单基因病PPT课件

Medical Genetics Department, WHU医学遗传学系 Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji 本章节重点v单 基 因 病 的 概 念v系 谱 常 用 符 号v各 种 单 基 因 病 的 系 谱 特 征vAD各 种 类 型 的 特 征v影 响 单 基 因 病 发 病 风 险 的 几 个 因 素v单 基 因 病 发 病 风 险 的 估 计 Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji 孟德尔遗传 (Mendelian inheritance)http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/omimOMIM： Online Mendelian Inheritance in Man单基因遗传 Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji Autosomal Dominant Inheritance 8,162Autosomal Recessive Inheritance 7,714X-linked Dominant InheritanceX-linked Recessive InheritanceY-linked Inheritance 79Mitochondrial Inheritance 31615,8761,370 17,641 2012.09.21 http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim孟 德 尔 遗 传 (Mendelian inheritance) Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji 如 果 一 种 遗 传 病 的 发 病 仅 仅 涉 及 到 一 对 等 位 基因 ， 这 对 基 因 称 为 主 基 因 (major gene)， 其 导 致 的 疾病 称 为 单 基 因 病 。单 基 因 病 ： 由 致 病 主 基 因 引 起 的 遗 传 病 。单基因病 Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji 基 因 座 (locus)等 位 基 因 (allele) 基 因 型 (genotype)表 型 (phenotype)纯 合 子 (homozygote) & 杂 合 子 (heterozygote) 显 性 (dominant) & 隐 性 (recessive) 第一节 单基因遗传的基本概念 Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji 单 基 因 遗 传 研 究 方 法系 谱 分 析 (pedigree analysis)： 对 具 有 某 个 性 状 的 家 系 成 员的 性 状 分 布 进 行 观 察 分 析 。 通 过 对 性 状 在 家 系 后 代的 分 离 或 传 递 方 式 来 推 断 基 因 的 性 质 和 该 性 状 向 某些 家 系 成 员 传 递 的 概 率 。 进 行 系 谱 分 析 时 ， 首 先 从 家 系 中 前 来 就 诊 或 发 现 的 第一 个 患 病 (或 具 有 所 研 究 的 性 状 )个 体 开 始 ， 逐 步 追 溯 调 查 其他 成 员 的 发 病 (或 有 某 性 状 的 )情 况 。 该 成 员 称 为 先 证 者(proband)或 索 引 病 例 (index case)。 通 过 对 尽 可 能 多 的 家 系成 员 ， 包 括 不 具 这 一 性 状 的 个 体 的 调 查 结 果 ， 根 据 人 类 系 谱命 名 法 绘 制 成 系 谱 图 。 Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji 系 谱 常 见 符 号 Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji Autosomal Dominant Inheritance (AD) 常 染 色 体 显 性 遗 传Autosomal Recessive Inheritance (AR) 常 染 色 体 隐 性 遗 传X-linked Dominant Inheritance (XD) X连 锁 显 性 遗 传X-linked Recessive Inheritance (XR) X连 锁 隐 性 遗 传Y-linked Inheritance Y连 锁 遗 传单 基 因 遗 传 的 类 型 ： Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji 常染色体显性遗传病常 染 色 体 显 性 (autosomal dominance， AD)遗 传 病 ： 致 病 基 因 位 于 常 染 色 体 上 ， 在 与 正 常 的 等 位 基 因 形 成 杂 合 子 时 可 导致 个 体 发 病 ， 即 致 病 基 因 决 定 的 是 显 性 性 状 。 Aa aa亲 代 配 子 1 : 1子 代 Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji 常 染 色 体 显 性 遗 传 病 的 系 谱 特 征1. 患 者 双 亲 中 有 一 方 发 病 ， 致 病 基因 由 患 者 亲 代 传 来 。 若 双 亲 未 发病 ， 可 能 是 新 发 生 的 突 变 所 致 。2. 患 者 的 子 女 有 1/2的 发 病 风 险 。3. 因 为 致 病 基 因 位 于 常 染 色 体 上 ，其 传 递 不 涉 及 到 性 别 决 定 ， 所 以男 女 有 同 样 的 发 病 可 能 。 4. 由 先 证 者 向 上 连 续 几 代 都 能 看 到患 者 ， 即 这 类 遗 传 病 有 连 续 遗 传的 现 象 。 亲 代 配 子 1 : 1子 代 Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji 常 染 色 体 显 性 遗 传 病 的 类 型v 延 迟 显 性 遗 传v 完 全 显 性 遗 传v 半 显 性 遗 传v 共 显 性 遗 传v 不 规 则 显 性 遗 传 Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji r Huntingtons diseaser Marfan syndrome Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji Huntington舞 蹈 症 Huntington s chorea 30-40岁 发 病 ， 也 有 10多 岁 或 60岁 以 后 发 病 有 进 行 性 不 自 主 的 舞 蹈 样 动 作 ， 可 合 并 肌 强 直 可 出 现 神 经 症 状 ， 如 抑 郁 ， 智 能 衰 退 ， 最 终 成为 痴 呆Huntington舞蹈症 Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji Huntington舞蹈症致病机理 HD 基 因 位 于 4p16.3， 其 IT15 编 码 区 具 有 (CAG)n 三 核 苷 酸 重 复 。 正 常 人 9-34次 ， 患 者 重 复 37-100次 。 且 CAG 重 复 的 多 少 与 疾 病 的 早 晚 、 严 重 程度 成 正 比 。 有 遗 传 印 记 （ genetic imprinting） 现 象 Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji 遗 传 印 记 现 象 也 称 基 因 组 印 记 ， 指 同 一 基 因 会 随 着它 来 自 父 源 或 母 源 而 有 不 同 的 表 现 。这 与 基 因 在 生 殖 细 胞 形 成 的 过 程 中 受到 不 同 的 修 饰 有 关 （ CpG甲 基 化 ） ，一 些 遗 传 病 的 表 现 度 与 外 显 率 受 到 突变 基 因 遗 传 印 记 的 影 响 。 Huntington舞 蹈 症 父 系 传 递 有 遗 传 早 现 且 症 状 严重 ， 主 要 是 （ CAG） n发 生 的 动 态 突变 增 加 。 Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji 马凡氏症候群Marfan Sydromer主要罹患器官为皮肤、骨骼、心血管系统和眼睛r患者身体瘦高、肢长，蜘蛛脚样指r患者60% -80% 有心血管疾病r眼部典型损害为晶状体脱位r大多数马凡氏综合症患者有家族史，但同时又有1530%的患者是由于自身突变导致的这种自发突变率大约是2万分之一。 Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji r马凡氏症候群致病基因是FBN I，位于15q21.1 ， 是一个由9662个核苷酸编码的，由65个外显子组成的基因；r马凡氏症候群致病主要是由于FBN I 的可变剪切导致；r不同个体间的病症差异取决于FBN I 外显子中某些外显子的特异性缺失。 Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji 常染色体隐性遗传病常 染 色 体 隐 性 (autosomal recessive， AR)遗 传 病 ： 致 病 基 因 位 于 常 染 色 体 上 ， 只 有 致 病 基 因 的 纯 合 子 才 发病 。 带 有 致 病 基 因 的 杂 合 子 不 得 病 ， 但 可 把 致 病 基 因 向 后 代传 递 ， 并 可 能 造 成 后 代 发 病 。 这 种 个 体 叫 携 带 者 (carrier)。 Aa Aa亲 代 配 子 1 : 1 ： 1 ： 1子 代 Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji 常 染 色 体 隐 性 遗 传 病 的 系 谱 特 征亲 代 配 子 1 : 1 ： 1 ： 1子 代 1. 病 人 的 双 亲 一 般 不 患 病 ， 但都 是 携 带 者 。 2. 患 者 的 同 胞 有 1/4的 发 病 可能 ， 男 女 发 病 机 会 均 等 。 3. 系 谱 中 一 般 见 不 到 连 续 几 代发 病 的 连 续 遗 传 现 象 ， 往往 出 现 散 发 病 例 。 4. 近 亲 结 婚 可 使 发 病 风 险 明 显增 加 。 Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji AR分 析 时 应 注 意 的 两 个 问 题v 临 床 对 患 者 同 胞 发 病 风 险 的 统 计 常 比 预 期 的 1/4高v 近 亲 结 婚 明 显 提 高 AR病 的 发 病 风 险 Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji X连锁显性遗传病半 合 子 (hemizygote)： 是 指 男 性 体 细 胞 内 X染 色 体 上 的 基 因 不是 成 对 存 在 的 。 X连 锁 显 性 (X-linked dominant， XD)遗 传 病 ： 致 病 基 因 位 于 X染 色 体 上 ， 带 有 致 病 基 因 的 杂 合 子 个 体发 病 。 交 叉 遗 传 (criss-cross inheritance)： 男 性 的 X染 色 体 来 源 于 母亲 ， 又 只 将 X染 色 体 传 给 自 己 的 女 儿 ， 不 存 在 男 性与 男 性 后 代 之 间 的 传 递 。 Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji 配 子 1 : 1 ： 1 ： 1子 代亲 代 1 : 1 X连 锁 显 性 遗 传 病 的 系 谱 特 征 Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji X连 锁 显 性 遗 传 病 的 系 谱 特 征1. 群 体 中 女 性 患 者 的 人 数 多 于 男 性 ， 但 女 性 患 者 的 病 情 较男 性 轻 。 2. 男 性 患 者 的 母 亲 是 患 者 ， 父 亲 一 般 正 常 ； 而 女 性 患 者 的父 母 之 一 是 患 者 。 3. 男 性 患 者 的 女 儿 都 是 患 者 ， 儿 子 都 正 常 ； 而 女 性 患 者 的儿 子 和 女 儿 患 病 的 机 率 各 为 1/2。 4. 系 谱 中 可 见 连 续 遗 传 的 现 象 。 Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji 抗 维 生 素 D佝 偻 病 X连 锁 显 性 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji X连锁隐性遗传病X连 锁 隐 性 (X-linked recessive, XR)遗 传 病 ： 如 果 带 有 X-连 锁 致 病 基 因 的 女 性 杂 合 子 不 发 病 ， 只 有 致病 基 因 的 纯 合 子 女 性 和 半 合 子 男 性 发 病 ， 则 这 类 疾 病 为 X-连锁 隐 性 遗 传 (X-linked recessive， XR)病 。 配 子 1 : 1 ： 1 ： 1子 代 1 : 1亲 代 1 : 1 ： 1 ： 1 Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji X连 锁 隐 性 遗 传 病 的 系 谱 特 征2. 双 亲 无 病 时 ， 儿 子 有 1/2 发 病 风 险 ， 女 儿 无 发 病 风 险 。 儿子 如 果 发 病 ， 母 亲 肯 定 是 携 带 者 ， 女 儿 有 1/2可 能 性 是 携带 者 。3. 在 系 谱 中 表 现 出 女 性 传 递 ， 男 性 发 病 的 交 叉 遗 传 的 特 点 ，因 此 在 系 谱 中 可 出 现 隔 代 遗 传 的 现 象 。 4. 女 性 患 者 的 父 亲 一 定 是 患 者 。 1. 男 性 发 病 的 可 能 性 大 大 高 于 女 性 ， 系 谱 中 常 常 只 见 男 性 患者 。 Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji DMD患 儿 从 卧 位到 站 位 的 Gower征Duchenne (DMD) MIM 310200Becker (BMD) MIM 300376 Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji 上 述 的 蹲 起 姿 势 出 现 在 下 肢 近 段 的 肌 无 力 症 。 Gowers征 的 基 本 检 查 方 法 为 ： 令 患 者 蹲 位 或 卧 位 起 立 ， 患 有 骨 盆 带 肌力 弱 的 患 者 ， 自 蹲 位 起 立 时 常 需 用 手 支 膝 而 后 缓 慢 挺 起 腰 部 。 Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji 甲型血友病K ing George Prince Albert Queen Victoria Elizabeth 24 233 3 2 72 2Hemophilia A(MIM 306700) Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji Y连锁遗传病Y连 锁 遗 传 (Y-linked inheritance)病 ： 决 定 某 种 性 状 或 疾 病 的 基 因 位 于 Y染 色 体 上 ， 则 这 种 性状 或 疾 病 的 传 递 过 程 叫 Y-连 锁 遗 传 。 由 于 Y染 色 体 只 存 在 于男 性 个 体 ， 其 遗 传 方 式 为 全 男 性 遗 传 (holandric inheritance)，即 Y-连 锁 性 状 只 由 父 亲 传 递 给 儿 子 ， 再 由 儿 子 传 递 给 孙 子 。 Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji 多 毛 耳 (MIM 425500) Y连 锁 遗 传 病 Medical Genetics Department, WHU Dr. Luo Daji r实验室：基础医学院一号楼二楼左侧，医学遗传学系r Email：r电话：18986281862