q10（溶解于3ml生理盐水）；对照组灌等量的生理盐水。连续灌胃15天。其间，所有大鼠每5天测定一次血压、心率（在当日灌胃之前）。第15天，所有大鼠剪尾取血、分离血清。2联用拉贝洛尔实验 将实验组和对照组大鼠分别置于37恒温箱中预热15min后，依次测其血压。然后肌肉注射拉贝洛尔（拉贝洛尔0.065mg，用生理盐水稀释到0.4ml），注射完毕放入恒温箱，立即计时。10分钟后，测定其血压。3处死，心脏取血、称重 大鼠腹腔注射1%戊巴比妥钠1.5 ml麻醉。打开胸腔，进行心脏采血，分离血清并保存。用镊子小心提起心包膜，用眼科剪剪开，再用镊子夹住心尖提起心脏，剪断相连的动静脉，取下心脏。沿上下腔静脉、肺动静脉、主动脉分别剪开心房、心室，洗净其中的血液及血凝块。修剪动静脉口，使其与心肌壁相平。将心脏放在吸水纸上干燥10min。分析天平称重。血清学指标检测 实验组和对照组三次采集和制备的血清于同一天进行SOD，MDA检测（试剂盒均购自南京建成生物工程研究所）。1SOD检测方法（1）配制试剂试剂一：将A试剂20ml加蒸馏水稀释至200ml；试剂二：为B试剂14ml；试剂三：为C试剂14ml；试剂四：将D试剂0.5ml用7ml 稀释液1:14稀释；试剂五：粉剂A加70-80热双蒸水150ml溶解；试剂六：粉剂B加蒸馏水150ml溶解；显色剂配制：按照试剂五: 试剂六:冰乙酸=3:3:2的体积比配成（避光操作）。 （2）测定操作试剂测定管对照管试剂一（ml）1.01.0样品5l蒸馏水5l试剂二（ml）0.10.1试剂三（ml）0.10.1试剂四（ml）0.10.1用漩涡混匀器充分混匀，置37恒温水浴40分钟显色剂（ml）22混匀，室温放置10分钟，于波长550nm处，1cm光径比色杯，蒸馏水调零，比色（3）计算SOD活力（U/ml）=(对照管吸光度-测定管吸光度)/对照管吸光度50%反应体系的稀释倍数样本测试前的稀释倍数2MDA检测方法（1）配制试剂试剂一：将A试剂12ml适当水浴加温至溶解透明；试剂二：将B试剂12m加340ml双蒸水混匀；试剂三：将粉剂C加入到90-100的热双蒸水60ml中，充分溶解后用双蒸水补足至60ml，再加冰醋酸60ml混匀；标准品：为10nmol/ml四乙氧基丙烷5ml。（2）测定操作标准管标准空白管测定管测定空白管10nmol/ml标准品(l)50无水乙醇(l)50测试样品(l)5050试剂一(l)50505050混匀试剂二(ml)3333试剂三(ml)11150%冰醋酸(ml)1漩涡混匀器混匀，试管口用保鲜薄膜扎紧，用针头刺一小孔，95水浴40分钟，取出后流水冷却，然后3500-4000转/分，离心10分钟。取上清，于波长532nm处，1cm光径比色杯，蒸馏水调零，比色（3）计算MDA含量(nmol/ml)=（测定管吸光度-测定空白管吸光度）/（标准管吸光度-标准空白管吸光度）标准品浓度样本测试前稀释倍数数据统计 使用SPSS 10.0统计软件进行统计分析，以p0.05作为有显著差异，p0.01作为有非常显著差异。血压变化作配对T检验。血清学指标进行组间、组内对比，作独立样本T检验。结 果1辅酶Q10的降压效果观察 实验组动物连续服用辅酶Q10 15天，对照组动物服用安慰剂（生理盐水）15天内，动物血压如图1所示。经统计处理，显示实验组血压明显下降(p0.05)，对照组血压无明显变化（图1-A）。实验组和对照组动物血压变化量也具有明显差别(p0.05)(图1-B)，说明辅酶Q10对SHR大鼠具有明显的降血压作用，并推迟其血压达到平台期的时间。A 连续灌胃15天内，大鼠血压变化量的比较 (n=6)。以基础血压为零，用（Bpn-Bp0）的变化量来表示降压效果。用配对t检验的方法比较两组之间血压变化量，p0.05。B 连续灌胃15天内，大鼠血压的变化（n=6）。用配对t检验的方法分别比较实验组动物和对照组动物服药前后的血压。实验组：p0.05，表明辅酶Q10有降血压作用。 图1 辅酶Q10连续灌胃过程中两组大鼠血压的变化比较2 酶Q10对心脏的作用 辅酶Q10连续灌胃15天内，实验组与对照组大鼠心率如表1所示，比较两组心率，没有明显差异（图2）。处死动物后，称大鼠心重（表2），两组比较，差异不明显（图3）。连续灌胃15天内，大鼠血压的变化（n=6）的自身比较。随着时间变化，实验组大鼠的血压随着辅酶Q10的服用，血压有着明显的下降趋势，而对照组的趋势依然是上升的连续灌胃15天内，大鼠血压的变化（n=6）的组间比较。随着时间的变化，在正常对照组血压不变的情况下，实验组与对照组相比，血压有着明显下降。CD 表1服药15天内大鼠心率(次/分)study groupcontrol groupRb1Rb2Rb3Rb1Rb2Rb3(day 5)(day 10)(day 15)(day 5)(day 10)(day 15)156053046055060047025405604705304705133550540450550500510454054053555055050055305504705104804806530560535540550470图2连续灌胃15天内，大鼠心率变化（次/分）（n=6）用配对t检验分别比较实验组大鼠和对照组大鼠服药前后的心率，p0.05，说明辅酶Q10对大鼠心率没有明显作用。表2 服药15天后大鼠心重(g)study groupcontrol group11.1941.11521.1281.1831.2421.223由于实验组大鼠死亡3只，对照组死亡1只，故只能做3对配对t检验，p0.05,说明辅酶Q10对心脏负荷也无明显作用。图3 连续灌胃15天后，两组大鼠心重比较 (n=3)3. 辅酶Q10和拉贝洛尔的联合作用 确定拉贝洛尔注射剂量实验。先测定了正常最小剂量（0.26mg）对SHR大鼠的时效曲线（图4），然后，采用正常最小剂量的四分之一量观察拉贝洛尔10min的降压效应（图4），并将注射拉贝洛尔0.065mg作为与辅酶Q10连联合用药剂量，10min后测量血压比较两组的降血压效果。在辅酶Q10连续灌胃15天后，肌肉注射拉贝洛尔（0.065mg），测大鼠血压变化见表3、图5。从图5中可以看出实验组大鼠血压下降幅度大于对照组大鼠，这表明辅酶Q10和拉贝洛尔联用时，能起到协同作用(但因动物数量较少，故未作统计学处理，只做现象观察)。图4 1/4正常最小剂量拉贝洛尔对SHR大鼠的时效曲线。可观察到大鼠血压较稳定地下降，因此决定以1/4剂量作为正式实验剂量。表3 注射拉贝洛尔后，大鼠血压变化study groupcontrol groupBp0Bp1Bp0Bp1(min 0)(min 10)(min 0)(min 10)118412414614221641561641563134184172212图5 连续灌胃15天内后，肌肉注射拉贝洛尔后，大鼠血压变化（n=2）因动物数量有限，无法作统计学分析，但从趋势上分析，使用相同剂量的拉贝洛尔，实验组较对照组血压有更大的下降幅度，因此服用辅酶Q10可以降低拉贝洛尔的剂量达到与原先相同的降压效果。4辅酶Q10降压机制的探讨 血清中MDA浓度 服用辅酶Q10前后，大鼠血清MDA浓度如表4所示，实验组服用辅酶Q10后无下降，对照组却有所下降，但是无统计学意义，说明服用辅酶Q10 15天，并没起到抗脂质过氧化作用。血清中SOD浓度 服用辅酶Q10前后，大鼠血清SOD浓度如表5所示，实验组和对照组十五天后其均值可见明显变化，但因个体数太少使得变异度相对较大，无统计学意义。说明服用辅酶Q10 15天，并没起到抗脂质过氧化作用。表4 大鼠血清MDA变化study groupcontrol groupWKYMDA1MDA2MDA3MDA1MDA2MDA3MDA(day 0)(day 15)(day 16)(day 0)(day 15)(day 16)(day 0)10.430.650.360.510.580.230.79820.490.290.410.60.090.060.579630.70.70.230.410.290.20.5208表5 大鼠血清SOD变化study groupcontrol groupWKYSOD1SOD2SOD3SOD1SOD2SOD3SOD(day 0)(day 15)(day 16)(day 0)(day 15)(day 16)(day 0)192.23019.03311.830136.1562.952319.1562.95238.6333.67223.99033.673333.79121.514.39223.99238.633.5862.95*血清学分析由于实验结束时实验组仅存三只大鼠，因此只作实验组和对照组各三只大鼠的现象观察。讨论辅酶Q (CoQ)，2,3-二甲氧-5-甲基-6-多异戊二烯-苯醌 (2,3-dimethoxy-5-methyl -6-multiprenyl-benzoquinone)，在细胞的生命过程中具有多方面的功能，存在于线粒体，浆膜和微粒体、溶酶体、高尔基体中。辅酶Q有许多亚型，人体中存在的亚型称为辅酶Q10，（2,3-二甲氧-5-甲基-6-癸异戊烯-1,4-苯醌），存在于日常饮食中，并可在人体组织细胞中生物合成，是一种氧化还原酶，在电子转移和氧化磷酸化耦联机制、在呼吸链和ATP合成中起了关键作用1。此外，辅酶Q10有抗脂质过氧化的作用，能对细胞产生保护作用7。上世纪70年代， Yamagami等人2就已经发现了辅酶Q10对于高血压有一定的治疗意义。他们研究了辅酶Q10对于经去氧皮质酮（deoxycorticosterone）或盐水溶液(saline)诱导的继发性高血压大鼠的作用，发现经过六周的给药后，其对于两者收缩压均有一定的降低作用。IgarashiT等人11观察了辅酶Q10对不同高血压动物模型（特别是自发性高血压大鼠SHR）的作用，实验发现：辅酶Q10对正常大鼠没有降压作用；但在不同的高血压动物模型中，口服辅酶Q10对抑制血压升高或降低血压有效。另外，辅酶Q10的降压作用表现在长期反复服药之后，在急性实验中即使辅酶Q10服用量高达100mg/Kg也无效果。同样，在SHR大鼠模型中，服用10mg/Kg辅酶Q10对收缩压180mmHg的大鼠无降压作用，但对血压更高的大鼠有明显作用。Yamagami等人认为，不论是对照组还是辅酶Q10灌胃实验组其外周血管阻力均无显著差异。而Folkers等人3通过研究高血压病人服用辅酶Q10后的各项指标变化，提出辅酶Q10降低血压的机制是由于外周阻力的自我调节（autoregulation），并认为辅酶Q10本身并无直接的降血压的药理活性，而是在转录水平上增长辅酶Q10酶发挥其降压作用。由于辅酶Q10的降压作用有限，故有不少学者探究辅酶Q10与传统抗高血压药物联用效果。Danysz A.等人4的实验（先给SHR大鼠喂养一定时间的辅酶Q10再注射普通剂量的尼群地平/氨氯地平，分析血压变化）则揭示了辅酶Q10不会增大最大降压幅度，但是能够延长药物对血压控制的时间（延长两倍），因此提出辅酶Q10的使用可以降低其他降压药的使用频率。而Rosenfeldt 5也提出将辅酶Q10作为一种治疗高血压的辅助药。在我国，也有人6得出了贝那普利（血管紧张素转换酶抑制剂）与辅酶Q10联合用治疗原发性高血压比单用贝那普利效果好的结论。氧自由基能攻击生物膜磷脂中的多不饱和脂肪酸(PUFA)引发脂质过氧化作用，并形成脂质过氧化物（LPO），继而分解成一系列复杂产物，其中包括丙二醛(MDA)。脂质过氧化作用及其产物能够对细胞产生损害。超氧化物歧化酶（SOD）是清除自由基的酶。研究表明9，氧自由基损伤血管内皮细胞后，会导致血管内皮细胞功能受损，表现为1.血管舒张因子（一氧化氮）分泌的减少 2. 血管内皮细胞反应性降低 。也有证据表明超氧阴离子与NO失活有关，即氧化作用加强导致NO损伤，氧自由基是NO损伤的诱导剂，超氧阴离子及氧化型LDL使内源性舒张因子NO失活，而使内皮细胞受损10。以上两者相互作用，使NO含量减少，收缩因子-舒张因子的平衡被打破，血管在收缩因子的作用下发生收缩，使外周阻力升高，诱发高血压9。辅酶Q10作为一种抗氧化剂，能够对内皮细胞进行保护，我们原先设想其降低血压的机制可能就与此有关。其降血压机制为：(1)CoQH2与ADP-perferryl ion 作用ADP-Fe3+O2- + CoQH2 ADP-Fe2+ + H2O2 + CoQ(2 ) CoQH2直接清除O2-2 O2- + CoQH2 H2O2 + O2 + CoQ(3 ) CoQH2脂自由基或脂过氧基反应2L + CoQH2 2LH + CoQ2LOO + CoQH2 2LOOH + CoQ也有证据表明超氧阴离子使NO失活有关，即氧化作用加强导致NO损伤，氧自由基是NO损伤的诱导剂，超氧阴离子及氧化型LDL使内源性舒张因子NO失活，而使内皮细胞受损10。以上两者相互作用，使NO含量减少，收缩因子-舒张因子的平衡被打破，血管在收缩因子的作用下发生收缩，使外周阻力升高，诱发高血压9。那么,辅酶Q10的降血压作用是否与上述的抗脂质过氧化作用有关呢?通过本实验研究发现，实验组动物的血压比对照组动物降低（p0.05），而血清SOD的差异也无统计学意义（p0.05）。考虑到本实验使用的实验动物只是十六周龄的大鼠（大鼠平均寿命为2-3年），综合这几点推出以下几种可能性：1 辅酶Q10的抗高血压作用并不依赖于其抗脂质过氧化作用。由于MDA是反映脂质过氧化程度的公认指标，所以可以用来衡量血管内皮细胞损伤的程度，而高血压和脂质过氧化及内皮细胞损伤是互为因果的。在本次实验中，辅酶Q10有明显的降压作用，但是大鼠体内的MDA没有下降。说明此时辅酶Q10的抗脂质过氧化作用还未显著发挥，由此，可以认为对十六周龄的SHR大鼠，辅酶Q10的降血压作用并不依赖于其抗脂质过氧化作用。2 年龄因素对于高血压的形成机制可能存在的影响。高血压的病因多样，例如遗传（神经-体液因素）、胞内钙离子超载、社会心理因素等等。就人类而言，青年高血压患者和老年患者其形成、演变机制也不尽相同。青年患者多为遗传；而对于老年患者，血管内皮细胞的脂质过氧化就是一个不容忽视的病因。以往的研究大多针对中老年患者，对于青年患者体内是否也存在着抗氧化失衡并达到了直接对血压产生影响的程度，目前尚未有文献报导。在本实验中，我们使用的实验动物是十六周龄的大鼠（大鼠平均寿命为2-3年）。对于比较年轻的大鼠而言，体内脂质过氧化在高血压形成机制中可能是非主要因素，故体内MDA浓度和SOD活力与正常大鼠相比并无显著差异。也就是说，年轻的大鼠体内脂质过氧化还没有到如上所述的参与高血压发病的程度，其高血压形成可能主要是由于别的机制。由此，作者提出：青年高血压患者的血压形成机制不能单纯用脂质过氧化来解释；脂质过氧化虽然是高血压进展演变过程中一个不可忽视的因素，但是，单纯的脂质过氧化可能无法引发高血压的形成，必须要首先存在一个诱因，使得体内抗氧化机制严重失调，从而进一步诱发大量脂质过氧化物对血管内皮细胞的损害，使血压的升高变得更加明显和严重。此外，从本实验可以看出，单纯用辅酶Q10来治疗高血压达不到理想的效果，必须辅以其他抗高血压药物。拉贝洛尔是目前临床上广泛使用的一种一线抗高血压药物，由于其起效时间短而作用时间长，且能够静脉注射，因此被用于急诊治疗高血压危相。但是，由于它是一种非选择性的/肾上腺素能受体阻断剂，因此具有某些副作用如收缩气管平滑肌，这就限制了其对于某些病人如支气管炎病人的使用。而如果降低使用剂量，就能减轻其副作用。通过本实验我们发现，实验组的动物由于服用了一段时间的辅酶Q10，与未服用辅酶Q10的动物相比，只需用小剂量的拉贝洛尔即可达到降压的效果，由此可以提出一种临床用药的新方法。在实验的第十五天8、9、12号大鼠死亡，第十六天10号大鼠死亡，由此导致一些数据的不完全。为了找出死因，我们对实验组10号、对照组12号大鼠进行了解剖。我们发现12号大鼠死于脑溢血，全身无明显病变。10号大鼠死于肺部感染，肺不张、肺节段性出血，但脑组织无出血。我们判断对照组的大鼠是因为血压突然升高导致血管破裂而死（脑卒中），而实验组大鼠死因和血压的升高无直接联系。至于辅酶Q10保护血管的作用是否参与其中，目前不得而知，有待进一步的研究。综上所述，我们认为，对于高血压病人及高血压高危人群而言，长期服用辅酶Q10能够控制血压，保护机体功能；对于原有支气管炎等疾病而不适于使用某些抗高血压药物的患者而言，在急症高血压的治疗中也有很大的意义。在本实验过程中，各教研室老师，特别是病理生理学的张启良老师，给我们提出许多宝贵的意见和建议，给了我们很大的帮助。动物房的丁隽老师和严国峰老师为我们解决了动物实验操作中的许多难题，上海市高血压研究所的强卫国所长也抽出时间，解决了许多我们向他咨询的问题，尤其是我们的导师李稻老师两个月来放弃大量休息时间对我们进行帮助和指导，在此一并表示感谢。参考文献：1Ernster 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