常用化学药物及其毒副作用的防治

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,常用化学药物及其 毒副作用的防治,肿瘤中心 顾晓怡,抗肿瘤药物的分类及作用机理,抗肿瘤药物的分类,按细胞周期分,细胞周期特异性药,细胞周期非特异性药,按来源和药理学分,烷化剂,抗肿瘤抗生素,抗代谢药,植物碱类,其它（铂类、激素,）,对生物大分子的作用靶点分,S期,G2期,M期,G1期,静止期G,0,烷化剂,抗肿瘤抗生素,抗代谢药,博莱霉素,长春碱类,细胞周期非特异性药物,细胞周期特异性药物,自然死亡细胞群,化疗药物的细胞动力学分类,类型,作用对象,作用特点,代表药物,细胞周期非特异性药物,主要杀伤包括,G,0,期在内的所有细胞,杀伤作用快而强，疗效与剂量有关，与用药时间关系小，宜大剂量冲击治疗,烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类、,细胞周期,特异性,药物,对增殖期某一时相的肿瘤细胞有杀伤作用,杀伤作用缓慢，疗效与用药时间关系大，宜选用最大耐受量缓慢静脉滴注、肌注或口服,G,1,期：,L门冬酰胺,酶、糖皮质激素,S 期： 抗代谢药为主,G,2,期：博莱霉素、平阳,霉素,M 期：植物碱类为主,细胞毒性药物,作用于DNA化学结构的药物：烷化剂、铂类、丝裂霉素,影响核酸合成的药物：抗嘌呤、嘧啶合成药，阿糖胞苷,作用于核酸转录的药物：放线菌素D、蒽环类,干扰微管蛋白质合成药：长春碱、紫杉类、鬼臼碱,TOPO异构酶抑制剂：VP16、HCPT、CPT-11,激素类药,抗雌激素类药：三苯氧胺、法乐通,孕激素类药：甲羟孕酮、甲地孕酮,抗雄激素类药：氟它胺,LH-RH激动剂/拮抗剂：诺雷德、依那通,生物反应调节剂,干扰素、白介素、肿瘤坏死因子、胸腺肽,单克隆抗体类,美罗华、赫赛汀,其它,抗新生血管生成剂,酪氨酸酶抑制剂：吉非替尼、格列卫,细胞分化诱导剂：维甲酸,细胞凋亡诱导剂,抗肿瘤化疗药物的分类,嘌呤,核苷酸,嘧啶,6巯基嘌呤,硫鸟嘌呤,脱氧核苷酸,DNA,RNA,（tRNA、mRNA、核蛋白体）,蛋白质,微管,酶类,抑制嘌呤合成,抑制核苷酸转变,氨甲喋呤,抑制嘌呤合成,抑制dTMP合成,氟尿嘧啶,阿糖胞苷,抑制DNA聚合酶,抑制RNA功能,博莱霉素,损伤DNA,阻碍修复,烷化剂、顺铂、丝裂霉素,与DNA交叉联接,三尖杉酯碱,抑制蛋白质合成,L门冬酰胺酶,VP16、HCPT、ADM,抑制TOPO酶或,放线菌素D,抑制RNA合成,嵌入DNA,长春碱类,促使微管解聚,紫杉类,促使微管聚合,羟基脲、,脱氧胞苷,抑制核苷酸还原酶,作用机理,所选择药物应是在单一用药时有肯定较高疗效者，通常有效率在20以上；,选择作用于细胞周期中不同时相或影响不同代谢环节的药物；,药物作用机理尽量不同，药物间不能有交叉耐药现象；,各药物的毒性不相重叠或不在同一时间出现；,给药顺序应符合细胞增殖动力学的原理，以达到杀灭更多肿瘤细胞。,联合化疗的药物组合原则,化学的毒副作用及其防治,化疗药物的作用,化疗药物在杀灭肿瘤的同时，对增生活跃的骨髓、胃肠道粘膜、生殖细胞、毛发和肝、肾等脏器均有不同程度的损伤。,据美国的统计，因化疗副反应及并发症引起的死亡率为3%10%。,化疗药毒性反应WHO分级,WHO(1979年)推荐的化疗药物副反应的分度为0级、级、级、级、级,一、造血系统毒性反应,血液学,0度,度,度,度,度,血红蛋白(g/L),110,95109,8094,6579,4.0,33.9,2.02.9,1.01.9,2.0,1.51.9,1.01.4,0.50.9,100,7599,5074,2549,25,出血,无,瘀点,轻度出血,严重失血,出血致衰弱,二、胃肠道毒性反应,胃肠道,0度,度,度,度,度,胆红素,10N,SGOT/SGPT,10N,碱性磷酸酶,10N,口腔,无,红斑、疼痛,红斑、溃疡、可进食,溃疡，只进流食,不能进食,恶心、呕吐,无,恶心,暂时性呕吐,呕吐，需治疗,难控制的呕吐,腹泻,无,短暂性(2天),不能耐受，需治疗,血性腹泻,三、泌尿系统毒性反应,肾、膀胱,0度,度,度,度,度,尿素氮,10N,肌酐,10N,蛋白尿,无,+，1g/100ml,肾病综合征,血尿,无,镜下血尿,严重血尿,严重血尿伴血块,泌尿道梗阻,四、呼吸系统,0度,度,度,度,度,肺,无,症状轻微,活动后呼吸困难,休息时呼吸困难,需完全卧床,五、发热（药物所致）,0度,度,度,度,度,发热,无,低于38,3840,40,发热伴低血压,六、过敏,0度,度,度,度,度,过敏,无,水肿,支气管痉挛，无需 注射治疗,支气管痉挛，需 注射治疗,过敏反应,七、皮肤,0度,度,度,度,度,皮肤,无,红斑,干性脱皮，水疱，瘙痒,湿性脱皮、溃疡,剥脱性皮炎，坏死，需手术,八、脱发,0度,度,度,度,度,脱发,无,轻度脱发,中度、斑状脱发,完全脱发，可再生,脱发，不能再生,九、感染(特殊部位),0度,度,度,度,度,感染(特殊部位),无,轻度感染,中度感染,重度感染,重度感染伴低血压,十、心血管系统,心脏,0度,度,度,度,度,节律,正常,窦性心动过速，休息心率100次/分,单灶PVC（室早），房性心律失常,多灶性PVC,室性心律不齐,心功能,正常,无症状，但有异常心脏征象,短暂的心功不足，但无需治疗,有症状，心功能不足，治疗有效,有症状，心功能不足，治疗无效,心包炎,无,有心包积液，无症状,有症状，但无需抽水,心包填塞，需抽水,心包填塞，需手术,十一、神经系统,神经系统,0度,度,度,度,度,神志,清醒,短暂时间嗜睡,嗜睡，时间不到清醒的50,嗜睡时间多于清醒的50,昏迷,周围神经,正常,感觉异常及或腱反射减退,严重感觉异常及或轻度无力,不能耐受的感觉异常及或显著运动障碍,瘫痪,便秘,无,轻度,中度,腹胀,腹胀,十二、疼痛,0度,度,度,度,度,疼痛,无,轻度,中度,严重,难控制,种类,内容,治疗因素,抗肿瘤药物（种类、剂量、应用方式,）,用药方案（包括药物组成、用药顺序等）,患者因素,以往治疗情况（用药总量、治疗次数、合并放疗等）,与末次治疗的间隔时间,全身状况、年龄,是否合并其他疾病或重要器官功能障碍,注：全身用药的毒性高于局部给药，一般表现为：动脉静脉肌注腹腔口腔胸腔,不良反应发生有关的因素,分类方式,类别,内容,按时间,急性,用药后12周内的毒副作用,亚急性,用药后2周至3个月的毒副作用,慢性,超过3个月的毒副作用,按转归,可逆性,在停药一段时间后毒性消失，机体可恢复正常,不可逆性,毒性发生后持续存在，机体不能恢复到正常状态,按后果,致死性,重要脏器功能进行性受损可能导致死亡,非致死性,停药或经对症治疗后能够恢复的各种毒性反应,按系统,血液毒性,白细胞或/和中性粒细胞减少、贫血、血小板减少,消化道毒性,恶心、呕吐、食欲下降、腹泻、便秘,心脏毒性,心肌损害、心律失常、心功能异常,肺毒性,间质性肺炎、肺纤维化,肝、肾毒性,肝、肾功能不同程度损害,神经毒性,末梢和中枢神经毒性,粘膜损害,口腔粘膜炎或溃疡、食管炎、出血性膀胱炎,过敏症状,呼吸困难、血压下降、荨麻疹、心动过速,化疗不良反应的分类,局部刺激性,主要表现为血管外渗漏和化学性静脉炎，抗肿瘤药物渗漏后可局部应用相关解毒剂缓解疼痛，避免溃疡形成，促进损伤的恢复。化学性静脉炎的治疗，目前尚无有效的方法，主要依靠预防。,根据静脉炎的临床表现可分为三类：,红热型：沿静脉血管走向区域发热、肿胀及疼痛；,栓塞型：沿静脉走向处变硬，呈条索状硬结；外观皮肤,有色素沉着；血流不畅伴疼痛；,坏死型：沿静脉穿刺部位疼痛加剧，皮肤发黑坏死，,甚至深达肌层。,用药前仔细观察注射部位的组织完整性及其状态；,注药前先向血管内注入510ml生理盐水，以确保静脉,血管通畅；,应选择前臂最容易穿刺的大静脉，切勿靠近肌腱、韧带,和关节，避免在有皮下血管或淋巴管部位穿刺及24小时,内被穿刺过的静脉穿刺点远端避免再次穿刺化疗；,注射化疗药物时应注意观察注射部位有无红斑、水肿或,疼痛。,化疗外渗漏和化学性静脉炎预防措施,：,立即停止注射，制动并保留注射针头,尽量回抽残留药物,可在渗漏部位皮下多点注射止痛药物、相应解毒剂，避免局部按压,注入皮质激素，并拔掉针头,据所用抗癌药物进行冷敷或热敷,密切观察及随访，出现溃疡时应考虑手术治疗,疼痛剧烈者可用2%利多卡因局封，可反复多次直至疼痛消失,抬高患肢,化疗药物外渗后的处理步骤,物理治疗、中医药治疗、功能锻炼,抗肿瘤药物外渗后解毒剂的应用,药物,解毒剂,使用方法,解毒机制,氮芥,10%,硫代硫酸钠,4ml,局部皮下或皮内注射,通过碱化作用使之失活,丝裂霉素,放线菌素,D,10%,硫代硫酸钠,4ml,维生素,C 1ml,（,50mg/ml,）,局部皮下或皮内注射,静注,直接灭活,直接灭活,阿霉素,氢化考的松,50100mg,局部皮下或皮内注射,减轻炎症反应,8.4%,碳酸氢钠,5mg,静注,降低与,DNA,的结合力,二甲基亚砜,+,维生素,E,外涂,清除自由基,去甲肾上腺素,10mg,皮内注射,通过,2,受体防止,ADM,毒性,长春碱类,透明质酸酶,1ml,皮下注射,稀释抗癌药物,生理盐水,1ml,皮下注射,稀释抗癌药物,氢化考的松,25mg,皮下注射,减轻炎症反应,顺铂,10%,硫代硫酸钠,510ml,局部注射,通过碱化作用使之失活,足叶乙甙,透明质酸酶,12ml,局部注射,稀释抗癌药物,化疗后会出现一过性的脱发，以头部最为常见，是接受化疗时常见的副作用，发生率仅次于恶心、呕吐。,脱发最早见于化疗后12周，2个月后达到高峰，化疗停止12个月开始再生。,预防措施：,应用性质和缓的以蛋白质为主的洗发剂，避免刺激性强的洗发用品；,避免使用电吹风、卷发器、发胶、染发及过分梳头；,化疗前应用止血带、冰帽等物理手段防止脱发。,脱发的预防和护理,告知病人化疗药物都有可能出现脱发及易致脱发的药物，在停止化疗,后约一个半月会重新生长，使病人消除顾虑；,脱发后每日晨晚护理时应将床上脱发扫干净，减少对病人不良刺激；,帮助病人选择合适假发套，纠正形象紊乱所造成负性情绪。,措施,机制,方法,止血带,降低头皮处药物血浆浓度,血压计套带套住发际下，使收缩压保持在,6.7kPa,以上，持续到用药后,15,分钟,冰帽,头皮血管暂时性收缩，减少到达毛囊细胞的药物量,在化疗前,10,15,分钟用冰帽覆盖整个头皮，持续到用药后,50,60,分钟,预防脱发的物理方法,脱发的护理,局部表现：,荨麻疹、药疹、剥脱性皮炎；,全身表现：,型 型过敏反应，严重者会导致死亡。,处理原则：,对于过敏反应发生率较高，程度较严重的化疗药物需,要预防性抗过敏治疗。如：紫杉类、博莱霉素、L,门冬酰胺酶，无论剂量大小、滴注时间长短，均必须,行抗过敏预处理；,局部荨麻疹并非停药指征，但需要严密观察或治疗好,转后继续用药；,如有全身过敏表现，应立即停药，联合应用H,1、2,-受体,拮抗剂，并根据病情变化适当应用糖皮质激素、升压,药或支气管扩张药。,化疗药物的过敏反应及处理原则,常见引起过敏反应的抗肿瘤药物,药物,发生率,反应类型,临床表现,顺铂,5%以下,型,发热、瘙痒、咳喘、呼吸困难、出汗、眼睑肿胀、支气管痉挛、荨麻疹、血压下降,氨甲喋呤,高剂量时发生率较高,型，偶有型,型出现肺损伤表现，多是由于长期反复使用，导致机体产生相应的抗体（主要是IgE）,阿糖胞苷,有报道单用时可达33%,型,长期应用易出现，用后数小时出现发热、倦怠感、骨关节疼痛、皮疹、结膜充血,VP-16,1%3%,型,呼吸困难、胸闷、血压下降、意识障碍、皮疹,博莱霉素,10%,型,皮疹、瘙痒、呼吸困难、咳嗽，可能与机体内在性游离发热物质增多或组胺增多有关,L门冬酰胺酶,6%43%,型,荨麻疹、呼吸困难、血压下降、喉头痉挛、喘鸣等，发生机制与抗体有关,紫杉类,轻症约40%，重症约2%,型,呼吸困难、喉头痉挛、血管性水肿、荨麻疹、面部潮红等，与血浆游离组胺或赋形剂有关,类别,内容,特点,急性呕吐,应用抗癌药物后,24,小时内发生,多发生于用药后,12,小时,特别多见于初次化疗者,迟发性呕吐,应用抗癌药物后超过,24,小时发生,有时可持续数日,预期性呕吐,应用抗癌药物之前发生,是一种条件反射,易感性由多种因素决定,化疗药物引起的消化道反应分类,化疗药物,胃肠道嗜铬细胞,与,5-HT,3,受体结合,5-,羟色胺（,5-HT,）,呕吐信号通过迷走神经,呕吐中枢（孤束核、小细胞性网状结构、,内脏躯体运动核）,破坏,恶心呕吐,恐惧、焦虑等情绪,血小板,摄取,胃肠道,延髓化学感受体激发区（,CTZ,）,5-HT,3,受体,直接刺激,化疗引起恶心呕吐的机制,药物,作用机制,作用部位,疗效,副作用,激素类,不明,一般,消化道溃疡、糖尿、类皮质醇增多症、水钠潴留,抗组胺类,（非那根）,抗血清素,周围系统及,CNS,一般,口干、嗜睡、肌注引起局部疼痛,吩噻嗪类,（氯丙嗪）,抗,-DOPA,CTZ,和周围系统,好,低血压、体温降低、中枢受抑、肝功能损害,胃复安,抗,-DOPA,及抗,5-HT,3,周围系统及,CNS,较好,嗜睡、乏力、锥体外系综合征,苯二氮卓类,（安定）,抗血清素,大脑皮层,一般,嗜睡、乏力、便秘、心悸,5-HT,受体结抗剂,抗,5-HT,3,CTZ,和周围系统,好,头痛、便秘、轻度的转氨酶升高,常用止吐药物分类及作用机理,急性呕吐在化疗或呕吐之前予以,预防性应用传统止吐药物：胃复安，或5-HT,3,受体拮抗剂与地塞米松配合；,迟发性呕吐尚缺少有效的防治方法，多在发生后予以治疗；,预期性呕吐常规,止吐药物无效，可选用抗焦虑或抗抑郁药。,化疗引起呕吐的处理原则,抗肿瘤药物,粘膜完整性破坏,小肠吸收面积减少,肠绒毛受损或剥脱,肠粘膜萎缩、变短,糖类等食物肠内发酵,消化功能障碍,肠内渗透压增加,吸收障碍,细胞间质外液体渗透至肠腔,腹泻,肠痉挛,肠胀气,化疗引起腹泻的机制,发生率75%,每日超过5次或出现血性腹泻时应立即停止化疗并需要,及时对症治疗；,轻者停止化疗或应用止泻药即可停止；,腹泻次数较多或年老体弱患者需要补充足够的能量，,维持水及电解质平衡，尤其要防止低钾的发生；,大便培养阳性者应予抗感染治疗，主要是针对大肠杆,菌感染。,对于由5-Fu、CPT-11、HCPT、导致的,腹泻 可能会引,起严重的并发症，应积极治疗；其它化疗药物引起的,腹泻大多会自行缓解。,化疗药物引起腹泻的治疗原则,饮食调整：进食高蛋白、高热量、少渣食物，,避免对胃肠道有刺激的饮食；避免进食产气性食,物如糖类、豆类、碳酸饮料等；,严重腹泻时，应先进流质，待腹泻停止后逐渐,改为半流质直至普食。,肛门护理：排便后用温水及软性肥皂清洗肛门,，并保持肛门部干燥；表面涂氧化锌软膏，防止,局部皮肤受损；严重者可用高锰酸钾液坐浴。,注意大便的次数和性质，如有异常留标本送检,，疑有感染需行培养。,腹泻的护理措施,接受化疗后口腔炎的发生率约为40%。,早期表现为轻度红斑和水肿，,严重的口腔炎可引起溃疡、感染和出血，并且由于疼痛而影响进食。,多在化疗后514天出现，持续710天可愈合。,向患者介绍有关口腔卫生及护理的常识，每天观,察患者口腔内感觉及味觉有无变化；,保持口腔卫生，用软牙刷刷牙，选用非刺激性洁,牙剂；,进食后30分钟用复方硼酸溶液、3%碳酸氢钠或,3%双氧水含漱；,忌烟酒、避免食用过热、过凉、辛辣、粗糙的刺,激性食物。,预防措施,化疗后口腔炎,用0.2%的洗必泰或地塞米松10mg、庆大霉素16万U的生理盐水进食前含漱，每次1015ml，在口内保留0.51分钟，每天23次，可减轻吞咽或咀嚼时的疼痛，降低感染发生的机会，有利于粘膜上皮的修复；,若疑有霉菌感染则应予5%碳酸氢钠或制霉菌素漱口；若疑有厌氧菌感染可用3%双氧水含漱；,进食对口腔粘膜刺激性低、胃肠道易于消化吸收并富含维生素、高蛋白的流质饮食，以促进促进粘膜组织增生，加速溃疡愈合；,口腔溃疡出血严重者可用G-CSF或GM-CSF口含及锡类散等外敷治疗。,口腔炎护理措施,临床最常见引起便秘的药物是长春碱类和止吐药物尤其是,5-HT,3,受体拮抗剂。,其他因素包括：肿瘤肠道内、外梗阻、饮食因素、长期卧床等。,多食,富含纤维性食物，有助于软化粪便；,进行适当的运动，有助于胃肠道蠕动；,适当补充液体，防止呕吐和腹泻所导致的脱水；,对于有,便秘史的患者应用长春碱类化疗药或/和合,并应用5-HT,3,受体拮抗剂，可,预防性应用粪便软,化剂或缓泻剂，如酚酞、番泻叶、开塞露等。,便秘的原因,防治便秘的措施,白细胞,尤其是中性粒细胞,下降的程度与所用抗肿瘤药物的种,类、剂量、用法、患者的一般状态以及以往接受治疗的情况,等许多因素有关。,中性粒细胞减少的程度和持续时间与化疗后发生感染的危险,性呈正相关，最常引起感染的病原菌多为革兰氏阴性菌，,感染的部位主要为消化道和呼吸道。,中性粒细胞减少是化疗最常见的死亡原因，是肿瘤化疗的主,要剂量限制性毒性 。,化疗后白细胞减少,症,发现,中性粒细胞,下降时是否应用或需要用多少剂量G-CSF时，需要考虑以下三个问题：,化疗药物的种类、剂量和联合用药；,化疗开始和结束的时间至发现,粒细胞,下降的时间；,患者的KPS评分情况和有无感染的易感因素。,我们的临床实践是：对于KPS评分80分以上者，曾应用剂量较足的强降白细胞药如：NVB、TAT等，白细胞下降未到最低点的度抑制也需要G-CSF支持；反之如果度以上抑制也并非需要G-CSF支持。具体应用G-CSF剂量应充分考虑以上三种情况后决定，不应一概而论。,我科治疗中性粒细胞,下降的原则,注意口腔、会阴及皮肤清洁卫生,保持室内空气新鲜，经常通风，室温、湿度适宜,避免去公共场所以减少感染机会，如果必须外出最好戴口罩,严格按医嘱服用升白血球药物，定期复查血常规,不宜食用生、冷及有刺激性的食物,一般护理,当患者的,WBC在4.02.010,9,/L 时,简易隔离,入住简易的层流床并更换床罩，消毒床单位,每日对房间进行紫外线消毒,2,4,次，每次,30 min,，室内用具用,0.05,肝炎灵消毒液擦洗一遍,进入房间接触患者前用肝炎灵消毒液泡手,3,5min,宜食用洁净、易于消化的半流质或流质,层流室隔离,隔离房间洁净度为,100,级无菌层流房间，入住时需全身擦洗，换上消毒衣服，按层流要求进行隔离,常规应用抗菌素，最好两种或以上联合应用,对于疑有感染者进行血等分泌物培养,当,WBC0.510,9,/L,或,ANC*0.510,9,/L,时,保护性隔离措施,皮肤护理,严格无菌操作技术，进入隔离房间前用消毒液洗手,注意清洁腋窝、腹股沟、会阴部、臀部、乳房下方等容易出现皮肤损伤感染部位,大便后用,1,：,5000,高锰酸钾坐浴，以预防肛周感染,保留锁骨下或颈静脉插管时，插管处每周消毒换药,3,次并等换药处干燥后再盖上敷料,饭后用,0.03%,呋喃西林和,3%,碳酸氢钠交替漱口,用软毛牙刷刷牙，一旦出现口腔溃疡改用棉签沾生理盐水擦拭牙齿，并在溃疡处涂抹消炎膏每日,3,5,次,口腔护理,可指导患者进行咳嗽、深呼吸练习,严禁有感染性疾病的医护人员或家属进入隔离房间,上呼吸道护理,嘱咐患者多饮水，保持患者每日尿量在,2000,3000ml,，注意观察患者尿液颜色的变化,泌尿道护理,特殊护理,导致白细胞减少的抗肿瘤药物大多会同时引起血小板降低，以血小板减少为剂量限制性毒性的药物主要有卡铂、健择、亚硝脲类等，丝裂霉素反复应用时常可至慢性血小板减少。,原因,血小板减少主要是防止出血，应用造血生长因子和输注血小板,某些细胞因子,IL-3,、,IL-6,、,IL-11,、,TPO,具有升高血小板的作用，其中,IL-11,和,TPO,已进入临床应用，使化疗后血小板减少的时间显著缩短,血小板低于,40,60,10,9,/L,并有可能继续下降时，可考虑使用,IL-11,或,TPO,；低于,20,40,10,9,/L,并有出血倾向时除了,IL-11,和,TPO,还应输注血,小板。,治疗原则,化疗后血小板减少,穿柔软、棉质内衣裤，忌用刺激性强的肥皂洗澡；,男性病人剃须最好使用电动剃须刀，避免皮肤伤口；,刷牙时用软质毛刷，避免牙龈出血；,避免进食粗糙、坚硬的食物。,注意查看皮肤有无瘀点、瘀斑，出现的部位、时间，有无消化道及,呼吸道出血的情况；,能口服的药物尽量不要注射，如必须进行注射，常用棉球按压针眼直至,出血停止。特别是当血小板,1.010,9,/L,时，输液结束拔针后一定要压迫,血管,2,4min,。,用石蜡油涂局部以防口、鼻粘膜干裂引起出血。,护理措施,预防措施,类型,发生时间,临床表现,急性毒性,（急性心肌炎）,多在用药过程中发生，持续时间短,非特异性心电图变化：T波平坦、S-T段降低、室性早搏和室上性心律失常,亚急性毒性,常发生在第1或第2疗程给药后4周内,心包炎、心肌缺血和心功能障碍，充血性心力衰竭,慢性毒性,多在常规剂量治疗后68月发生,心肌病：低血压、窦性心动过速或过缓、心室肥大、心肌劳损、室上性心律失常，充血性心力衰竭,抗肿瘤药物心脏毒性的分型,药物,推荐剂量,柔红霉素,500600mg/m,2,阿霉素,450550mg/m,2,，如与VCR、BLM、CTX联用或心脏、纵隔同时或曾经放疗者应减至300450mg/m,2,表阿霉素,以往未曾用过阿霉素者，最高累积量为900mg/m,2,；如曾用过阿霉素但低于550mg/m,2,，则用量为阿霉素剩余量的2倍,阿克拉霉素,不宜超过1100mg/m,2,；以往曾用过柔红霉素或阿霉素，则总量应在600mg以下,吡喃阿霉素,同表阿霉素,米托蒽醌,安全系数为表阿霉素的2倍,常用蒽环类药物的推荐累积量,病理改变,机制,代表药物,肝细胞损伤坏死,抗肿瘤药物或其代谢产物对肝细胞的急性、直接作用,LASP、MTX、CLB、6MP,肝纤维化,不明,MTX（小剂量长期应用）,静脉闭塞,抗肿瘤药物引起肝静脉内皮细胞损伤，导致非血栓性静脉闭塞，进而发生小叶中心出血，肝细胞坏死,常规剂量：,CBP、DTIC、6MP、6-TG,高剂量：,CTX、BCNU、CCNU、MMC,药物引起肝功能损的类型及机制,药物性肝功能损害主要表现为血清酶学改变，如ALT、AKP、-GT等显著升高，而临床症状不甚明显。短期内出现的肝功能损害多为一过性，停药后可自行恢复。防治肝功能损害措施有：,了解患者以往用药史、饮酒史以及有无肝功能不全情况，化疗前、后定时检查肝功能并与原发或转移性肝癌、病毒性肝炎等鉴别；,化疗时注意饮食调节，多进清淡并富含维生素、矿物质及高蛋白的饮食，避免高糖、高脂肪饮食以加重肝脏负担；,保肝药物的应用：联苯双酯有助于降低转氨酶，但应缓慢减量以防“反跳”；类固醇激素对改善症状、防止肝纤维化有一定帮助；其他可选用维生素B、大剂量维生素C等。,化疗药物肝损伤的防治,肺水肿及成人呼吸窘迫综合症,侯群为特征。,主要症状是胸闷、呼吸困难、干咳、疲倦等，通常在停药,数周至数月后出现，由药物过敏诱发者可在数小时内发生。,胸部X线往往迟于表现，为弥漫性或肺底部网状渗出影。,肺功能试验最常见一氧化碳弥散能力下降，并伴有限制性,通气功能障碍、低氧血症。,肺组织活检是证实肺毒性的直接证据，其特点是：弥散性,细胞损害、透明膜形成、间质性肺炎和血管内皮细胞和肺,泡上皮细胞纤维化。,临床表现,主要症状和体征,用药前对患者身体状况进行全面评估，高龄、肺功能不良,慢性支气管炎患者应禁用或慎用博莱霉素等肺毒性发生率,高的药物；,严格掌握药物应用量，BLM累积量不宜超过300mg；,BCNU、CCNU不宜超过1200mg/m,2,和1100mg/m,2,；,BUS的阈值为500mg；,BLM、BUS、MMC等肺毒性发生率高的药物避免联合使用,或与放疗同时应用；,一旦发生肺毒性应立即停药，应用大剂量皮质类固醇激素,，逐渐减量并维持足够长时间，配合有效抗生素预防可能,发生的感染以及低氧流量吸入均有助于肺毒性的治疗。,化疗药物肺毒性的防治措施,肾毒性多发生于用药后712天，一个月,左右恢复，少数不可逆。临床上多在复查,肾功能时发现BUN、Cr升高，GFR下降。,化疗前评估患者的肾功能，常用指标为：BUN、Cr、2-MG等；,对有多年高血压、糖尿病的老年患者，慎用或减量使用肾毒性强的,化疗药；,使用DDP等肾毒性强的药物时，要求应用前、后6小时内尿量保持,在150200ml/h，在后的23天内维持尿量100ml/h以上；如胸、,腹腔用药水化需要57天；,使用MTX前一天水化、碱化尿液（pH7.4）至化疗结束后3天,最,好同时监测血药浓度；,对于肿瘤负荷较大、化疗敏感的肿瘤进行大剂量化疗时，应同时,合用促进尿酸排泄的药物。,一旦发现肾功能异常，建议使用利尿剂的同时合用肾血管扩张剂、,抗氧化剂、碱性药物，保持尿液呈碱性且每日尿量应大于3000ml。,我们防治肾毒性的经验,临床特点,药物,毒性剂量范围,毒性类型,DDP,50200,mg/m,2,肾小管坏死,毒性与剂量有关，为剂量限制毒性,CBP,AUC9,肾小管坏死,发生率明显低与DDP，毒性与AUC有关,BCNU,1200,mg/m,2,肾小管萎缩，肾小球坏死,剂量累积毒性,CTX,50mg/kg,出血性膀胱炎,大剂量有肾毒性，巯基磺酸钠可防止膀胱炎,IFO,1.2m,g/m,2,出血性膀胱炎,大剂量有肾毒性，巯基磺酸钠可防止膀胱炎,MTX,HD-MTX-CFR,肾小管、肾小球坏死,直接损害肾小管和肾小球，碱化尿液、CF解救,MMC,30,mg/m,2,溶血性尿毒症,剂量累积毒性,化疗药物的肾脏毒性,类型,药物,发生率,表现,抗代谢类,MTX,鞘内和大剂量应用时易发生，约60%,急性期：化学性脑、脊髓膜炎，脑膜刺激症,亚急性期：中枢神经和小脑损害症状,慢性期：脑白质病，记忆力下降、痴呆等症状,Ara-C,5-Fu,鞘内和大剂量应用时易发生，可达15%37%,常规剂量应用时,脑白质和小脑损害症状：震颤、运动失调、构音障碍、定向力障碍等,急性小脑综合症：共济失调、定向力障碍等,长春碱类,VCR,50%,末梢神经和自主神经损害：由指尖开始的向心性麻木感、便秘/腹痛、直立性低血压、麻痹性肠梗阻等,铂类,L-OHP,DDP,85%95%,50%（大剂量应用时）,外周感觉神经病变：肢端感觉减退和/或感觉异常，伴或不伴痉挛，常由寒冷所触发；,30%为听力障碍，外周感觉神经病变,紫杉类,PTX,70%（用量250 mg/m,2,）,以周围神经损害为主：肢端呈手套-袜子样麻木、灼热感，深部腱反射减弱，甚至肌力减退,TXT,50%（100 mg/m,2,连用5周后）,化疗药物的神经毒性,常用化疗药物毒性反应,希罗达（卡培他滨）,手足综合征：手足综合征（手掌-足底感觉迟钝或化疗引起肢端红斑，中位出现时间为79天，范围从11到360天）。,1度：手和/或足的麻木、感觉迟钝/感觉异常、麻刺感、无痛性肿胀或红斑和/或不影响正常活动的不适；,2度：手和/或足的疼痛性红斑和肿胀和/或影响患者日常生活的不适；,3度：手和/或足湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和/或使患者不能工作或进行日常活动的严重不适。,腹泻、恶心、呕吐等胃肠道症状,1度腹泻：每天4次以下；,2度腹泻：每天4到6次或夜间排便；,3度腹泻：每天7到9次或排便失禁及吸收障碍；,4度腹泻：每天10次或全程血性腹泻或需要胃肠外营养支持。,口腔炎,皮肤色素沉着（亚洲）,骨髓抑制,处理,治疗过程中 下一疗程剂量调整,（%起始剂量）,1度 维持原剂量 维持原剂量,2度,-第一次出现中断用药，直至恢复到0-1度 100%,-第二次出现中断用药，直至恢复到0-1度 75%,-第三次出现中断用药，直至恢复到0-1度 50%,-第四次出现永久中止治疗,3度,-第一次出现中断用药，直至恢复到0-1度 75%,-第二次出现中断用药，直至恢复到0-1度 50%,-第三次出现永久中止治疗,4度,第一次出现永久中止治疗或如果医师认为继,续治疗对患者最有利，则中断用,药，直至恢复到0-1度后继续治疗。 50%,预防性应用VitB,6,10-100mg 3/日，VitB,1、,VitB,12、,VitC，早晚热水浸泡30，绵羊油,易蒙停、呕贝,口泰、金因肽,喜疗妥外用可减轻色素沉着，避免紫外线直射，防晒护肤用品,升白细胞、抗感染,泰素（紫杉醇 ）,过敏反应:严重的过敏反应，通常于开始输注的第一个小时中出现严重的症状，最常见的有呼吸困难、低血压和胸痛。过敏反应的轻微表现包括潮红、皮疹。（100例，皮疹发生率为4.2%,荨麻疹发生率为3.8%,低血压发生率为0.5%）,骨髓抑制 剂量相关性，75可出现白细胞减少，有22%的患者可出现严重的中性粒细胞减少，有14%的患者出现血小板减少，22%可出现贫血,恶心、呕吐（33）,周围神经炎（48）:手足麻木和便秘,肌肉关节疼痛(40%)：手臂或腿部大关节的轻微疼痛,处理,所有患者在接受紫杉醇治疗之前均须预防性用药，以防止严重的过敏反应发生。每一治疗周期前须预防性用药如下:,地塞米松20mg紫杉醇开始输注前12小时和,6小时，口服,异丙嗪25-50mg紫杉醇开始输注前30分钟，,静脉输注,雷尼替丁50mg 紫杉醇开始输注前30分钟，,静脉输注,乐沙定（奥沙利铂）,1. 神经系统毒性反应：以末梢神经炎为特征的周围性感觉神经病变，表现为肢体末端感觉障碍或,/,和感觉异常，伴或不伴有痛性痉挛（口周、上呼吸道、上消化道），通常遇冷会激发。,急性神经毒性反应,发生率85%95%,与剂量有关,135mg/m,2,比85mg/m,2,更易引发,神经毒性症状的出现与输液速度相关,如输液持续时间从2h增至6h可预防急性假性喉痉挛的发生,迟发性感觉神经毒性反应,剂量累积到780850mg/m,2,，约10%-15%的患者逐渐出现迟发性感觉神经毒性症状。累积剂量相当于使用乐沙定130mg/m,2,达6个周期或85mg/m,2,达9个周期，剂量相关性。,类似使用顺铂后出现的神经症状,即最初表现为肢体感觉麻木和感觉异常,随后可发生感觉障碍、感觉协调障碍或出现扣钮扣、书写等精细感觉、运动协调障碍。,神经毒性发生率比顺铂低,且停药后更易于恢复。3度神经毒性的可逆性研究提示,75%的患者可在治疗终止后35个月内恢复至1度以下。与顺铂类似,乐沙定引起的神经毒性不累及运动神经元;与顺铂不同的是,乐沙定很少引起耳毒性。,乐沙定神经毒性分级标准,分级,临床表现,一级,能在下一化疗周期前完全缓解的感觉迟钝或感觉异常,二级,化疗期间持续存在的感觉迟钝或感觉异常,三级,两治疗周期间存在感觉迟钝或感觉异常引发的功能障碍,2.消化系统：恶心、呕吐、腹泻，较5- 氟脲嘧啶单药为轻, 与5-氟脲嘧啶联合用药后,两药的胃肠道毒副作用没有相加,仅是略有增多而已。,3.造血系统：较弱的血液毒性，主要为中性粒细胞减少，单药中性粒细胞减少的发生率仅为5%, 联合化疗发生率则较高,而且在使用5-氟脲嘧啶/四氢叶酸钙方案时特别明显，该方案可有41.7%的患者出现3-4级粒细胞减少,而对照组则只有5.3%。,乐沙定神经毒性的处理,补充钙剂和镁剂可促进细胞钠通道关闭,减轻乐沙定的刺激效应。,一项在晚期结肠癌患者中预防性使用葡萄糖酸钙和硫酸镁治疗的研究(其抗肿瘤方案包括5-Fu/CF和乐沙定)显示,加用钙、镁的患者有27%出现神经毒性症状,而对照组(未加用钙、镁)达75%,而且前者接受治疗的时间相对更长。,卡马西平是一种钠通道拮抗剂,对多种神经损伤有治疗作用，可试用。,顺铂,1.胃肠道反应： 纳差、恶心、呕吐，,急性呕吐一般发生于给药后,1,2,小时，可持续一周左右。,2.,肾毒性,：,一般剂量每日超过,90mg/,m,2,即为肾毒性的危险因素。主要为肾小管损伤。急性损害一般见于用药后,10,15,天，血,BUN、Cr,增高，肌酐清除率降低，多为可逆性，反复高剂量治疗可致持久性轻至中度肾损害。目前除水化外尚无有效预防本品所致的肾毒性的手段；,3,、神经毒性：神经损害如听神经损害所致耳鸣、听力下降较常见。末梢神经毒性与累积剂量增加有关，表现为不同程度的手、脚套样感觉减弱或丧失，有时出现肢端麻痹、躯干肌力下降等，一般难以恢复。,4,、骨髓抑制：骨髓抑制（白细胞和,/,或血小板下降）一般较轻，发生率与每疗程剂量有关，若,100mg/,m,2,，发生率约,10,20,，若剂量,120mg/,m,2,，约,40,，但亦与联合化疗中其它抗癌药骨髓毒性的重叠有关。,5-Fu（5-氟脲嘧啶）,1.,胃肠道反应,食欲减退、恶心、呕吐，一般剂量多不严重。偶见口腔黏膜炎或溃疡，腹部不适或腹泻。,2.,骨髓抑制,周围血白细胞减少常见（大多在疗程开始后23周内达最低点，约在34周后恢复正常），血小板减少罕见。,3.心脏毒性,心率加快,ST段抬高,心酶谱升高，可能为冠状动脉痉挛导致心肌缺血缺氧,心肌受损。,4.长期应用可导致神经系统毒性,四肢末端麻木、无力，VitB6治疗,表阿霉素（表柔比星）,骨髓抑制 :正常剂量治疗方案下的白细胞减少通常是暂时的，于用药后第1014天下降至最低值，到第21天时恢复正常。,比阿霉素小，表阿霉素和阿霉素引起相同程度心功能减退的蓄积剂量之比为,2:1,，蓄积剂量超过,1,g/m,2,时才出现充血性心力衰竭。治疗期间应严密监测心功能，如测量射血分数，以减少发生心力衰竭的危险（这种心力衰竭甚至可以在终止治疗几周后发生，并可能对相应的药物治疗无效）。,表阿霉素所引起的心肌病，在心电图上表现为,QRS,波群持续性低电压，收缩间期的延长超过正常范围,以及射血分数减低。,对目前或既往接受纵隔、心包区合并放疗的病人，表阿霉素心脏毒性的潜在危险可能增加。,在每个疗程前后都应进行心电图检查，心电图的变化诸如,T,波低平或倒置、,ST,段压低或一过性可逆的心律失常均无需作为停药的指征。,心脏毒性,足叶乙甙（依托泊苷）,1.可逆性的骨髓抑制，包括白细胞及血小板减少，多发生在用药后7-14d，20d左右后恢复正常。,2.食欲减退、恶心、呕吐、口腔炎等消化道反应，脱发亦常见。,丝裂霉素,1.骨髓抑制是最严重的毒性，可致白细胞及血小板减少，白细胞减少常发生于用药后2842d，一般在4256d恢复。,2.恶心、呕吐发生于给药后12h，呕吐在34h内停止，而恶心可持续23d。,3.对局部组织有较强的刺激性，若药液漏出血管外，可引起局部疼痛、坏死和溃疡。,4.少见的副作用有间质性肺炎、不可逆的肾功能衰竭等。,5.心脏：本品与阿霉素同时应用可增加心脏毒性，建议阿霉素总量限制在按体表面积450mg/m2以下。,开普拓（,伊立替康,）,1.迟发性腹泻：单药出现迟发性腹泻的中位时间为第5天，每周方案出现迟发性腹泻的中位时间为第11天，迟发性腹泻一般只会持续几天，无蓄积性，仅有2%的患者由于迟发性腹泻而停止治疗。,2.中性粒细胞减少症,通常在注射开普拓后8天达到高峰，无蓄积性，可逆性，并发症少,两者都是短暂的，常常同时发生，开普拓的毒性反应总结为三“可”一“无”:可预测、可控制、可逆转，无蓄积,中性粒细胞减少症的处理,减少用药剂量,推荐使用G-CSF （集落刺激因子）,如并发腹泻需口服广谱抗生素,合并发热需住院治疗并静脉给予广谱抗生素,使用开普拓治疗期推荐每周进行全血细胞计数,中性粒细胞恢复到1,500个/mm3以前不能再使用开普拓,迟发性腹泻的处理方法,应用大剂量洛哌丁胺(易蒙停)进行治疗：首次剂量4 mg ，以后每2小时一次，一次2 mg，维持12小时，最多48小时，夜间每4小时服4mg,抗生素 + 补液治疗,其他副作用与处理,急性胆碱能综合征,开普拓注射24小时之内可能引起短暂的急性胆碱能综合征，包括：早期出现的腹泻、出汗、腹痛、潮红、流涕、流泪。,处理：需用硫酸阿托品皮下注射0.25 mg治疗和预防。,其他副作用：恶心呕吐、虚弱、脱发、厌食、粘膜炎。,处理：每次注射开普拓前推荐进行止吐治疗。,健择 （吉西他滨 ）,骨髓抑制作用（30） 多为中性粒细胞、血小板减少,恶心、呕吐、便秘、腹泻（25）,皮疹并伴瘙痒，脱皮、水泡（23）,流感样症状（18） 发热、头痛、背痛、寒战、肌痛、乏力，水杨酸类药物可减轻症状,