【药理学教案】胆碱受体激动药和胆碱受体阻断药（可编辑）

?第六章 胆碱受体激动药和胆碱受体阻断药CHOLINOCEPTOR AGONISTS AND BLOCKING DRUGS?目的要求1.了解乙酰胆碱的M、N样作用、醋甲胆碱及卡巴胆碱的临床应用，掌握毛果芸香碱的作用机理及临床应用。2.了解抗胆碱药对腺体分泌、眼（瞳孔、眼压、视力调节）、平滑肌、心血管和中枢神经系统的影响。3. 掌握阿托品的药理作用、临床用途、不良反应、中毒表现及处理和禁忌症。4掌握山莨菪碱、东莨菪碱对外周血管、中枢神经系统及眼、腺体选择性作用，区别它们的临床用途，不良反应及禁忌证。5. 了解合成扩瞳药的药代动力学特点6. 掌握合成解痉药哌仑西平溴丙胺态林等的作用及临床应用特点。5.了解NN及NM胆碱受体阻断药的临床应用，掌握琥珀胆碱、筒箭毒碱等的作用机制、临床应用及主要不良反应。讲受难点1. 毛果芸香碱的缩瞳作用及降低眼内压的机制2. 阿托品对眼睛调节作用的影响。3. 琥珀胆碱、筒箭毒碱两类药松弛骨胳肌的机理讲受重点阿托品的作用与临床应用教材 药理学（第一版），周宏灏主编，科技出版社，2003，北京。第一节 胆碱受体激动药Cholinoceptor Agonists一、 MN胆碱受体激动剂（一胆碱酯类?乙 酰 胆 碱 (Acetylcholine, ACh) 药理作用1. M样作用：1 心血管系统：(1) 舒张血管（小剂量）：兴奋M3-R， EDRF 释放 平滑肌松弛(2)负性频率作用：兴奋M2-R， 使舒张期自动除极化延缓，使窦性心率减慢；(3)负性传导作用：延长房室结和普肯野纤维不应期，减慢传导；(4)负性肌力作用： ACh 作用于心房肌，收缩性ACh 兴奋交感神经突触前膜M受体 抑制 NE释放(5)缩短心房不应期2) 平滑肌(1)胃肠道作用：收缩和频率、分泌恶心，呕吐，嗳气，腹痛，排便。(2) 泌尿道：逼尿肌收缩、括约肌舒张, 膀胱排空3) 眼： 瞳孔缩小、调节痉挛（近视）4腺体：分泌增加2N 样作用：1) 兴奋神经节的NNR：引起植物神经都兴奋的效应，结果通常由占支配地位的神经决定。问题：给犬注射MR阻滞剂（阿托品）后，再注射大剂量ACh，犬的血压、心率将有何改变？答：阿托品阻断了ACh对心脏的抑制效应和扩张血管效应，故注射阿托品后，只表现交感神经节后纤维兴奋的效应，而心肌和小血管以去甲肾上腺素能神经占优势，使小血管收缩， ACh还兴奋肾上腺髓质嗜铬细胞的NN受体，可引起肾上腺素释放，故引起血压升高。2)兴奋神经肌肉接头处的NM受体，引起骨骼骼肌收缩。?问题： 有机磷酸酯类中毒时（抑制胆碱酯酶），病人为什么会出现肌震颤和肌痛？醋甲胆碱 （Methacholine）属全拟胆碱药，不易被胆碱酯酶水解，作用时间较长，选择性兴奋M受体，N样作用很弱。临床应用：治疗口腔黏膜干燥症。禁用于支气管哮喘、甲状腺功能亢进、冠状动脉缺血和溃疡病患者。卡巴胆碱（carbachol，又名氨甲酰胆碱）性质：属全拟胆碱药，不易被胆碱酯酶水解，作用时间比乙酰胆碱长，对膀胱和肠道选择高。用途： 1.皮下注射用于术后肠胀气和尿潴留。2. 局部滴眼可治疗青光眼。氯贝胆碱（bethanechol chloride, 乌拉胆碱，urecholine）性质：比ACh稳定，不易被胆碱酯酶水解，选择性作用于膀胱和肠道平滑肌，可口服或皮下注射，不作肌内或静脉注射。用途：治疗手术后肠胀气和尿潴留。表61 胆碱酯类药物作用比较二、M胆碱受体激动药毛果芸香碱 （Pilocarpine），又名匹鲁卡品药理作用1(+) M受体临床主要用于治疗青光眼青光眼特征：眼内压。眼内压的原因有二：房水生成增加，或流通受阻。减少房水生成降低眼内压的方法疏通房水房水由睫状肌分泌：抑制房水生成的药物有：乙酰唑胺和?受体阻滞剂。房水流向：从前房角间隙 巩膜静脉窦 体循环图6-1 房水出路（箭头示房水回流方向）图6-2 M-R激动药和阻断药对眼的作用图63 表虹膜和睫状肌的收缩毛果芸香碱对眼的作用有三：(1) 缩小瞳孔：兴奋M受体，瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小(见图62，63)。(2)降低眼内压：虹膜拉向中央，虹膜根部变薄，前房间隙扩大，?房水流通(见图62，63)。(3)调节痉挛：视远物模糊，视近物清晰。 。何谓眼调节作用？ 通过晶状体聚焦，使物体成像于视网膜上，看清物体的作用称作调节毛果芸香碱兴奋M-受体，收缩睫状（环状）肌 悬韧带放松 晶状体变凸(变厚)屈光度增加，远目标影象映在视网膜前，只能视近物，这一作用称为调节痉挛。?2.汗腺，唾液腺分泌增加。临床应用1.治疗青光眼(1) 闭角性青光眼： 2% 毛果芸香碱治疗(2) 开角型或单纯性青光眼，早期有效。2.治疗虹膜炎：与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。注意事项：滴眼时应压迫内眦，避免药物吸收。不良反应：过量可出现M受体过度兴奋症状，可用阿托品对症处理。N胆碱受体激动药烟碱（Nicotine） 尼古丁，由烟草中提取作用：N样作用，具毒理意义。1. 兴奋神经节受体，先兴奋，后抑制。2. 兴奋神经肌肉接头N受体。第二节 胆碱受体阻断剂（Cholinoceptor Blocking Drugs）一、 M 胆碱受体阻断剂（一）阿托品和阿托品类生物碱表6-2阿托品类生物碱及其来源天然生物碱为左旋莨菪碱（不稳定），提取过程中得到消旋莨菪碱 阿托品阿托品（Atropine）定义：和M受体结合，竞争性拮抗ACh或M受体激动药的作用。对M1、M2、M3都有阻断作用，大剂量对N受体也有阻断作用。阿托品的作用和用途对比讲授中枢神经系统：12mg 兴奋延脑和大脑，4 mg 对中枢神经系统有兴奋作用，10 mg 以上，明显兴奋中枢神经系统，中枢症状明显。表6-3阿托品和剂量的关系不良反应口干、视力模糊、心率加快、瞳孔扩大、皮肤潮红、中枢症状1 阿托品作用广泛，应用其中一种作用时，其他作用则成为副作用。2 阿托品类植物：番茄果、曼陀罗果、洋金花、莨菪根茎，也可出现类似阿托品的中毒反应。阿托品的最低致死量，成人为：80130 mg，儿童为 100 mg。3 阿托品中毒的解救：对症处理：洗胃、导泻。毒扁豆碱 14 mg（儿童0.5 mg）缓慢静脉注射，对抗阿托品中毒（包括 瞻妄与昏迷），因为毒扁豆碱作用维持时间短，需反复给药。地西泮可解救中枢兴奋症状，但不宜用吩噻嗪？禁忌：青光眼，前列腺肥大（加重排尿困难）。东莨菪碱 scopolamine特点：口服易吸收，可通过血脑屏障及胎盘屏障，对中枢神经系统及腺体分泌有较强抑制作用1. 中枢抑制作用:小剂量镇静，较大剂量催眠，剂量更大甚至引起意识消失，进入浅麻醉状态，但对呼吸中枢有兴奋作用2.抑制腺体分泌：减少唾液腺和支气管腺体分泌的作用，3.中枢抗胆碱作用：有较强的抗晕动病和帕金森病作用4.外周作用小于阿托品：用途：1 麻醉前给药: 优于阿托品（镇静、抑制腺体分泌）2抗晕动病: 预防给药效果好，也可和苯海拉明合用。3治疗呕吐 : 妊娠及放射性呕吐4帕金森氏病: 减少流涎、震颤、肌肉强直（与中枢抗胆碱作用有关）山莨菪碱 anisodamine来源：唐古特莨菪中提取的生物碱 ，也称654，人工合成品为 654-2。与阿托品相比，其特点如下：1. 不易通过血脑屏障，中枢兴奋作用弱2. 扩瞳作用弱3.抑制唾液分泌作用弱, 仅为阿托品的1/201/10。0.除平滑肌痉挛;用途：1. 感染中毒性休克2. 内脏平滑肌绞痛不良反应，禁忌症同阿托?（二） 合成扩瞳药常用合成扩瞳药有：后马阿托品（homatropine）、 托吡卡胺 (tropicamide)、环喷托酯 (cyclopentolate)、 尤卡托品 (eucatropine)图6-4几种扩瞳药滴眼作用比较（三） 成解痉药1. 季胺类：溴丙胺太林（propantheline bromide，普鲁本辛）?作用：选择性作用于胃肠平滑肌，抑制胃液分泌用途：(1) 胃、十二指肠溃疡、胃肠痉挛、消化性溃疡辅助药(2) 遗尿症(3) 妊娠呕吐2. 叔胺类：有贝那替嗪（benactyzine）、双环维林（dicyclomine）、羟苄利明（oxyphencyclimin）等。贝那替嗪（胃复康）：口服易吸收，抑制胃肠平滑肌痉挛，抑制胃液分泌，安定作用用途：(1) 适用于兼有焦虑症的溃疡病人(2) 肠蠕动亢进(3)膀胱刺激症3. 季胺类：奥芬溴胺、格隆溴胺、戊沙溴胺、地泊溴胺、喷噻溴胺4. 选择性M受体亚型阻断药哌仑西平（pirenzepine）替仑西平(telenzepine)结构：三环类与丙米嗪相似作用：选择性阻断M1受体抑制胃酸及胃蛋白分泌优点：少口干，少视力模糊，无中枢兴奋作用。用途：消化性溃疡支气管阻塞性疾病（拮抗迷走N功能）注意事项：青光眼及前列腺肥大患者慎用，妊娠期内禁用。第三节 N胆碱受体阻断药（N-cholinoceptor Blocking Drugs）一、 NN胆碱受体阻断药-神经节阻断药（NNcholinoceptor Blocking Drugs，or ganglionic blocking drugs）该类药物选择性低，对交感神经节和副交感神经节均有阻断作用，主要用于治疗高血压，对副交感神经节的阻断作用成为其副作用，因副作用多，降压作用维持时间短等缺点，目前主要用于麻醉时的控制性降压，以减少手术区出血。常用药物有：美卡拉明 （mecamylamine, 美加明）、樟磺咪芬（trimetaphan camsilate）等。用途：.术时，减少交感神经反射NM胆碱受体阻断药（NM-cholinoceptor blocking drugs）骨骼肌松弛药（skeletal muscular relaxants）概念：作用于神经肌肉接头后膜N受体，产生神经肌肉阻滞作用。(一) 除极化型肌松药以琥珀胆碱为代表的除极化型肌松药能和神经肌肉接头后膜N受体结合，产生与ACh相似的持久除极化，使后膜的N胆碱受体不能对ACh引起反应，而引起骨骼肌松弛。?琥珀胆碱（suxamethonium succinylcholine 司可林）化构：由琥珀酸和二个分子的胆碱组成，或由二分子ACh耦联在一起组成的化合物。药理作用?松弛骨骼肌的顺序：颈部 肩胛腹部四肢。以颈部和四肢肌肉最明显，面、舌、咽喉、咀嚼肌 次之，对呼吸肌麻痹作用不明显。作用机理1相阻断：琥珀胆碱与N 受体结合并激活NM受体离子通道开放Na+内流终板膜去极化。此期降低琥珀胆碱浓度可恢复对ACh的敏感性，强的电刺激可使肌肉收缩。相阻断：琥珀胆碱代谢慢，持续去极化未及时复极，动作电位不能扩布。虽然N受体对ACh具有亲和力，但ACh不能使离子通道打开，此期称为去敏感阻滞，高频电刺激也不引起肌肉收缩其表现类似，其表现类似非去极化药物引起的作用（如筒箭毒碱）。特点： 起效快，维持短，iv. 1030mg后， 1 min 肌肉松弛 2min达高峰, 5 min作用消失。为延长作用时间可采用静脉滴注法。 先有短期肌束颤动，而后肌肉麻痹（肌肉瘫痪）：为什么？因为琥珀胆碱分布不均，不能使运动终板膜同步去极化，其电位变化也不能同步。故病人应先用硫喷妥钠麻醉后才用琥珀胆碱。 快速耐受性 抗AChE药，如新斯的明，不能拮抗其作用，即中毒时不能用新斯的明解救。？琥珀胆碱由假性AChE水解，该AChE分布广，但在接头处浓度低，代谢慢（水解1个琥珀胆碱分子需0.1-2min），而ACh由AChE水解， 水解1个ACh分子需100秒，因新斯的明也抑制假性AChE，将使琥珀胆碱浓度更升高，加重中毒。治疗剂量无神经节阻断作用。体内过程?假性ACh E?琥珀胆碱琥珀单胆碱 胆碱+琥珀酸。约2%原型肾排泄。临床应用? 内窥镜检查：气管内插管、气管镜、食道镜检查? 静脉滴注用于较长时间手术。不良反应及注意事项1 窒息 应准备人工呼吸机，多见于遗传性缺少假性chE。2 肌束颤动 肩胛、胸部肌肉疼痛，35天可自愈。3 血钾升高 持续去极化，释放K+入血。4 其他：腺体分泌增加，组胺增加，恶性高热（特异质反应）药物相互作用1 在碱性溶液中易分解，不宜和