Alagille-综合征参考ppt课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Alagille,综合征,1,Alagille 综合征1,概 述,具有表型特征的慢性胆汁淤积的最常见原因之,一，为常染色体显性遗传病。,该综合征在,1969,年由,Alagille,等首次报道，并于,1975,年得到进一步阐述，国外报道该病发病率约为,1/70000,国内近年才开始关注该病，虽仍无发病率的资料，但研究发现其同样是我国儿童慢性胆汁淤积的重要原因之一。,2,概 述具有表型特征的慢性胆汁淤积的最常见原因,概 述,曾有多种命名，综合征性小叶间胆管缺乏最常见，由于以上命名均不能反映,Alagille,综合征的全貌，尤其部分病例甚至 可不存在小叶间胆管的缺乏，因此目前,Alagille,综合征这一名字逐渐成为肝病、心脏和遗传学等领域文献一致认可的名字。,3,概 述曾有多种命名，综合征性小叶间胆管缺乏最,分 子 遗 传 学 进 展,目前已找到该综合征的两个易感基因,JAG1,基因,和,Notch2,基因,。,JAG1,基因和,Notch2,基因的编码产物参与同一条信号通路,-,Notch,信号途径，,该途径是一条在多种细胞的特化,(specification),中起关键作用的传导细胞间相互作用信号的途径，由,Notch,、,Notch,配体即,DSL,（,DeltaSerrate-Lag-2),蛋白和,CSL(CBF1-Su-Lag-1,，一类,DNA,结合蛋白,),等组成，此途径介导由局部细胞间相互作用而产生的、对多种不成熟细胞分化的抑制信号，对细胞的分化、增殖和凋亡起着非常重要的调节作用。,4,分 子 遗 传 学 进 展目前已找到该综合征的两个易感基因J,分 子 遗 传 学 进 展,95,左右的,Alagille,综合征因位于染色体,20p12,的,JAG1,基因突变引起。,已证实哺乳动物大多数组织都有此基因的表达，其对心脏、肝脏、骨骼、眼睛和面部等组织器官的生长发育起着很重要的调节作用。但,JAG1,基因突变所致,AGS,临床表现变异性：携带同一突变的个体间表型可差异很大，从严重影响生命的多系统异常到仅有,Alagille,综合征的一项或两项轻微表现。国外报道患儿父（母）最多的是无症状的心脏杂音或（和）角膜后胚胎环。因此，类似疾病的家族史对先征者的诊断意义不大。基因型与表现型的相关性到目前为止还未被发现。,5,分 子 遗 传 学 进 展95左右的 Alagille综合,分 子 遗 传 学 进 展,少部分,Alagille,综合征可能因,Notch,受体的突变引起。,Notch2,基 因是人,4,个,Notch(Notchl-4),基因之一，该基因定位于,lp11-p13,。一例突变为第,33,外显子的剪接受体突变，另一例突变为发生于第,8,外显子的错义突变。目前对这两个,Notch2,基因突变的具体致病机制还不是十 分清楚，但可以肯定的是两种突变均会影响,Notch,信号途径的正常信号转导而引起相应组织或器官的发育缺陷或异常。,6,分 子 遗 传 学 进 展少部分Alagille综合征可能因,发 病 机 制,7,发 病 机 制7,临 床 表 现,研究发现该病是我国儿童胆汁淤积的重要原因,可累及身体多个脏器，,肝脏、心脏、骨骼、眼睛异常及特殊面容,是该病最常见的临床表现。,8,临 床 表 现研究发现该病是我国儿童胆汁淤积的重要原因,可累,主 要 表 现（,1,）,肝脏表现,黄疸,常常表现为不同程度的胆汁淤积，致胆汁淤积性慢性肝病，多数在婴儿早期即可出现高结合胆红素血症，呈阻塞性黄疸表现。,瘙痒,Alagille,综合征的突出表现，,3,个月左右出现周身皮肤瘙痒，当属所有胆汁淤积症中最严重，往往较黄疸和胆汁淤积表现更为明显。,9,主 要 表 现（1）肝脏表现9,主 要 表 现（,1,）,肝脏表现,肝脾肿大,可见于绝大多数患儿，脾肿大开始时少见，但随着病情进展，可见于约,70%,的患者。,高脂血症,胆汁淤积所致，该病可有严重的高脂血症，,严重者可见多发性黄瘤。,凝血功能障碍,继发于维生素,K,缺乏,肝病严重程度是影响,Alagille,综合征病人预后的主要原因。,10,主 要 表 现（1）肝脏表现10,主 要 表 现（,2,）,心脏表现,该病第二常见主要体征，以周围性肺动脉狭窄最常见。,心脏杂音主要因肺动脉流出道或外周肺动脉的狭窄引起的，外周肺动脉狭窄可单独发生，也可合并心内异常，文献报道病人中,85%-95%,可见心血管异常（法洛四联症、房间隔缺损、室间隔缺损等）。,心血管畸形是影响,Alagille,综合征病人预后的另一主要原因。,11,主 要 表 现（2）心脏表现 该病第二常见主要体征，以,主 要 表 现（,3,）,骨骼表现,Alagille,综合征患儿可有脊椎异常，主要表现为,蝶状椎骨，,特征性表现见于约,33%-87%,患儿。骨骼异常通常不表现出现临床症状，可在,X,线检查时发现。,12,主 要 表 现（3）骨骼表现12,13,13,主 要 表 现（,4,）,眼部表现,很少出现临床症状,眼部异常涉及角膜、虹膜、视网膜及视神经乳头等，,角膜后胚胎环,（即凸出中心位的,Schwalbes,环，常在角膜内皮和色素层小梁组织的交界处）是最具有特征性的眼部改变。可见于,56%-95%,的患者，,但,8,1 5,的正常人亦可见此表现，因此单独出现诊断价值有限。,14,主 要 表 现（4）眼部表现 很少出现临床症状14,角膜缘后胚胎环,15,角膜缘后胚胎环 15,主 要表 现（,5,）,面部表现,前额突出，眼球深陷伴眼距中度增宽、尖下颌、鞍型鼻并前端肥大等。,可能早在婴儿期已存在，小婴儿以前额突出和耳发育不良多见，随着年龄增长，其他各项特征渐突出。头部侧面观则显扁平，耳部突出。,16,主 要表 现（5）面部表现 16,17,17,18,18,次 要 表 现,其他表现,主要涉及肾脏、胰腺、气管或支气管、空回肠和脑血管等的一些异常。,也可有体格和精神发育障碍、大运动发育迟缓、异常的视觉、听力和其他体觉异常、肌力减退和震颤等，但多随强化营养或肝移植而改善，提示这些改变可能是继发性的。,19,次 要 表 现其他表现19,实 验 室 检 查,1.,血象检查 发生肝硬化的晚期患儿血细胞计数可显示中性粒细胞减少、血小板减少。,2.,血生化检查 可有轻重不等的高结合胆红素血症,(34.2,256.5mol/L),。血清碱性磷酸酶、,-,谷氨酸转酞酶及胆固醇显著升高，转氨酶可有增加，其他肝脏蛋白通常正常。可有轻度溶血，凝血时间延长，轻度酸中毒,。,20,实 验 室 检 查 1.血象检查 发生肝硬化的晚期患儿血细,实 验 室 检 查,3.,血液其他检查 乙型肝炎病毒感染检查阴性，各种病原学检查阴性。,4,、其他辅助检查：,X,线片检查和造影检查均发现心血管畸形、脊柱畸形等。其他尚应做腹部,B,超、心电图检查。超声心动图可明确心血管畸形的类型和病变程度。,21,实 验 室 检 查3.血液其他检查 乙型肝炎病毒感染检查阴,肝 脏 病 理 表 现,肝活检病理发现小叶间胆管的减少或缺乏,曾被认为该病最重要的恒定特征，但有研究发现,6,个月前的活检阳性率仅可达到,60%,，,6,个月龄后再次活检阳性率提高到,95%,，说明,肝内胆管的消失是逐渐发生的。,22,肝 脏 病 理 表 现肝活检病理发现小叶间胆管的减少或缺乏曾,23,23,24,24,诊 断,经典诊断标准,肝组织活检有肝内小叶间胆管数量减少或缺如，并具有至少包括慢性胆汁淤积、心脏杂音、蝴蝶椎 骨、角膜后胚胎环和特殊面容等五个主要临床表现中的三个，并排除其他可能原因。,修订诊断标准,认为符合,4,个或以上主要标准也可诊断。如果已知有,JAGl,基因突变或家族阳性史时，,2,个主要标准通常即可确诊。,25,诊 断经典诊断标准25,鉴 别 诊 断,该病是多系统受累，但脊柱、眼科及肾脏异常多无显著的临床表现，特殊性面容在婴儿早期不明显，多数开始被误诊为胆道闭锁，王建设等学者报道的诊断病例中，多数有被诊断为胆道闭锁的经历。另有报道提示若把,Alagille,综合征误诊而进行手术可使预后变差，因此早期鉴别二者尤为重要。同时需要和伴有,GGT,升高的各种婴儿期胆汁淤积症相鉴别,。,26,鉴 别 诊 断该病是多系统受累，但脊柱、眼科及肾脏异常多无显,鉴 别 诊 断,1.,胆管闭锁,肝外胆道闭锁,B,超检查时发现胆囊缺如或发育不良。如果胆囊存在，还要做胆管造影。在胆囊中有黄色胆汁，说明肝外胆管系统近端无闭锁。放射线摄影术看到在十二指肠中的造影剂，就可以排除远端肝外胆管有阻塞。,肝内胆道闭锁,肝穿刺组织活检,胆道闭锁,小胆管显著增生,Alagille,综合征,虽然早期可不存在肝内胆管消失或减少，但也少见显著小胆管增生。,27,鉴 别 诊 断 1.胆管闭锁 27,鉴 别 诊 断,2.,肝炎所致胆汁淤积 必须仔细区分肝内感染性胆汁淤积和遗传性、代谢性原因,(,先天异常,),，因为其临床表现十分相似。应及时进行有关半乳糖血症、先天性果糖不耐受和酪氨酸血症的检查。还应该考虑,1-,抗胰蛋白酶缺乏、囊性纤维增生症和新生儿铁贮存异常性疾病。,28,鉴 别 诊 断2.肝炎所致胆汁淤积 必须仔细区分肝内感染性,治 疗,尚无根治手段,可给予熊脱氧胆酸或中药配合低脂饮食，以治疗胆汁淤积，并补充脂溶性维生素。,活体部分肝移植,(living related liver transplantation,，,LRLT),可显著改善其预后。,周围性肺动脉狭窄无须特殊治疗，其他心血管畸形根据病情必要时手术治疗。,在分子遗传学水平上对,AGS,进行诊断、预防和早期治疗是今后该领域的研究方向。,29,治 疗尚无根治手段29,预 后,本病征预后较好，黄疸可在数月或数年后消失，但有的成年后方消失，一般不发生肝细胞功能衰竭。,30,预 后本病征预后较好，黄疸可在数月或数年后消失，但有的成年后,预 防,本病征属常染色体显性遗传，预防措施应从孕前贯穿至产前：,婚前体检,在预防出生缺陷中起到积极的作用，作用大小取决于检查项目和内容，主要包括血清学检查,(,如乙肝病毒、梅毒螺旋体、艾滋病病毒,),、生殖系统检查,(,如筛查宫颈炎症,),、普通体检,(,如血压、心电图,),以及询问疾病家族史、个人既往病史等，做好遗传病咨询工作。,31,预 防本病征属常染色体显性遗传，预防措施应从孕前贯穿至产前：,预 防,孕妇尽可能,避免危害因素,，包括远离烟雾、酒精、药物、辐射、农药、噪音、挥发性有害气体、有毒有害重金属等。在妊娠期产前保健的过程中需要进行系统的,出生缺陷筛查,，包括定期的超声检查、血清学筛查等，必要时还要进行染色体检查。,所用,产前诊断技术,有：,羊水细胞培养及有关生化检查,(,羊膜穿刺时间以妊娠,16,20,周为宜,),；,孕妇血及羊水甲胎蛋白测定；,超声波显像,(,妊娠,4,个月左右即可应用,),；,X,线检查,(,妊娠,5,个月后,),，对诊断胎儿骨骼畸形有利；,绒毛细胞的性染色质测定,(,受孕,40,70,天时,),，预测胎儿性别，以帮助对,X,连锁遗传病的诊断；,应用基因连锁分析；,胎儿镜检查,。,32,预 防孕妇尽可能避免危害因素，包括远离烟雾、酒精、药物、辐射,总 结,AGS,是婴儿期慢性胆汁淤积性肝病的重要原因之一。该综合征早期诊断困难，极易误诊为胆道闭锁，临床上遇到胆汁淤积伴多系统受累，尤其是肺动脉瓣可闻及粗糙心脏杂音的患儿要考虑该病的可能性。,肝病理活检、,X,线检查蝴蝶椎骨、眼科检查角膜后胚胎环、患儿家族史,可为,Alagille,综合征诊断提供依据,。,33,总 结AGS是婴儿期慢性胆汁淤积性肝病的重要原因之一。该综合,谢 谢！,34,谢 谢！34,