抗慢性充血性心力衰竭的药物胡国

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二十六章治疗心力衰竭的药物,P230,慢性心功能不全,（,chronic or congestive heart failure,CHF,）是各种病因所引起的多种心脏疾病的终末阶段，是指在适当的静脉回流下，心脏排出量减少，不能满足外周组织所需的一种病理生理状态，临床症状包括呼吸短促、疲乏、外周水肿或肺水肿等。,前不足 后淤血,提高运动耐量,防止心脏进一步受损,防止或逆转心肌肥厚，重构,改善预后，降低死亡率,CHF,药物治疗目标,1 CHF,的病理生理及治疗药物分类,一、,CHF,的心肌的功能和结构的改变,1.,功能改变,:,1,）收缩功能的下降,正性肌力；减轻负荷,2,）舒张功能障碍,受体阻断药；,ACEI,等；,2.,结构变化,:,1,）心肌细胞凋亡,2,）心肌细胞外基质各成分增加,3),心肌肥厚与重构,后负荷,-,向心性肥大,前负荷,-,离心性肥大,1 CHF,的基本病理生理及治疗药物,二、,CHF,时神经内分泌变化,1,交感神经系统激活 心细胞,1,-,受体的密度下降,2,肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统（,RAAS,）激活,3,精氨酸加压素分泌增加,4,内皮素,5,其他内源性调节的变化 如：利钠肽,1 CHF,的基本病理生理及治疗药物,三、,CHF,时心肌肾上腺,受体信号转导变化,1,1,-,受体下调,2,1,-,受体,与兴奋性,Gs,蛋白脱藕联或减敏,3,G,蛋白,耦,联受体激酶(,GRKs),活性增加,受体与,G,蛋白脱,耦,联,受体减敏。,四、抗,CHF,药物的分类,1.,肾素-血管紧张素-,醛,固,酮,系统抑制药,(1),血管紧张素,转化酶抑制药，如卡托普利,(2),血管紧张素,受体（,AT,1,）,拮抗药:氯沙坦等,(3),醛,固,酮,拮抗药:螺内,酯,2.,利尿药 氢,氯噻嗪,、,呋,塞米等,3.,受体阻断药 美托洛尔、卡维地洛等,4.,正性肌力作用药物,强心苷类 地高辛,非强心苷类正性肌力药 米力农，,维司力农等。,5.,扩血管药：硝普,钠,、,肼,屈,嗪,、,哌唑嗪,等,6.,钙増敏药及钙通道阻滞药,血管紧张素 转化酶抑制药,卡托,普利,（,Capto,pril,）,依那,普利,（,Enala,pril,）,临床试验证明：,ACEI,能缓解症状，降低病死率和改善预后（,7788,）,基础研究证实：,ACEI,能逆转左室肥厚，防止心室的重构,第二节 肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统抑制药,循环和局部组织中的,ACE,Ang,I,缓激肽,ACE,抑制药,Ang,II,血管平滑肌增殖收缩，外周阻力升高,肾上腺皮质分泌醛固酮，水钠潴留,失活肽,PGI,2,NO,抗生长增殖、抗肥厚,促进,促进,血管内皮,B,2,受体,食糜酶,(chymases),AT,1,促进,Ang,I,Ang,II,ACE,抑制药治疗心衰的作用机制,【,治疗,CHF,的作用机制,】,1,降低外周血管阻力降低心脏后负荷。,2,减少醛固酮生成 减轻钠水潴留，降低心脏前负荷。,3,抑制心肌及血管重构。,4,对血流动力学的影响。,5,降低交感神经活性。,Ang,通过突触前膜和中枢兴奋交感,ACEI,治疗,CHF,的临床应用与评价,既能：,消除或缓解,CHF,症状，提高运动耐力，改进生活质量。,又能：,防止和逆转心肌肥厚降低病死率。,常与利尿药、地高辛等药合用,，作为治疗,CHF,的基础药物。,缺点：咳嗽,血管神经性水肿,等不良反应。,二、血管紧张素,受体拮抗药,直接阻断,Ang,与其受体的结合，发挥拮抗作用,对,ACE,途径及非,ACE,途径产生的,Ang,都有拮抗作用,也能预防及逆转心血管的重构,CHF,的作用与,ACE,抑制药相似，不良反应较少,作为对,ACE,抑制药不耐受者的替代品,三、抗醛固酮药,临床研究证明，常规治疗加用螺内酯可显降,CHF,病死率，防止左室肥厚时心肌间质纤维化，改善血流动力学和临床症状。,CHF,时单用螺内酯仅发挥较弱的作用，但与,ACE,抑制药合用则可同时降低,Ang,及醛固酮水平，既能进一步减少患者的病死率，又能降低室性心律失常的发生率，效果更佳。,利尿药治疗,CHF,中效：噻嗪类,如氢氯噻嗪,强效：如呋塞米,弱效：留钾利尿,如,螺内酯,利尿药 治疗,CHF,促,Na,+,、水排泄，减少血容量和回心血量,久用降低血管壁,Na,+,血管扩张，降低心脏负荷,消除或缓解静脉充血及其所引发的肺水肿和外周水肿,改善心功能,临床应用,轻度,CHF:,单独应用利尿,常用,噻嗪类,利尿药,对,CHF,伴有明显充血和郁血者尤为适用。,如,无静脉充血征象时，用利尿药并无意义,，反因激活神经内分泌功能，兴奋,RAAS,系统，增加血浆,NA,水平而产生不利影响。,中度,CHF,:,口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾利尿药合用。,严重,CHF,、,慢性,CHF,急性发作,、,急性肺水肿,或,全身浮肿者,:,迅速强利尿，静脉给大剂量呋塞米。,-,受体阻断药,传统观念,:,CHF,时禁用,受体阻断药，因其可抑制心肌收縮力，使心衰恶化。,近十多年来在,CHF,的治疗上发生了根本性的转变，,研究证明，,CHF,时交感神经系统的活性增加，对心肌产生有害的效应，可,促,CHF,恶化。因此，该研究为,受体阻断药治疗,CHF,奠定了重要的理论基础。,一、,受体阻断药治疗心衰的主要机制,1.,抗交感神经作用，上调,受体,2.,抑制,RAAS,而减轻心脏的前后负荷,3.,抗心律失常与抗心肌缺血作用,以,NYHA,心功能分类,II,III,级,CHF,为对象，,基础病因为扩张型心肌病者尤为适合。,可阻止临床症状恶化，改善心功能，降低猝死及心律失常的发生率，且患者能很好地耐受。,CHF,者,长期使用,-,受体阻断药,，不仅可改善临床症状和血流动力学的异常，而且可提高,CHF,患者的生活质量、改善长期预后和降低死亡率,受体阻断药,的应用注意,1,病种选择,:,对扩张型心肌病,CHF,的疗效最好，优于冠心病、高血压性心脏病。,2,观察的时间要长,，即其慢性效果显著，一般心功能的改善平均奏效时间为,3,个月。,3,从小剂量开始,，逐渐增加剂量,使患者能够耐受又不致引起,CHF,。,4,应合并使用其它抗,CHF,药,，如利尿药、,ACE,抑制药和地高辛,作为基础治疗措施,。,对其应用尚需不断探索和总结经验。,卡维地洛(,carvedilol,）,对,扩张型心肌病伴,CHF,患者。,能缓解症状,上调,1,受体，拮抗过高的交感效应，,抑制,RAAS,而减轻心脏的前后负荷；,减慢心率和减少心肌耗氧量,，提高运动耐力,临床应用收到良好效果,。,比索洛尔、美托洛尔,强心苷类药物在心血管疾病的临床应用中历史最悠久，迄今已逾,200,年。在临床上应用的强心苷有,:,速效：毒毛花苷,-K,毛花苷,-,丙,中效：地高辛,(digoxin),慢效：洋地黄毒苷等,基本结构：,苷元糖 苷元,:,甾核,不饱和内酯环,近,20,年来对其作用机制及其在,CHF,中的治疗地位有了新的认识。,第五节 强心苷类（,Cardiac glycosides,）,传统认为强心苷的主要作用是,:,增强心肌收缩性。,晚近研究表明，强心苷具有,直接和间接,改善,CHF,时神经体液异常的作用,也是其治疗,CHF,的重要机制，可视其为,“,神经激素调节剂,”,药理作用,对心脏的作用,1,正性肌力作用,（,positive inotropic action,）,即,加强心肌收缩性,P257,(1),心脏收缩敏捷，收缩期缩短，舒张期延长，使心脏,得到充分供血和休息,(2),增加心脏排出量,(3),降低心肌耗氧量，提高心脏效率,抑制,Na,+,-K,+,-ATPase,细胞内钠钾 钠钙交换,胞内钙 心肌兴奋收缩藕联加强收缩加强,正性肌力作用机制,细胞外,细胞内,Na-K-ATPase,Na-K-ATPase,G,2K,+,3Na,+,Na,+,C,a,+,Na,+,强心苷正性肌力作用机制,Ca,+,Na,-,药理作用,对心脏的作用,减慢心率作用,对正常的心率无影响,对心率增加及伴房颤的,CHF,显著减慢心率,通过提高输出量,反射性减慢,增加,心肌对,迷走,神经的,敏感性,强心苷的迷走效应是其减慢心动频率和治疗室上性心律失常的主要依据。,药理作用,对心脏的作用,3.,对传导组织和心肌电生理特性的影响,电生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯野纤维,自律性,降低,增高,传导性,减慢,有效不应期,缩短,缩短,迷走兴奋,促钾外流抑钙内流；,过度,Na,+,-K,+,-ATPase,抑制,药理作用,对神经,内分泌作用,兴奋脑干副交感中枢,降低,CHF,患者的血浆肾素水平,中毒量,:,兴奋延髓催吐中枢,(CTZ),明显增加交感神经冲动发放,药理作用,利尿作用,改善肾血流量,抑制肾小管,Na,+,-K,+,-ATPase,对血管的作用,直接收缩血管平滑肌,体内过程,地高辛口服吸收的生物利用度约,60%80%,约,25%,与血浆蛋白结合,地高辛在组织中分布：,肾心胰肝骨骼肌脑,代谢转化不多，,主要被氢化成二氢地高辛后再被水解成不同产物,每日以原形（,60%90%,）经肾排出,，小部分地高辛经胆道排泄，约达口服量的,7%,。,t,1/2,为,33 36,小时。,对伴有房颤或室率快的心功能不全疗效,最佳,对瓣膜病、风心,(,高度二尖瓣狭窄除外,),、冠心和高心所导致的心功不全疗效较好,对有机械性阻塞和有能量代谢障碍的心功能不全疗效差,对肺心、活动性心肌炎,(,如风湿活动期,),或严重心肌损伤,疗效也较差,且容易发生中毒。,1.心房纤颤:,抑制房室传导，增加隐匿传导,减慢心室率,2.心房扑动,缩短心房不应期，使房扑转为房颤,转为房颤后，停用强心苷，部分恢复窦性节律,3.阵发性室上性心动过速,兴奋迷走神经活性，抑制房室传导，因而有效,胃肠道反应，如厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛。,某些神经症状如头痛、疲乏、眩晕、恶梦、谵妄、幻觉，偶见惊厥，还有,黄、绿视症,及视力模糊等视觉障碍。,快速型心律失常,:,其中以,室性早搏,为多见早见,机制：高度抑制,Na,+,-K,+,-ATP,迟后除极（,有人主张应用,Ca,2+,通道阻滞药,）,房室传导阻滞,：,迷走神经兴奋性；高度抑制,Na,+,-K,+,-ATP,窦性心动过缓:,抑制窦房结,最严重、最危险的不良反应,停药。,1.,过速性心律失常,静脉滴注钾盐,(,细胞外,K,+,可阻止强心苷与膜,Na,+,-K,+,ATP,酶的结合，故能阻止毒性的发展,),2.,心动过缓或,II,、,III,度房室传导阻滞,用阿托品解救，,禁用钾盐。,对严重中毒者,苯妥英钠,:,与强心苷争夺,Na,+,-K,+,-ATP,酶，能抑制早搏、心动过速，并不减慢房室传导。,利多卡因,:,解救室性过速及心室颤动。,地高辛抗体,Fab,片段,:,对危及生命的极严重中毒者，静脉注射，能迅速结合并中和地高辛，使后者脱离,Na+-K+-ATP,酶而解除毒性,.,强心苷类药物的安全范围窄,抗心律失常药,（,奎尼丁,、,胺腆酮、钙通道阻滞药、普罗帕酮等,）,提高地高辛血药浓度,、,减少地高辛用量,苯妥英,钠,降低地高辛血药浓度,拟肾上腺素药 提高心肌自律性,排,钾,利尿药致低血,钾,加重强心,苷,毒性,药物的正性肌力作用在,CHF,治疗中的意义与地位正受到挑战，但正性肌力作用药治疗,CHF,至少到目前为止似不宜完全摒弃。,P239,扩张小动脉,血管扩张药,扩张静脉,血压,外周阻力,回心血量,冠脉供血,后负荷,前负荷,改善心功能,LVFP,LVEDP,氧耗,肺楔压,CHF,好转,一、应用依据,缓解症状，改进血流动力学效应、提高运动耐力和生活质量，但,多数,未能降低病死率。,血管扩张药治疗,CHF,的根据为：,扩张静脉减少静脉回心血量，降低前负荷,，,进而降低肺楔压