丙戊酸钠在抗癫痫药物中的地位

复旦大学儿科医院复旦大学儿科医院 孙道开孙道开控 制 6 0 %控 制 1 0 %控 制 5 %实 验 性 药 物 治 疗少 数 可 控 制外 科 治 疗 1 5 %不 能 控 制 2 5 %多 药 治 疗不 能 控 制 3 0 %二 种 药 物 治 疗不 能 控 制 4 0 %单 一 药 物 治 疗Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).CNS Drugs 2002;16(10)q丙戊酸：丙戊酸：是一种脂肪酸，能在十二指肠被缓慢吸是一种脂肪酸，能在十二指肠被缓慢吸收，所以收，所以“本身就具有缓释作用本身就具有缓释作用”丙戊酸5/ 6 丙戊酸钠 1/ 6 丙戊酸钠在胃内快速吸收A reappraisal of Depakine within todays Therapeutic EnvironmentA. Bergmann, GermanyBarr J, Berger Y (1989)12010080604020048121620242000 mg-Dosish治疗窗Recent Randomised Comparative Clinical TrialsHELLER .AJ.et al. J. of Neurol. Neurosurg. & Psychiatry; 1995; 58: 44-50 VPA 61 PB 58 PHT 63 CBZ 61 TOTAL 243 p % seizure-free 1 year 42 39 40 48 42 NS % achieving 1-year remission 3 years 74 74 72 77 75 N S Withdrawal due to adverse events (%) 3 (5%) 13 (22%) 2 (3%) 7 (11%) 25 (10%) 0.01 HELLER .AJ.et al. J. of Neurol. Neurosurg. & Psychiatry; 1995; 58: 44-50020406080100120140020406080100CarbamazopingPhanobarbitonePhanytoinSodium valproalnFrom Wang Xufeng542例癫痫例癫痫Age (Y)多药治疗多药治疗单药治疗单药治疗多药治疗多药治疗单药治疗单药治疗0-21/5001/70001/80003-101/65001/90001/70001/2100011-201/1150000021/401/1650000041+1/38500000Overall1/65001/370001/200001/1180001978-19841985-1986Tab. Hepatic fatality ratesEngel Jr J E Pedley TA. Epilepsy A Comprehensive Textbook. Vol 11. Lippinectl-Raven,Philadelphia. New York. 1997, P 1256-1257Age (Y)病人数病人数死亡数死亡数每千万发生率每千万发生率病人数病人数死亡数死亡数每千万发生率每千万发生率0-2702511.4278891519.013-103559341.123997571.7511-2051951005834850.5621-4059107006638640.6041+34125003835110.26单药治疗总计单药治疗总计18782150.27多药治疗总计多药治疗总计210949321.52总计总计398770370.93单药治疗单药治疗多药治疗多药治疗Shorvon S. Handbook of Epilepsy Treatment. Blackwell Science,London, 2000. P150n 与其它抗癫痫药相比与其它抗癫痫药相比VPA神经系统副反应较少出现神经系统副反应较少出现n 1%-5%出现震颤，如长期用药，每日剂量大于出现震颤，如长期用药，每日剂量大于750mg者者有有25%以上有震颤，与拉莫三嗪合用可加剧震颤的发生。以上有震颤，与拉莫三嗪合用可加剧震颤的发生。多在开始用药的多在开始用药的3-14月内出现月内出现n 1.4%出现思睡和共济失调（多药特别与出现思睡和共济失调（多药特别与PB合用合用14.4%)n 轻微的认知功能和行为的影响轻微的认知功能和行为的影响*wuliwen,renliankun et al. Chin J Neurol. December 2002. Vol 35,No 6*Jorge Asconape. Oxcarbazepine:the rationale and evidence for first-line use in epilepsy. 24th International Epilepsy Congress. VPA12454317VPA + CBZ5255038CBZ5119220Other2613110Controls5116Controls, N=51, 16% with menstrual disturbancesIsojrvi et al. N Engl J Med 329:1383, 1993癫痫治疗中药物癫痫治疗中药物相互作用的重要性相互作用的重要性复旦大学附属儿科医院复旦大学附属儿科医院孙道开孙道开 三大家族：三大家族： CYP1、 CYP2、 CYP3. 四大同功酶四大同功酶: CYP3A4, 50%; CYP2D6, 25%; CYP2C9, 15%; CYP1A2, 5% 258 3 ： CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 CBZ自身诱导：自身诱导： CYP3A4 PHT：CYP2C9 ( 80%) CYP2C19 (20%) 胺碘酮胺碘酮 西米替丁西米替丁诱导诱导: 血浓度血浓度剂量剂量 ; 抑制抑制: 血浓度血浓度剂量剂量 诱导作用因要合成新的化合物，诱导作用因要合成新的化合物，故临床表现比抑制作用出现晚故临床表现比抑制作用出现晚很少代谢：很少代谢：GBP, LEV, VGB 细胞色素酶细胞色素酶P450系统和抗癫痫药物的相互作用系统和抗癫痫药物的相互作用 抗 癫 痫 药物代谢与AED代谢有关的细胞色素P450同工酶C Y P1A2C Y P2A6C Y P2BC Y P2C8CYP2C9CYP2C19CYP2E1C Y P3A4传统抗癫痫药物卡马西平P450底物诱导NANA底物诱导诱 导 ?抑制?NA底物底物诱导诱导氯巴占P450氯硝安定P450底物安定P450底物底物底物乙琥胺P450底物底物底物底物苯巴比妥P450诱导诱导诱导底物诱导底物？诱导底物诱导苯妥英钠P450诱导NA诱导底物底物底物诱导诱导底物底物诱导诱导NA诱导扑米酮P450诱导诱导诱导底物诱导底物？诱导底物诱导丙戊酸钠P450UGT-氧化NA底物底物底物抑制抑制底物NA底物抑制?抗 癫 痫 药物代谢与AED代谢有关的细胞色素P450同工酶CYP1A2CYP2A6CYP2BCYP2C8CYP2C9CYP2C19CYP2E1CYP3A4新型抗癫痫药物非氨酯P450NA抑制底物底物诱导加巴喷丁加巴喷丁不代谢不代谢拉莫三嗪UGT左 乙 拉 西左 乙 拉 西坦坦非肝性非肝性水解水解NANANANANANA奥卡西平UGTP450MHD诱导诱导泰佳平P450底物妥泰P450UGTNANANANANA抑制抑制NANA氨己烯酸氨己烯酸不代谢不代谢NANANANANANANANA唑尼沙胺P450NANANANANA底物传统抗癫痫药物的药代动力学参数传统抗癫痫药物的药代动力学参数 新型抗癫痫药物的药代动力学参数新型抗癫痫药物的药代动力学参数传统抗癫痫药物的药代动力学特征传统抗癫痫药物的药代动力学特征 新型抗癫痫药物的药代动力学特征新型抗癫痫药物的药代动力学特征脆弱群体脆弱群体遗传多态性遗传多态性 CYP2D6 25%药物代谢药物代谢，白人白人 6%无活性无活性 PHT 代谢代谢: CYP2C9 80%; CYP2C19 20% CYP2C9基因突变白人比亚洲人多基因突变白人比亚洲人多 CYP2C19基因突变亚洲人比白人多基因突变亚洲人比白人多年老患者年老患者 生理功能下降生理功能下降( (代谢代谢, ,蛋白结合蛋白结合, ,肾脏清除肾脏清除) ) 合并疾病及药物的影响合并疾病及药物的影响儿童儿童 代谢比成人快代谢比成人快 剂量按照年龄和体重计算剂量按照年龄和体重计算妊娠妊娠 CBZ, PHT, PB, FBM, OXC均可以加快均可以加快 口服避孕药代谢和清除口服避孕药代谢和清除, ,可能致意外受孕可能致意外受孕 2,3,4种种AEDs畸形发生率分别为畸形发生率分别为5.5,11,23% 抗癫痫药物与抗癫痫药物抗癫痫药物与抗癫痫药物相互作用相互作用 VPA与与PB, PHT和和CBZ 肝酶诱导剂合用时肝酶诱导剂合用时VPA肝脏代谢肝脏代谢 ，半衰期，半衰期 ，血浓度，血浓度 ，治疗效能，治疗效能 VPA 应应 剂量，而撤除剂量，而撤除PB, PHT和和CBZ后应后应 剂量剂量丙戊酸钠与其它丙戊酸钠与其它AEDs的相互作用的相互作用 PB + VPA VPA抑制CYP2C9 抑制PB代谢延长半衰期 96h142h 降低血浆清除率4.23.0ml/kg.h增加血浓度平均升高81减少PB剂量避免PB毒性镇静, 瞌睡丙戊酸钠与苯巴比妥合用时丙戊酸钠与苯巴比妥合用时PHT药代动力学特性：药代动力学特性：1）大体上松弛性与血浆蛋白结合）大体上松弛性与血浆蛋白结合2）广泛地但松弛经）广泛地但松弛经CYP450代谢代谢3）癫痫控制时血浓度呈饱和状态）癫痫控制时血浓度呈饱和状态PHT VPA血浆蛋白置换血浆蛋白置换PHT 大多数情况下大多数情况下 + 总总PHT血浓度血浓度 VPA VPA抑制抑制PHT代谢代谢 游离浓度不变游离浓度不变处理：据游离处理：据游离PHT(药理活性药理活性)浓度来调药量浓度来调药量丙戊酸钠与苯妥英钠合用时丙戊酸钠与苯妥英钠合用时其它其它AEDs 对丙戊酸钠对丙戊酸钠 的影响的影响卡马西平与其它卡马西平与其它AEDs的相互作用的相互作用卡马西平对苯妥英钠影响：卡马西平对苯妥英钠影响：苯巴比妥对苯妥英钠影响苯巴比妥对苯妥英钠影响：TPM,LTG,TGB与与 PB, PHT和和CBZ 肝酶诱导剂合用时肝酶诱导剂合用时 TPM,LTG,TGB肝脏代谢肝脏代谢 半衰期半衰期 , 血浓度血浓度 ，治疗效能，治疗效能 TPM, LTG, TGB应应 剂量剂量而撤除而撤除PB, PHT和和CBZ后应后应 剂量剂量1. 药代动力学相互作用药代动力学相互作用 LTG + VPA VPA抑制抑制CYP2C9 竞争葡萄糖醛化酶竞争葡萄糖醛化酶 抑制抑制LTG代谢代谢 延长半衰期延长半衰期3059 h 增加增加LTG血浓度血浓度 相应减少相应减少LTG剂量剂量 避免毒性避免毒性,尤其皮疹尤其皮疹2. 药效学相互作用药效学相互作用 协同作用协同作用两药均减量两药均减量拉莫三嗪与丙戊酸钠合用时拉莫三嗪与丙戊酸钠合用时抗癫痫药物与非抗癫痫药物抗癫痫药物与非抗癫痫药物 相互作用相互作用AED NON-AED interactions (1)AED NON-AED interactions (2)AED NON-AED interactions (3)AED NON-AED interactions (4)VGB, LTG, TGB, LEV,GBP与与口服避孕药、口服避孕药、茶碱、双香豆精和华法令、皮质激素、红霉茶碱、双香豆精和华法令、皮质激素、红霉素、克拉霉素、环胞霉素、抗病毒药物素、克拉霉素、环胞霉素、抗病毒药物( (经经CYP3A4代谢代谢) )合用时，因不影响细胞色素酶，合用时，因不影响细胞色素酶，故不影响这些药物的代谢和血浓度。故不影响这些药物的代谢和血浓度。AED NON-AED interactions (5) AED单药治疗单药治疗 发作控制发作控制 发作控制不满意发作控制不满意 考虑添加第二种考虑添加第二种AED 第二种第二种AED与药代与药代 第二种第二种AED与药代与药代 动力学相互作用有关动力学相互作用有关 动力学相互作用无关动力学相互作用无关第二种第二种AED 第二种第二种AED 第一种第一种AED 第一种第一种AED 加用第二加用第二 是肝酶是肝酶 是肝酶是肝酶 诱导诱导 抑制抑制 种种AED 诱导剂诱导剂 抑制剂抑制剂 第二种第二种AED 第二种第二种AED 不需考虑不需考虑 第二种第二种AED的剂量取决于两种的剂量取决于两种 改变药量改变药量 抗癫痫药物的相互作用的类别抗癫痫药物的相互作用的类别 增加增加 减少减少 增加增加 减少减少 第一种第一种AED 第一种第一种AED 第二种第二种AED 第二种第二种AED 剂量剂量 剂量剂量 剂量剂量 剂量剂量来增加疗效来增加疗效 以防副作用以防副作用 来增加疗效来增加疗效 以防副作用以防副作用 单药治疗单药治疗 约约30%控制不满意控制不满意 加用第二种加用第二种AEDa)发作控制改善发作控制改善 b) 出现副反应出现副反应 c) 癫痫发作恶化癫痫发作恶化 d) 没有改变没有改变 监测药物血浓度监测药物血浓度 血浓度增加血浓度增加 血浓度如期，可除外血浓度如期，可除外 或减少或减少 药代动力学相互作用药代动力学相互作用 可能为药代动可能为药代动 可能为药效可能为药效 力学相互作用力学相互作用 学相互作用学相互作用 药物对肝酶的抑制作用可致药物对肝酶的抑制作用可致 协同作用协同作用a)中有治疗价值或中有治疗价值或 a)中添加药物的浓度升高或中添加药物的浓度升高或 b)中具有毒性药理作用中具有毒性药理作用 b)中两种或基础药浓度升高中两种或基础药浓度升高 或者或者 或者或者 药物对肝酶的诱导作用可致药物对肝酶的诱导作用可致 c)中基础药物的浓度降低或中基础药物的浓度降低或 拮抗作用可导致拮抗作用可导致c)或或d) d)中添加药物的血浓度降低中添加药物的血浓度降低 如果临床需要，可据血药如果临床需要，可据血药 如果临床需要，可据临床治疗如果临床需要，可据临床治疗 浓度相应调整药物剂量浓度相应调整药物剂量 或毒性反应相应调整药物剂量或毒性反应相应调整药物剂量