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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,缓释、控释制剂,Dr.Meirong Huo,药物制剂新剂型与新技术,1,第一代 普通制剂,第二代 缓释制剂(长效制剂),第三代 控释制剂,第四代 靶向制剂,第五代 应答式给药系统,药物制剂的发展,脉冲给药、自调试给药,2,CPU,学习目标,掌握,缓,(,控,),释制剂的概念和特点。,掌握,缓,(,控,),释制剂的释药原理及方法。,熟悉,缓,(,控,),释制剂的处方和制备工艺。,了解,缓,(,控,),释制剂的处方设计和体内外评价,方法。,3,CPU,本章内容,概述,释药原理和方法,缓控释制剂的设计,处方及制备工艺,1,2,3,4,缓控释制剂质量评价,5,4,CPU,一、,基本定义,1.,缓释制剂,指用药后能在,较长时间,内持续缓慢释放药物以达到,长效,作用的一类制剂。,一般为,一级,释药过程,(,sustained-release,preparations,extended-release,prolonged action,repeat-action,retarted),第一节 概 述,5,CPU,2.,控释制剂,指药物在,预定时间,内,以,预定速度,恒定释放,使血浓长时间,恒定维持,在有效浓度范围的制剂。,(,controlled-release,preparations),广义,:,控释制剂包括控制释药,速度,、,方向,和,时间,,靶向制剂、,透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。,狭义,:在预定时间内以,零级或接近零级速度,释放药物的制剂,6,CPU,中国药典,2005,年版,缓释制剂:,缓慢地,非恒速释放,,给药频率,控释制剂:,缓慢地,恒速或接近恒速,释放,给药频率,血浓平稳,美国药典,USP26,版,不区分缓释、控释,extended-release preparations,modified-release preparations,7,CPU,二、特点,Ordinary preparation,Control release,Sustained release,8,CPU,延长给药间隔,减少服药频率,提高服药顺应性;,血浓平稳,避免峰谷现象,降低毒副作用;,降低胃肠道刺激;,提高生物利用度;,减少给药总剂量。,优点:,9,CPU,剂量调节的灵活性降低,如遇到特殊情况,不能立即停止治疗;,基于健康人群的平均动力学参数设计的,当药物在疾病状态的体内动力学特征有所改变时,不能灵活调整给药方案;,处方成本较高,制造过程复杂,大生产易出现质量问题(特别是膜控型),缺陷:,10,CPU,骨架型(基质型),缓、控释制剂,膜控型(包衣型),缓、控释制剂,其它:,渗透泵,控释制剂,植入型,缓、控释制剂,亲水凝胶骨架片,蜡质骨架片,不溶性骨架片,骨架型小丸等,微孔包衣片,肠溶膜控释片,膜控小片,膜控小丸等,三、分类,11,CPU,四、国内外发展,1.,蜡丸最早的缓释制剂,其作用缓和而持久。,2.,国外:,50,年代,60,年代,70,年代,80,年代,3.,我国:,80,年代,90,年代,国内部分上市品种:,研发阶段(微球、凝胶注射剂、纳米混悬液等),尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等;,双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、吗啡等;,硝酸甘油、可乐定、单硝酸异山梨醇酯等;,盐酸噻氯匹啶、阿司匹林等;,东莨菪碱(贴剂)、十八甲基炔诺酮(植入剂)等,12,CPU,生活中常用的缓控释制剂,13,CPU,S,控制粒子大小(胰岛素),Cs 制成溶解度小的盐或酯(,青霉素普鲁卡因盐,),高分子成难溶性盐(生物碱鞣酸),一、,溶出原理,Noyes-whitney,溶出速率方程,:,Ct 扩散速度,EC,EC+MC,水不溶性包衣膜,含水性孔道的包衣膜,骨架型的药物扩散,16,CPU,包衣,微囊、微球等,不溶性骨架制剂(片),增加粘度,植入剂,药树脂,乳剂,2.制剂手段,水溶性的药物成,W/O,乳剂型注射剂,水不溶性药物,注射液等液体制剂,水溶性药物,不同材料、不同厚度,囊材种类和用量,17,CPU,三、,溶蚀与扩散、溶出结合,药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药。,制剂手段,生物溶蚀型骨架、亲水凝胶骨架,药物和聚合物化学键直接结合制成的骨架(载药量大,易控速),膨胀型控释骨架(减少突释),18,CPU,四、,渗透压原理,半渗透膜(水不溶性聚合物CA、EC、EVA等包衣),水溶性药物、水溶性聚合物、电解质等,激光打孔、加入致孔剂,1.结构和原理,单室,含药,渗透芯,H,2,O,Drug,19,CPU,2.,特点,水渗透进入膜内的流速:,药物通过细孔的释放速率:,片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压,膜内药物维持饱和溶液状态,释放速率恒定,即以零级速率释放药物,且与胃肠道pH无关,20,CPU,H,2,O,药物,溶液,Drug,不含药,渗透芯,双室,特点,药物释放与药物性质无关,造价贵,对溶液状态不稳定药物不适用,21,CPU,五、,离子交换作用(药树脂),X,-,和,Y,+,为,消化道中的离子,,交换后游离药物从树脂中扩散,药物释放速度,扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性,制剂形式:片剂、胶囊,22,CPU,一、影响口服缓控释制剂设计的因素,1.药物,理化因素,1),剂量,(0.51.0g),2)pKa,、解离度、溶解度(一般应,0.01mg/ml,),第三节 缓控释制剂的设计,弱酸弱碱型药物,分子型更易吸收,胃肠道吸收存在差异,溶解度过低,溶出、吸收过慢,起效愈慢,疗效愈差(生物利用度愈低),溶解度过低的药物,可先增加其溶出速度(微粉化、固体分散体、包合物等),23,CPU,3),分配系数1(较佳),4),稳定性(注意胃肠道破坏,酸、碱、酶),5),粒度(难溶性药物),此外:多晶型、溶剂化药物等因素,药物分配系数过高脂溶性过大,水溶性过小,胃肠液,中浓度低,与细胞膜亲和、滞留,药物分配系数过低,脂溶性过小,水溶性过大,较难透,过细胞膜吸收差,生物利用度低,24,CPU,2.,生物因素,1),生物半衰期(评估消除速度),t,1/2,24h,药物一般不宜(一般口服,12h、24h,),2),吸收,全胃肠道吸收药物较合适,主动吸收药物、局部吸收药物不宜,3),代谢,胃肠道首过效应生物利用度(,增加剂量或酶抑制剂,),但胃内滞留型、生物粘附型可解决,25,CPU,3.,生理因素,1)胃排空,被动吸收药物:胃蠕动胃排空吸收(一般),主动吸收药物:胃蠕动胃排空吸收,2)胃肠道代谢,缓控释制剂在胃肠道滞留时间延长,代谢增加。,3)食物,食物,一般延长吸收;,大量脂肪,促进胆汁分泌、增加血液循环,溶蚀型,制剂释药和难溶性药物吸收,;,酒精,加快吸收。,26,CPU,二、缓控释制剂的设计,1.,药物选择,半衰期适宜,t,1/2,=2-8 h,需长期用药,不适宜:剂量很大,药效强烈,溶解吸收差,剂量需精密调节,抗生素类,首过强者,27,CPU,2.设计总体要求,生物利用度应是普通制剂的80120%,峰/谷(C,max,/C,min,)普通制剂,胃、小肠吸收 12h缓释,结肠吸收 24h缓释,3.剂量计算,无速释部分(全部剂量缓释),有速释部分(迅速达到治疗血浓),28,CPU,4.缓控释辅料,骨架型阻滞材料,包衣阻滞材料,增稠剂,水溶性高分子材料,不溶性高分子材料,肠溶性高分子材料,溶蚀性骨架材料,亲水凝胶骨架材料,不溶性骨架材料,脂肪、蜂蜡、巴西棕榈钠,明胶、PVP、CMC、PVA,CAP、Eurdragit L、S、,HPMCP、HPMCAS,EC,EC、EVA、聚甲基丙烯酸酯,MC、CMCNa、,HPMC,、PVP、,Carbopol、Chitosan,其它,增塑剂、致孔剂,29,CPU,一、骨架型缓控释制剂,1.,骨架片,1,)原辅料:预处理:一般需过80目筛细粉,对难溶性药物影响较大;表面处理,混合次序、机械等。,2)制粒:制粒方法(干法和湿法等)、机械(挤出和离心等)、粒子密度、外观、大小及分布等。,3)压片:压片机械(单冲和旋转、高速等)、压力大小、形状等。,亲水凝胶骨架片,蜡质类骨架片,不溶性骨架片,第四节 处方及制备工艺,30,CPU,2.,缓控释颗粒(微囊)压制片,片剂胃中崩解颗粒(微囊)缓控释(类似缓控释胶囊),三种制备方法,不同释药速度颗粒 压片,微囊 压片,缓控释小丸 压片 包衣,31,CPU,3.,胃内滞留片,胃内滞留,56h,滞留手段,片剂密度,1,,漂浮滞留胃中(主动吸收药物、定位作用),轻质骨架(高级脂肪酸酯等),包裹空气或产生气体(,CO,2,),机械性滞留(多面体、框架结构等),32,CPU,4.,生物粘附片,生物粘附材料,和普通片剂制备工艺相似,5.,骨架型小丸,亲水凝胶骨架小丸,蜡质类骨架小丸,不溶性骨架小丸,旋转滚动制丸法(泛丸法),挤压-滚圆制丸法,离心-流化制丸法,喷雾冻凝法,喷雾干燥法,液中制丸法,33,CPU,二、膜控型缓控释制剂,一般工艺:普通片、小片、小丸制备包衣,(微孔、肠溶、半透膜等),影响因素:包衣机械类型,操作条件,膜均匀度、厚度、,强度等。,主要类型:微孔膜包衣(不溶性聚合物+致孔剂),膜控释小片和小丸,灌胶囊,肠溶膜控释片,34,CPU,三、渗透泵,单室、双室,处方组成:片芯、包衣,药物,渗透压活性物质:乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖,推动剂:聚羟甲基丙烯酸烷基酯、PVP,其它:助悬剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂等,半透膜材料:CA、EC(可加致孔剂),片芯,35,CPU,四、植入剂,按释药机制可分为膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型。,主要用于避孕、治疗关节炎、抗肿瘤、胰岛素、麻醉药拮抗剂等。,36,CPU,一、体外释放度试验,1.,释放度试验方法(参照溶出度):溶出度仪(三法),2.,释放介质:,第五节 缓控释制剂质量评价,模拟人体胃肠道,pH,、酶(最真实、较烦琐),采用水性缓冲液(,0.1mol/LHCl,,,pH6.8PBS),难溶性药物:漏槽条件,0.5%SLS,水溶液,混合溶剂(慎重),释放溶剂的体积应不少于形成药物饱和溶液量的,3倍,溶出介质需脱气处理,37,CPU,3.,取样点和释放标准(12h或24h不同),数学模型拟合:,零级方程,一级方程,Higuchi,方程,是否突释,释药特性,释药是否完全,38,CPU,二、体内生物利用度试验,1.,生物利用度,(bioavailability),:,指剂型中药物吸收进入体内人体血液循环的,速度,和,程度,。,2.,生物等效性,(bioequivalence),:,指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下,给以相同的剂量,其吸收的速度和程度没有明显的差异。,Cmax、tmax评价,AUC评价,39,CPU,3.生物等效性实验设计,1),研究对象:动物(,Beagle,狗)人类(健康、自愿),2),参比制剂:同类公认高质量制剂,3),分析方法要求:专属、准确、精密、灵敏,4),试验方案:双周期交叉(双盲),单剂量和多剂量,绝对回收率,70%,;,RSD10%,;,低浓度,20%,40,CPU,5),数据统计分析,AUC,Cmax,Tmax,Css,Vss,方差分析,90%置信区间,双单侧t检验,制剂间,周期间,个体间,41,CPU,三、体内相关性评价(线、点或参数相关),体外累积释放率-时间,的释放曲线,体内吸收率-时间,的吸收曲线,相关,预测,体内血药浓度-时间,曲线,线性最小二乘法回归,Release%,Absorption%,42,CPU,Thank you,43,
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