第七章乙酰胆碱

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第七章拟胆碱药和抗胆碱药,Cholinergics,and,Anticholinergic,Drugs,（,胆碱受体激动剂和拮抗剂以及胆碱酯酶抑制剂）,一、胆碱能神经系统和受体分型,神经递质：乙酰胆碱,(,A,cetylcholine,Ch,loride,Ach),胆碱能神经系统和受体分型,神经递质：乙酰胆碱,(,A,cetylcholine,Ch,loride,Ach),胆碱受体分型,:M,（毒,蕈碱）和,N,（,烟碱）,老年痴呆病（阿尔茨海默病，,Alzheimer Disease,AD,）,病因之一是胆碱能功能退化及变性和传导受阻,治疗方向：提高突触间,Ach,浓度,1 M1,受体激动剂,-,拟胆碱作用,2,AChE,抑制剂,-,减少,Ach,的酶解,3 Ach,释放增强剂,“,Cholinergic therapies in Alzheimers disease,”,Drugs of Future 1999,24(4):417-424(81,篇,),第一节 拟胆碱药,Cholinergic Agents,一、直接作用于胆碱受体的拟胆碱药,乙酰胆碱,乙酰胆碱的结构改造研究,受体配基研究的第一步,-,内源性活性物质的结构修饰,目的是防酶解,NH,2,*,氨甲酰基不易酶解，作用时间长,毒性大，停用,氯化氨甲酰胆碱（卡巴胆碱）,CH,3,M,拟胆碱药（,N,样作用消失）,S,构型大于,R,构型,320,倍,氯醋甲胆碱,不易酶解作用持久,M,样作用小,CH,3,乙基,拟胆碱活性下降,芳环脂环取代,拮抗活性,3,个,碳原子以上活性下降,1,、完全拟胆碱药,M+N,作用,更适合受体,2,、毒蕈碱样作用拟胆碱药,卡巴胆碱,+,氯醋甲胆碱（,修饰基团的糅合）,氯贝胆碱（,Bethanechol,Chloride),（,S(+),活性大，不易酶解）,3,、,M,胆碱药,M,样作用,生物电子等排,N,S,硫代匹鲁卡品,M,1,激动剂,硝酸毛果芸香碱（匹鲁卡品）,化学名,：（,3S,，,4R,）,-3-,乙基,-4-,（,1-,甲基咪唑基,-5,）,甲基,-3H-,二氢呋喃酮,-2,硝酸盐,酸碱性：酸性（盐）和水溶性；生物碱、咪唑环,N-3,和,N-1,碱性；,旋光性：两个手性中心、本品右旋,稳定性：遇光变质、加热、碱性差向异构；中性和微酸易会分解,作用：,M,胆碱作用；对汗腺、唾液腺作用大；缩瞳、降压,临床：治疗原发性青光眼,二、胆碱酯酶抑制剂（,AchEI,间接作用,),抑制,AchE,使,Ach,浓度上升可开发成老年痴呆治疗（一）可逆性抗胆碱酯酶药 生物碱临床第一个抗胆碱酯酶药物、青光眼治疗；脂溶性大，易透过血脑屏障、老年痴呆治疗毒性较大,具氨甲酸酯基 可与胆碱酯酶氨甲酰化作用数小时。其水解复活比乙酰化胆碱酯酶慢,溴新斯的明,化学名,：,溴化,N,，,N,，,N-,三甲基,-3-,（二甲氨基）甲酰氧基,苯铵,酸碱性：水溶液中性；白色结晶粉末；极易溶于水,稳定性：熔融时分解，酯结构碱液中水解,代谢：酯水解产物,-,溴化,3-,羟基苯基三甲铵,作用：可逆型胆碱酯酶抑制剂,临床：重症肌无力、腹部手术后腹气及尿潴留,氢溴酸加兰他敏,治疗脊髓灰质炎（小儿麻痹症）后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等；老年性痴呆,胆碱酯酶抑制剂,（二）、不可逆抑制剂及解毒剂（有机磷酸酯）胆碱酯酶磷酰化,有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用（杀虫）和胆碱 酯酶复能药（解毒）,碘解磷定,碘化,2-,（羟亚氨基）甲基,-1-,甲基吡啶,不稳定：分解，氧化（,I,2,）；,5%,葡萄糖稳定剂,水溶液：,PH45,最稳定,显色：碘化铋钾，红棕色沉淀,胃肠吸收慢，注射给药很快保持血药浓度；季铵（不易进入中枢神经系统）,第二节 抗胆碱药,一、,N,1,受体阻断剂 （抗高血压、肌松药）二、,N,2,受体阻断剂 （全麻辅助药）三、,M,受体阻断剂,一、,M,胆碱受体拮抗剂（一）节后抗胆碱药（莨菪生物碱 多种天然产物）阿托品氢溴酸东莨菪碱（莨菪胺）氢溴酸山莨菪碱丁溴东莨菪碱,硫酸阿托品,结构特点：二环氨基醇（莨菪醇）、莨菪酸（,-,羟甲基苯乙酸）,、酯；,溶解性和酸碱性：极易溶于水；水溶液中性,稳定性：加热稳定；碱条件分解,旋光性：,3,个手性,C,，,内消旋不产生旋光性；临床用外消旋体（减小毒性）；,药典规定旋光度不得超过,-0.4,0,，保证生产过程能完全消旋化,茄科植物曼佗罗提取生物碱,阿托品含叔胺结构，碱性较强；酯键,pH3.54.0,最稳定；注射剂注意调整,pH,氯化钠做稳定剂,莨菪酸特征反应,Vitali,反应：阿托品与发烟硝酸加热处理后，加入,KOH,醇液和一小颗固体,KOH,，,初显紫堇色，继变为暗红色，最后颜色消失,阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时，水解成托品酸被氧化成苯甲醛，有苦杏仁特异臭味,作用：抗胆碱药物，对,M,1,、,M,2,受体均有作用，可解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，散大瞳孔,临床：用于胃肠道及肾、胆绞痛，急性微循环障碍，有机磷中毒，眼科用于散瞳,毒性较大：瞳孔散大、唾液及汗腺分泌减少、心跳加速、兴奋、烦躁，甚至 惊厥,氢溴酸东,莨菪碱（莨菪胺）,结构特点：二环氨基醇（东莨菪醇）、莨菪酸（,-,羟甲基苯乙酸）,、酯、,托品烷,6,，,7-,位有环氧基,；,茄科植物颠茄、白曼佗罗、莨菪等提取物,作用：与阿托品相似，选择性,M,1,受体阻断剂，具中枢抑制作用，扩张毛细血管，抑制腺体分泌，散大瞳孔,临床：镇静药、全身麻醉前给药，晕动病、震颤麻痹狂燥性精神病、有机磷中毒，感染性休克,丁溴东莨菪碱,化学名,：（,1S,，,3S,，,5R,，,7S,，,8S,）,-6,，,7-,环氧,-8-,丁基,-3,（,S,）,-,环氧托烷基托哌的溴化物（解痉灵）、,结构特点：,二环氨基醇（东莨菪醇）、莨菪酸（,-,羟甲基苯乙酸）,、酯、,丁基溴化物,季铵盐、,环氧基,；,白色或近白色结晶型粉末；水中、氯仿易溶,作用：中枢作用弱，外周抗胆碱药，滑肌松弛作用强于阿托品，选择性缓解胃肠道、胆道及泌尿道平滑肌痉挛,临床：各种病因引起的胃肠道痉挛、胆绞痛、肾绞痛,氢溴酸山莨菪碱,结构特点：二环氨基醇（山莨菪醇）、,左旋,莨菪酸（,-,羟甲基苯乙酸）,、酯、,托品烷,6-,位有羟基,；,茄科植物山莨菪根提取生物碱,旋光性：有旋光；消旋体可药用（消旋山莨菪碱,）,作用：,M,受体阻断剂，相似或弱于阿托品，可使平滑肌明显松弛，解除血管痉挛，有镇静作用，抑制腺体分泌，散大瞳孔作用弱,临床：感染性休克，血管性疾患，各种神经痛以及平滑肌痉挛疾病,（,二）合成抗胆碱药,颠茄生物碱是强效抗胆碱药 药理活性广，副作用多改进方法：受体亚型选择性的拮抗剂结构简化的分子修饰原理,（,1,）,选用阿托品结构中的,药效基团,（,Pharmacophore,，,pharmacophoric,group,）（,2,）,引入,阻断基团,（,blocking moiety,）（,3,）,运用,生物等排原理（,bioisosterim,）,进行基团变换,1,、叔胺类 （体内形成质子化的季铵）,溴甲贝那替嗪（季铵盐）,解痉作用增加，中枢作用下降,2,季铵类,不通过血脑屏障，中枢作用小 如：溴甲贝那替嗪比贝那替嗪的中枢作用小,*,溴丙胺太林（普鲁本辛）,Propantheline,Bromide,奥芬溴铵（安胃林）,对胃肠道有选择性解痉,氢键使构象固定叔胺类,类似于贝那替嗪生物等排,溴丙胺太林,（普鲁本辛）,化学名：溴化,N-,甲基,-N-,（,1-,甲基乙基）,-N-2-,（,9H-,占吨,-9-,甲酰氧基）乙基,-2-,丙胺,结构特点：,占吨酸（,三环,）、酯、,异丙甲基溴化物,季铵盐,白色或近白色结晶型粉末；水中、氯仿易溶,作用：季铵类抗胆碱药，不易吸收，不易透过雪脑屏障，中枢作用小，对胃肠道具选择性,临床：适用于胃及十二指肠溃疡、胃炎、幽门痉挛、胰腺炎、结肠痉挛、妊娠呕吐及多汗,盐酸苯海索（安坦）,震颤麻痹症：多巴胺少，乙酰胆碱多,解除横纹肌及平滑肌痉挛，主要用于震颤麻痹，也用于斜颈、颜面痉挛与其他运动障碍,毒性低，副作用小,3,、合成,M,胆碱受体拮抗剂构效关系,1,、具强抗胆碱活性一般,R,1,，,R,2,需是碳环或杂环（,R,1,=R,2,or R,1,R,2,，,更好），如：,R,1,=,Ar,，,R,2,=,环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基或芳杂环；,R,1,和,R,2,可稠合成三元氧蒽环如：溴丙胺太林；但,R,1,R,2,基团太大如萘环则无活性，可能妨碍了与,M,受体结合,2,、,R,3,可为,H,、,OH,、,醇、酰胺；当,R,3,=OH,、,醇活性较好，可能,OH,与受体通过氢键互相作用结合力增强,3,、大多数合成抗胆碱药结构中,X,是醚键结构，即氨基醇酯类；酯基并非活性必须基团，可为醚键如氨基醚类，或去,X,成氨基醇类仍为抗胆碱活性药,4,、,N,为季铵结构是活性强，叔胺结构也有活性；,N,上带正电荷，可与,N,受体的负离子部位结合，形成药物,-,受体复合物；,R,4,和,R,5,为乙基或异丁基是活性最好,5,、,n=2,时，抗胆碱活性最强，,n,一般在,24,，延长碳链活性下降或消失。,M,胆碱受体拮抗剂共同特征：分子一端有正离子基团，另一端为较大环状基团，二者之间被一个一定长度结构单元（如酯基等）结合在一起，分子中一定的位置上存在羟基等，可增加与受体结合能。,二、胆碱受体拮抗剂,N,1,胆碱受体阻断剂：神经节阻断剂,常用作降压药,N,2,胆碱受体阻断剂：神经肌肉阻断剂,常用作骨骼肌肉松弛药,作用方式：非去极化型和去极化型肌肉松弛药,一、外周性肌松药,（一）、非去极化型,、生物碱类：氯化筒箭毒碱、防己科,植物中,、合成肌松药：泮库溴铵、哌库溴,铵、罗库溴铵、阿曲库铵苯磺酸,盐,泮库溴铵,（二）、去极化型,氯化琥珀酰胆碱（司可林）,化学名：二氯化,2,，,2-,（,1,，,4-,二氯,-1,，,4-,亚丁基）双（氧）,双,N,，,N,，,N-,三甲基乙铵,二水合物,