高同型半胱氨酸与脑卒中研究进展

如果对您有帮助！感谢评论与分享高同型半胱氨酸与脑卒中研究进展导读：本文 高同型半胱氨酸与脑卒中研究进展 ，仅供参考，如果觉得 很不错，欢迎点评和分享。关键词高同型半胱氨酸 脑卒中健康网讯:张 晖 北京大学第三医院神经内科100083同型半胱氨酸是一种含硫基的氨基酸。大量研究表明，高同型 半胱氨酸血症在动脉粥样硬化和血栓栓塞性疾病如脑血管病、冠心病 和静脉血栓等的发病机制中起重要作用，已被认为是独立的危险因素 之一。本文将对近年来高同型半胱氨酸与脑卒中关系的研究作一综述。 主要包括Hcy与脑血管病的关系、影响因素、作用机制及治疗建议 等。1、Hcy与脑血管病的关系多数研究证实中度升高的Hcy与脑梗死、心梗、深静脉血栓及 周围血管病的危险性升高有关1。普通人群中血浆Hcy水平高于15阿ol/L者只有不到5%，而在脑卒中和其他血栓栓塞性疾病中则 可达50%2oTemple等回顾了1966年至1999年的文献， 有30-40%的脑血管病人有Hcy水平增高3。急性卒中的病人平均Hcy浓度为14.5士4.5mol/L，有动脉硬化危险的病人为14.6士6.2mol/L而健 康对照组为10.3士3.血01儿4。丫oo等用MRA检查发现脑血管有2-3处狭窄的病人的Hcy明显高于1处狭窄或没有狭窄的梗塞病人。 多元Logistic回归分析表明中度Hcy升高与血管狭窄数显著相关5。Matsui等在153例老年人中调查发现，调整年龄、性别、高血压、肾功能及烟酒史等后，高tHcy水平与仅在能MRI上发现的沉默性脑 梗死（silent brain infarction, SBI）呈显著相关6。Aronow等对如果对您有帮助！感谢评论与分享500名高龄老人（81岁）9进行了319个月的跟踪研究，经逐步Cox回归分析，证实高Hcy是高龄老人新发的动脉血栓性脑梗塞的 显著独立危险因素，每增加1 gmol/L，危险系数为1.0797。然而，亦有不同的结论：美国一项对4534名成年人的调查发 现，Hcy水平与非致死性卒中的可能性提高无相关性8。目前尚未 完全了解高Hcy是脑卒中的致病原因，还是另外的与卒中有关的因 素（如急性血管事件后的急性组织损伤或组织修复等）的指标。如为 前者，需要降Hcy治疗；而后者则不需要2。2、 影响Hcy水平的因素很多文献报道不同因素可影响Hcy水平，如在男性、老年人中 高；与吸烟、糖尿病、肥胖、高血脂、高血压直接相关；大量饮咖啡 亦可使Hcy水平升高9。Lalouschek等在对TIA和轻微卒中病人 及正常对照组统计后发现Hcy受年龄、性别、肾功能和维生素水平 的影响。单因素线性回归发现，Hcy与年龄、肌酐水平显著正相关， 与Vit B12、叶酸水平显著负相关。多因素逐步回归亦证实年龄、Vit B 1 2、叶酸、肌酐均显著相关10。由此可以看出，维生素治疗和改 变生活方式等有可能使Hcy水平降低。二甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因的C677T突变，即第677位点上的胞嘧啶被胸腺嘧啶代替， 造成转录后丙氨酸被缬氨酸代 替，使得变异的酶对热不耐受而活性降低， 可引起Hcy水平升高11。 但是该突变与Hcy水平及脑卒中的关系仍存争议。目前多数研究认 为MTHFR基因的TT基因型与空腹Hcy升高明显相关， 但与缺血性 卒中及不同亚型间无明确相关关系12。如果对您有帮助！感谢评论与分享Lalouschek等在上述研究中还发现MTHFR基因T/T型的Hcy比C/C、C/T型略高，但差异不显著。多因素逐步回归后各不同MTHFR基因型的Hcy无显著差异。提示该基因突变对TIA和轻微卒 中来说并不是一个主要的危险因素10。Press等的研究提示突变的 纯合子并不比非纯合子的Hcy水平高；中等程度的高Hcy血症也并 没有更高的突变率4。瑞典研究也表明MTHRF基因型与Hcy、叶 酸和VitB12水平均无关，不增加缺血性脑血管病和颈内动脉狭窄的 危险性13。Akar等认为该基因突变与儿童的脑卒中发生无关11。Nakata等发现正常人群T/T型的血压明显低于其他型，高血压组中T/T型明显少于对照组。提示虽然T/T型有可能增加血栓的危险，但 却降低血压，因此不是脑血管病的危险因素14。另一方面，Cardo等研究发现MTHFR基因的C677T突变在脑卒中儿童和健康儿童中， 其等位基因频率无不同， 但脑卒中组中TT基因型是对照的2倍15。Morita等认为日本的多发梗塞病人中，T等位基因频率为0.56，TT型与脑卒中有显著相关16。3、Hcy毒性作用的机制高Hcy血症对于闭塞性血管病的可能损伤机制之一是自由基生 成17Hcy的作用是0-2依赖的，由Hey和Cu2+反应生成的0-2清除NO，所以抑制NO相关的脑血管反应。因此，O-2介导的NO清除可能是Hcy升高者易患脑血管病的机制之一18。其次，Hcy对血管内皮及平滑肌功能的影响亦是重要方面。Li等研究发现Hcy浓度在0.05-1mM时可引起剂量依赖的培养脑血管 平滑肌细胞（VSMC）内的Mg2+离子丢失，而其代谢产物半胱氨酸、 蛋氨酸与其无关。如果对您有帮助！感谢评论与分享三者对细胞内Ca2+浓度都无影响。单独用VitB6、VitB12和叶酸孵育细胞不能改变细胞内Mg2+和Ca2+的浓度；单 独VitB6、VitB12或叶酸与1mMHcy共同孵育并不能阻止Hcy引 起的细胞内Mg2+下降； 但三种维生素与Hcy共同孵育则能完全抑 制细胞内Mg2+的下降。其结果支持以下假说：血清Hcy水平升高， 导致脑VSMC Mg2+代谢障碍，细胞出现Hcy诱导的动脉粥样硬化 形成、血管痉挛和卒中。提示需要三种维生素和正常血Mg2+浓度 共同作用才能防止高Hcy血症引起的细胞内Mg2+下降19。Hcy功能也与纤溶、凝血等系统相关。Kristensen等发现异常 的蛋氨酸负荷反应与高tPA浓度、高I型纤溶酶原激活物抑制因子、 低tPA活性相关。排除年龄、性别、体重指数、胆固醇、甘油三脂的 影响，异常负荷Hcy水平与tPA浓度显著相关。提示负荷试验中度Hcy升高可能导致与纤溶系统活性相关的血栓危险20。Reiner等 进行的一项血小板糖蛋白受体基因突变在年轻妇女中的研究发现， 糖 蛋白la的807T突变使缺血性卒中的危险提高1倍。糖蛋白lba的Met（145）等位基因有使缺血性卒中的危险性增加的倾向。糖蛋白llb的Ser（843）等位基因纯合子使血浆Hey水平增高的亚组的缺 血性卒中的危险性提高5倍。提示Hcy亦可能通过血小板系统产生 作用21。此外，Kruman等发现Hcy可导致大鼠海马神经元凋亡。暴露于Hey后很快出现DNA链断裂，相关的PARP（多ADP核糖聚合 酶）激活，NAD活性下降， 比线粒体功能障碍、 氧化损伤和caspase激活均早。PARP抑制剂3AB可保护Hey诱发的神经元NAD下降、 线粒体跨膜电位丢失及细胞死亡， 提示Hey导致的凋亡需要有PARP激活和/或NAD耗竭。研究同如果对您有帮助！感谢评论与分享时发现Hey显著提高培养及在体海马 神经元对兴奋毒性和氧化损伤的易感性，提示Hey可能与神经变性 病的发病机制有关22。4、 高Hey血症的治疗高Hey血症可以很容易地被叶酸、VitB6、VitB12及甜菜碱 等纠正。在大规模的随机试验证实多种维生素治疗确实能减少卒中的 复发率和其他严重血管事件之前，大范围的筛选以及治疗高tHey只 能处于试验阶段，不宜推广2。美国和加拿大，正在进行三个大规 模随机对照试验，试图证实降低tHey水平可以减少心脑血管病的发 生。它们分别是V感谢阅读，希望能帮助您！