应用神经调控技术促醒迁延昏迷患者的现状及未来课件

和政山东大学齐鲁医院神经外科应用神经调控技术促醒迁延昏迷患者的现状及未来和政和政应应用神用神经调经调控技控技术术促醒促醒迁迁延昏迷延昏迷患者的患者的现现状状及未及未来来 TBI在全世界的主要诱因在全世界的主要诱因 A report of the World Health Organization(WHO)2011 TBI在全世界的主要在全世界的主要诱诱因因 A report of th住院治疗后调查1年内TBI生存率为43.3%随年龄增加伤残率逐步上升 男:女=39.9%vs.49.5致残伤因：坠落伤(58.4%),火器伤(49.9%)美国伤残推测:3.2 5.3 millionEpidemiology of TBI in the USCorrigan et al,J Head Trauma Rehabil(2010)住院治住院治疗疗后后调查调查1年年内内TBI生存率生存率为为43.3%EpidemioTBI是欧洲创伤主要的死亡原因资料来源 26个研究报道TBI发生率235/100 000 people/year平均死亡率15/100 000 people/year致死率2.7%TBI 轻度：中度：重度是 22:1.5:12;相当于重度TBI为：10/100 000 people/yearEpidemiology of TBI in EuropeMauritz et al,European Journal of Public Health(2008)Epidemiology of TBI in EuropeM神经外科相关疾病死亡率迁延昏迷患者及其生存质量神经外科现状神经外科现状提高其生存质量提高其生存质量世界性难题世界性难题？神神经经外科相外科相关关疾病死亡率神疾病死亡率神经经外科外科现现状状提高其生存提高其生存质质量世界性量世界性难题难题？1 1意识意识2 2神经调控技术神经调控技术3 3评估手段评估手段4 4DBS5 5DCS6 6未来发展未来发展1意意识识2神神经调经调控技控技术术3评评估手段估手段4DBS5DCS6 未未来来发发展展意识障碍的产生-中央环路模型中央环路模型（The mesocircuit model）认为，丘脑中央神经元的丢失或神经冲动向大脑皮层和纹状体的传递过程受阻，会使纹状体中间型多棘神经元（medium spiny neurons，MSNs）的激活减少，从而使纹状体对内侧苍白球（globus pallidus interna，GPi）的抑制减弱，而内侧苍白球原本对丘脑和和脚桥核的抑制作用进一步将强，如此循环使丘脑对皮层和纹状体的兴奋作用下降，最终导致患者出现意识障碍。其它如神经影像和电生理技术表明额顶叶网络连接的降低与意识的丧失有关1.Giacino JT,Fins JJ,Laureys S,et al.Disorders of consciousness after acquired brain injury:the state of the scienceJ.Nat Rev Neurol.2014,10(2):99-114.2.Schiff ND.Recovery of consciousness after brain injury:a mesocircuit hypothesisJ.Trends Neurosci.2010,33(1):1-9.意意识识障碍的障碍的产产生生-中央中央环环路模型中央路模型中央环环路模型（路模型（The mes1.1.意识意识 1.1 昏迷 无觉醒神经行为反应状态 无下列表现：1眼睛睁开2听从命令3有意志行为的表现4有言语5口头语6.睡眠觉醒周期1.意意识识 1.1 昏迷昏迷1.1.意识意识 1.2 持续性植物状态(persistent vegetative state,PVS)PVS：觉醒状态，无自我意识的行为证据或与环境相互作用的能力一种严重脑损害后的状态，患者由昏迷状态转入没有可察觉意识的觉醒状态。严重脑损伤经过一段时间后仍缺乏意识活动，丧失语言，而仅保留无意识的姿态调整和运动功能的状态1.对视、听、触觉或有害刺激无持续性的，可再生的，有目的的，随意的行为反应证据2无语言理解或表达的证据3通过睡眠觉醒周期维持间断的觉醒4下丘脑和脑干自主功能可由医药和护理持续维持5大小便失禁6不稳定的大脑和脊髓反射1.意意识识 1.2 持持续续性植物性植物状状态态(persistent 1.1.意识意识 1.3 微小意识状态(minimally conscious state,MCS)MCS：一种状态，最小的，但有明确的自我证据或环境意识在可再生的基础下，一个或更多的如下标准必须明确可识别和发生1可听从简单命令2姿势或口头“是-否”回答（不管是否准确）3可理解的言语表达4运动或情感方面行为发生在暂时相关的环境刺激，不属于反射活动(对带有感情的视觉或语言刺激产生适当的哭或笑反应；用姿势或语言直接回答提问；寻取物体时表现出物体位置和路线的明确关系；用一种适合物体大小和形状的方式接触和握拿物体；眼球跟踪或凝视移动或跳跃的物体)1.意意识识 1.3 微小意微小意识识状状态态(minimally co1.1.意识意识 1.4 闭锁综合征(locked-in syndrome)患者虽然意识清醒，但却由于全身随意肌（除眼睛外）全部瘫痪，导致患者不能活动、不能自主说话的一种综合征。如果患者眼睛也瘫痪，则被称为完全性闭锁综合征，它是闭锁综合征的一种特殊形式闭锁综合征是在1966年由美国神经学家弗雷德普拉姆（Fred Plum）和杰罗姆波斯纳（Jerome Posner）首先提出。闭锁综合征有时也被称为脑延脊髓中断（cerebromedullospinal disconnection）、去传出状态（de-efferented state）、假性昏迷（pseudocoma）、脑桥腹外侧综合征（ventral pontine syndrome）或基督山综合征（Monte-Cristo syndrome）1.意意识识 1.4 闭锁综闭锁综合征合征(locked-in syn微小意识状态微小意识状态示脑急性损伤恢复过程中的一个特殊阶段对于预后判断和治疗方式选择有重要指导价值PVS患者中，超过40为具有微弱意识的MCS患者Acute Brain InjuryComaBrain DeathLocked-inSyndromeVegetativeStateFast RecoveryMinnimallyConsciousStatePermanentVegetativeStatePermanentMinimallyConsciousState?Recovery ofConsciousnessGiacino JT,Fins JJ,Laureys S,Schiff ND.Disorders of consciousness after acquired brain injury:the state of the science.Nat Rev Neurol2014 Feb;10(2):99-114.doi:10.1038/nrneurol.2013.279.Epub 2014 Jan 28.Review微小意微小意识识状状态态微小意微小意识识状状态态示示脑脑急性急性损伤损伤恢恢复复过过程中的一程中的一个个特殊特殊阶阶段段意识障碍类型对预后的影响前瞻性、多中心的研究显示：前瞻性、多中心的研究显示：创伤后创伤后3周时的意识障碍类型周时的意识障碍类型对预后产生显著影响，对预后产生显著影响，MCS患患者远期预后显著好于植物状态者远期预后显著好于植物状态患者（患者（UWS）Godbolt AK,Deboussard CN,Stenberg M,Lindgren M,Ulfarsson T,Borg J.Disorders of consciousness after severe traumatic brain injury:a Swedish-Icelandic study of incidence,outcomes and implications for optimizing care pathways.J Rehabil Med2013 Sep;45(8):741-8.doi:10.2340/16501977-1167意意识识障碍障碍类类型型对预对预后的影后的影响响前瞻性、多中心的前瞻性、多中心的研研究究显显示：示：创伤创伤后后3周周诊断的挑战没有“金标准”是意识障碍类型判断的最大挑战缺乏客观化的评价手段，目前仍以行为学观察为主，而：行为意识行为观察的范围，可宽可窄行为观察的频次，可简可繁行为判断的尺度，可松可严导致的问题：“误判率”高，可达40%；危害：预后判断医生和家属决定是否该继续治疗，例如生命支持？如果治疗，采取什么方式？Giacino JT,Fins JJ,Laureys S,Schiff ND.Disorders of consciousness after acquired brain injury:the state of the science.Nat Rev Neurol2014 Feb;10(2):99-114.doi:10.1038/nrneurol.2013.279.Epub 2014 Jan 28.Review诊诊断断的挑的挑战战没没有有“金金标标准准”是意是意识识障碍障碍类类型判型判断断的最大挑的最大挑战战Giac2.神经调控技术神经调控是利用植入性或非植人性技术，通过主动刺激神经产生生物反应或将极小量药物定向作用于功能区，改变中枢、外周或自主神经系统中的信号传递，从而改善患者症状、提高生命质量的生物医学工程技术神经调控治疗目前主要采取的是植入性方式包括：(1)DBS；(2)CCS（皮层电刺激）；(3)PNS，包括枕神经刺激(ONS)及迷走神经刺激(VNS)；(4)SCS；(5)微量泵的植入(dump delivery systems，DDS);非植人性方式有:经皮神经刺激(transcut leousnever stimulation，TNS)和经颅磁刺激(transcranial magetic stimulation，TMS)神经调控治疗迁延昏迷已近50年，调控方式经历了正中神经刺激、迷走神经刺激及巴氯芬泵，目前主要集中在脊髓电刺激（dorsal cord stimulation,DCS）和DBS上2.神神经调经调控技控技术术神神经调经调控是利用植入性或非植人性技控是利用植入性或非植人性技术术，通，通过过主主动动3.评估手段意识障碍的评定量表意识障碍的评定量表改良的昏迷评分量表（改良的昏迷评分量表（Revised Coma-Recovery Scale,CRS-R）听觉、视觉、运动、言语反应、交流及唤醒水平等听觉、视觉、运动、言语反应、交流及唤醒水平等6 6方面。最低得分代表反射性活动，最高则代表方面。最低得分代表反射性活动，最高则代表认知行为。认知行为。CRSCRS为欧美广泛使用，其有效性经多篇报道证实，可以用以判断预后和指导康复，为欧美广泛使用，其有效性经多篇报道证实，可以用以判断预后和指导康复，20042004年提出了现行的修改版年提出了现行的修改版CRS-RCRS-R。CRS-CRS-R R从从0 0到到2323分，对原量表进行了较大修改，增加了敏感度高、区分神经行为变化好的条目，对部分条分，对原量表进行了较大修改，增加了敏感度高、区分神经行为变化好的条目，对部分条目重新命名，删除了一些不适合的条目。目重新命名，删除了一些不适合的条目。CRS-RCRS-R更能适合鉴别更能适合鉴别MCSMCS与与VSVS，满足诊断与康复治疗的需要。，满足诊断与康复治疗的需要。3.评评估手段意估手段意识识障碍的障碍的评评定量表定量表中国持续性植物状态评定量表（1996、2001）2001版增加了EEG、SEP对意识障碍的评估综合国内外意识障碍评定量表，根据患者所处疾病阶段采用相应的评定量表。急性期采用GCS和FOUL，恢复期采用CRS-R和我国持续性植物状态评定量表，预后评估采用GOS和ADL-BI。中中国国持持续续性植物性植物状状态评态评定量表（定量表（1996、2001）意识障碍类型的“误判”两种不同的诊断方式：“会诊模式”：由医生、心理治疗师、语言治疗师、康复医生、物理治疗师和护士组成，以观察到的患者行为为诊断依据（MCS的Aspen诊断标准）CRS-R量表结果：40%“会诊模式”诊断为VS的患者，CRS-R量表评价为MCS；10%“会诊模式”诊断为MCS的患者，CRS-R量表评价为VS；89%“会诊模式”无法明确诊断的患者，CRS-R量表评价为MCS；与15年前的数据相比，不同标准之间的诊断不相符率没有改变Schnakers C,Vanhaudenhuyse A,Giacino J,Ventura M,Boly M,Majerus S,Moonen G,Laureys S.Diagnostic accuracy of the vegetative and minimally conscious state:clinical consensus versus standardized neurobehavioral assessment.BMC Neurol2009 Jul 21;9:35.doi:10.1186/1471-2377-9-35意意识识障碍障碍类类型的型的“误误判判”两种两种不同的不同的诊诊断断方式：方式：Schnakers意识障碍的影像学和电生理评价严重的颅脑外伤破坏了一些列兴奋性与抑制性神经环路，皮层神经元的兴奋性下降，表现为意识障碍影像学和电生理手段可以通过结构、代谢和电活动，客观评价神经系统的结构和功能图示图示Striatum对对GPi的抑制性调控被破的抑制性调控被破坏，因而皮层神经坏，因而皮层神经元无法达到其兴奋元无法达到其兴奋阈值阈值意意识识障碍的影像障碍的影像学学和和电电生理生理评评价价严严重的重的颅脑颅脑外外伤伤破坏了一些列破坏了一些列兴奋兴奋性性PETPET对MCS和VS的鉴别VS患者的觉醒控制区和大脑皮层之间的功能连接出现大范围缺失，而MCS患者的相应区域保留不足：结果来源于群体统计数据的累及，对于个体不易明确判断图中红色五角星区图中红色五角星区域示听觉刺激后，域示听觉刺激后，M MCSCS患者中存在而患者中存在而VSVS患者中不存在的活患者中不存在的活动区动区图中红色五角星区图中红色五角星区域示听觉刺激后，域示听觉刺激后，M MCSCS患者中存在而患者中存在而VSVS患者中不存在的活患者中不存在的活动区动区Boly M,Faymonville ME,Peigneux P,Lambermont B,Damas P,Del Fiore G,Degueldre C,Franck G,Luxen A,Lamy M,Moonen G,Maquet P,Laureys S.Auditory processing in severely brain injured patients:differences between the minimally conscious state and the persistent vegetative state.Arch Neurol2004 Feb;61(2):233-8PETPET对对MCS和和VS的的鉴别图鉴别图中中红红色五角星色五角星区区域示听域示听觉觉刺激刺激fMRIfMRI可用于评价意识状态相关的静息态大脑默认网络（DMN）正常对照、MCS、VS和昏迷患者DMN的fMRI表现有显著差异昏迷状态下，DMN活动消失，MCS和VS状态有残存的活动，但MCS强于VSfMRIfMRI可用于可用于评评价意价意识识状状态态相相关关的的静静息息态态大大脑脑默默认认网网络络（fMRIMCS患者意识有关的脑结 构损伤更轻。fMRI有更多激活区域和广泛连接，因此具有更好的预后不足：在群体水平可以体现统计学差异，对于个体而言，头部运动、呼吸、心跳等可能造成假象，可靠性不高 Soddu A,Vanhaudenhuyse A,Bahri MA,Bruno MA,Boly M,Demertzi A,Tshibanda JF,Phillips C,Stanziano M,Ovadia-Caro S,Nir Y,Maquet P,Papa M,Malach R,Laureys S,Noirhomme Q.Identifying the default-mode component in spatial IC analyses of patients with disorders of consciousness.Hum Brain Mapp2012 Apr;33(4):778-96.doi:10.1002/hbm.21249.Epub 2011 Apr Vanhaudenhuyse A,Noirhomme Q,Tshibanda LJ,Bruno MA,Boveroux P,Schnakers C,Soddu A,Perlbarg V,Ledoux D,Brichant JF,Moonen G,Maquet P,Greicius MD,Laureys S,Boly M.Default network connectivity reflects the level of consciousness in non-communicative brain-damaged patients.Brain2010 Jan;133(Pt 1):161-71.doi:10.1093/brain/awp313.Epub 2009 Dec 23fMRIMCS患者意患者意识识有有关关的的脑结脑结 构构损伤损伤更更轻轻。fMRI有更多有更多电生理检查：动态脑电图、体感诱发电位、听觉诱发电位电电生理生理检查检查：动态脑电图动态脑电图、体感、体感诱发电诱发电位、听位、听觉诱发电觉诱发电位位阿利姆路易斯本纳比德（左）和马伦德朗（右）4.DBS阿利姆阿利姆路易斯路易斯本本纳纳比德（左）和比德（左）和马伦马伦德朗（右）德朗（右）4.DBS应应用神用神经调经调控技控技术术促醒促醒迁迁延昏迷患者的延昏迷患者的现现状状及未及未来来课课件件对对MCS和和VS患者，患者，DBS可可提高网状结构提高网状结构和皮层神经元和皮层神经元的兴奋性，收的兴奋性，收到外界刺激时到外界刺激时使神经元更易使神经元更易达到动作电位达到动作电位阈值阈值N Engl J Med2014 Oct 9;371(15):1369-73.对对MCS和和VS患者，患者，DBS可提高可提高网状网状结结构构和皮和皮层层神神经经元的元的兴奋兴奋性性DBS的促醒治疗效果得到广泛肯定目前研究中，VS或MCS患者的病因除TBI外，还有脑血管病等其他急性损伤多为探索性小样本研究研究者病例数 设计类型 干预方式结果Tsubokawa T8 VS前瞻，队列DBS4位患者能够进行部分语言交流Yamanoto T21 VS5 MCS前瞻，队列DBS8位VS患者能够进行部分语言交流 4位MCS患者功能得到基本恢复Cohadon25前瞻，队列DBS13位患者功能得到部分恢复Schiff ND1MCS双盲，交叉DBSCRS-R评分明显改善Nature 2007;448(7153):600-3Acta Neurochir Suppl 2003;87:15-8DBS的促醒治的促醒治疗疗效果得到广泛肯定效果得到广泛肯定研研究者病例究者病例数数设计类设计类型干型干预预方式方式选择至少一侧脑结构完整并无明显萎缩变形者采用DBS手术靶点选择：丘脑中央中核及旁束核（CM-Pf）手术步骤：同HFS-STNDBS治疗对伴发癫痫、缺氧脑病导致的肌阵挛有缓解作用选择选择至少一至少一侧脑结侧脑结构构完整完整并并无明无明显显萎萎缩变缩变形者采用形者采用DBS手手术术行颅脑CT及MRI扫描，图像融合，手术计划系统确定靶点位置及坐标开颅，微电极记录针道细胞放电，放置Medtronic 3387电极连接延长导线，将7428或7426脉冲发生器置入胸前皮下术后1周MRI复查确认植入电极位置准确，开机刺激参数：25100Hz,100150s,1.04.0V行行颅脑颅脑CT及及MRI扫扫描，描，图图像融合，手像融合，手术计术计划划系系统统确定确定靶靶点位置点位置5.5.脊髓后柱刺激脊髓后柱刺激C2-C4硬膜外或硬膜下安置电极颈髓电刺激后，脑血流增加，脑细胞糖代谢亦增加；脑脊液中多巴胺、去甲肾上腺素增多，这些变化可能与电刺激激活脑干网状结构中血管活性中枢有关，也可能与电刺激后降低了交感神经紧张有关发现可以激活胆碱能上行网状系统。研究者病例数设计类型干预方式结果Kanno T42前瞻，队列脊髓后柱刺激觉醒早Oyama H10前瞻，队列脊髓后柱刺激PVS评分改善Pacing Clin Eletrophysiol 1989;12:733-8Soc Treat Coma 1992;1:67-755.脊髓后柱刺激脊髓后柱刺激C2-C4硬膜外或硬膜下安置硬膜外或硬膜下安置电电极研极研究者病例究者病例数数应应用神用神经调经调控技控技术术促醒促醒迁迁延昏迷患者的延昏迷患者的现现状状及未及未来来课课件件脑部结构变形较大者行DCS手术DCS对患者肌张力增高有良好的缓解手术适应症：1、严重颅脑创伤患者2、大面积脑梗塞、脑出血3、缺血缺氧性脑病4、一氧化碳中毒5、其他原因导致的长期昏迷脑脑部部结结构构变变形形较较大者行大者行DCS手手术术手术时机：1、患者生命体征平稳2、全身无炎症反应，无发热术前检查：1、MRI（fMRI）2、PET-CT/SPECT3、视频脑电图4、诱发电位5、脑脊液神经递质的检测手手术时术时机：机：影响预后的几个因素外伤较非外伤有更大的恢复机会欧美学者为避免自然清醒影响疗效的估计，建议患者选择6月以上，国内指征较宽，选择“昏迷”3月后，因为非外伤性PVS在3个月后自然清醒机会极小年龄：年轻人预后相对较老年人好EEG、SEP波形正常者意识可望恢复，伤后1周SEP仍消失者预后不良CT、MRI示大脑皮层广泛性萎缩或大面积低密度灶预后不良PET-CT/SPECT可显示脑代谢情况，如患者情况许可，可对比术前及术后3M、0.5Y、1Y情况PWI较PET-CT/SPECT方便，也可间接提示脑代谢情况影影响响预预后的几后的几个个因素外因素外伤较伤较非外非外伤伤有更大的恢有更大的恢复复机机会会皮肤切口：在全麻下以第5颈椎为中心，取颈后正中纵切口，约5 cm，脉冲发生器可置于腋下、锁骨上窝、侧胸壁皮皮肤肤切口：在全麻下以第切口：在全麻下以第5颈颈椎椎为为中心，取中心，取颈颈后正中后正中纵纵切口，切口，约约5 切开皮肤，分离肌肉，切除第5颈椎的椎板、棘突，向上分离硬膜外腔美敦力3587或3589电极置入至C2C4节段，接临时刺激器测试无误，固定并连接延长导线及刺激器（美敦力，ITREL 3单电极神经刺激系统）切切开开皮皮肤肤，分离肌肉，切除第，分离肌肉，切除第5颈颈椎的椎板、棘突，向上分离硬膜外椎的椎板、棘突，向上分离硬膜外术后1 d复查X片，位置无误后于3-7d开机刺激术术后后1 d复复查查X片，位置无片，位置无误误后于后于3-7d开开机刺激机刺激stimulation is initiated 37 days after surgery.regard the cranial and trunk sides as the negative and positive poles,respectivelystimulation is offered at an amplitude of 2.03.0 V,rate of 70 Hz,and pulse width of 120msec using a cycle mode of 15mins stimulation and 15mins restingstimulation is initiated 37 dDBS与DCS的比较长期疗效：未发现DBS疗效优于DCS-样本量较小，相关研究较少，意识障碍判定误差-DCS相对技术成熟，DBS：神经调控新热点-临床：DCS适用范围更广适用范围：脑部结构变形程度Schiff ND.Moving toward a generalizable application of central thalamic deep brain stimulation for support of forebrain arousal regulation in the severely injured brain.Ann N Y Acad Sci2012 Aug;1265:56-68.doi:10.1111/j.1749-6632.2012.06712.x.Epub 2012 Jul 26.ReviewDBS与与DCS的比的比较长较长期期疗疗效：未效：未发现发现DBS疗疗效效优优于于DCSSc目前国内开展情况北京军区总医院八一脑科医院：2013年，DBS 5例，DCS 15例武警医学院附属医院脑科中心，2011年，报道1例，国内首例？四川大学华西医院，2013年报道1例新华医院：着重进行DCS机制研究天津环湖医院：2014年5月报道1例解放军医院：2012年报道100例，进行疗效分析？目前目前国内开国内开展情展情况况北京北京军军区区总总医医院八一院八一脑脑科科医医院：院：2013年，年，DB6.展望6.展望展望Deep Brain StimulationImplantable pacemakerInsulin pumpsDiabetes treatmentSensing PacemakerDBS:From“Bedside to Bench”Implantable PumpsNeurological DisordersFirst External Battery powered PacemakerSpinal DisordersPatient adaptedPain StimulationDeep Brain Implantable Insulin目前目前研究中研究中原发性帕金森病特发性震颤肌张力障碍*强迫症*慢性疼痛恶性疼痛痉挛状态膀胱功能障碍脑血管介入应用抑郁症慢性偏头痛迁延昏迷促醒*Humanitarian Device:The effectiveness of this device for the treatment of dystonia or obsessive-compulsive disorder has not been demonstrated.目前目前研研究中原究中原发发性帕金森病慢性疼痛性帕金森病慢性疼痛痉挛痉挛状状态脑态脑血管介入血管介入应应用用*Hu脑深部电刺激获FDA批准开展的适应症脑深部电刺激治疗已经被批准用于下列疾病症状的控制治疗:特发性震颤特发性震颤 FDA 1997帕金森病帕金森病 FDA 2002肌张力障碍肌张力障碍 FDA(HDE*)2003强迫症强迫症 FDA(HDE*)2009脑脑深部深部电电刺激刺激获获FDA批准批准开开展的适展的适应应症症脑脑深部深部电电刺激治刺激治疗疗已已经经被批被批谢谢！谢谢谢谢！