临床药师参与他汀类药物选择

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,他汀类药物选择与,美百乐镇的临床地位,2010年ESC报告：欧洲数国经验：心血管病可防可控！,CHD,死亡率,(95%,98%,98%,43-55%,95%,88%,代谢途径,肝脏,肝脏,肝脏,肝脏,肝脏,肝脏（仅,10,）,代谢物,-,羟基衍生物、,6-,羟基衍生物、另二鉴别羟基物,原非活性代谢均为活性产物,邻及对位羟基化仍具活性,吲哚环,5,、,6,位羟基化,-,氧化,3-,羟基异构体,3,、,5,、,6,三羟基化合物,均无活性,羟基活性代谢物,N-,去甲基（活性）相当于母药,1/2-1/6,5-S,内酯无活性,他汀类药物体内处置比较（,2,）,品种,洛伐他汀,阿伐他汀,氟伐他汀,普伐他汀,辛伐他汀,瑞舒伐他汀,排泄,乳汁,未知,未知,有,有,有,未知,粪便,83%,71%,60%,90%,（其中,78.8,为原型）,肾排泄,10%,2%,5%,20%,13%,10%,（其中,50,为原型）,胆道,主要途径,95%,消除半衰期,14,小时,3,小时,2.6-3.2,小时,19,小时（,13-20,小时）与剂量无关,P,450,酶系,CYP3A4,CYP3A4,CYP2C9(75%)CYP3A4(20%)CYP2C8(5%),不经,CYP,酶系,CYP3A4,2C9,2C19,总体清除率,0.97L/hr/Kg,临床应用他汀类药物剂量降脂疗效相互关系,药物,剂量,mg/d,LDL,降幅,%,阿托伐他汀,10,39,洛伐他汀,40,31,普伐他汀（美百乐镇）,40(80),34(40),辛伐他汀,20,35-41,氟伐他汀,80,25-35,瑞苏伐他汀,5,39-45,*,所估计的,LDL-C,降低幅度是基于美国,FDA,批准的各产品的产品说明书,这些药物可用到最大剂量,80mg,。在标准剂量之上，剂量加倍可再降低,LDL-C 6%,对于瑞苏伐他汀，最大剂量为,40,毫克；,5,毫克的疗效是在,FDA,报告的,10,毫克疗效基础上减去,6%,估计的,Grundy SM,et al.Circulation.2004;110:227-239,正确选择他汀类药物标准,脂溶性、水溶性及组织选择性,体内的代谢方式与消除过程,潜在的药物相互作用引起的概率与频度,从他汀类药物三大事件，以及现临床应用他汀类特点与安全性，美百乐镇应是各种人群、各年龄人群基本用药，将美百乐镇特点疗效、安全性介绍于后,普伐他汀亲水性高,相对亲脂性,*,-1.0,-0.5,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,瑞舒伐他汀,西立伐他汀,辛伐他汀,氟伐他汀,阿托伐他汀,普伐他汀,*,log D at pH 7.4,Buckett et al.,(2000);McTaggart et al.,(2001),肝外扩散分布少,肝内,CYP,代谢少,HO,HO,HO,OH,O,OH,普伐,他汀药效基团,亲水的,羟基,亲水性增强带来体内转运方式变化,跨膜：单纯扩散（脂溶扩散）,载体转运,分布：选择性低,选择分布到富含载体的肝,组织,消除：微粒体,CYP3A4,酶代谢,原型外排,美百乐镇,ML-236B,静注,C,14,标记美百乐镇,及,ML-236B,后大鼠全身放射显影照片,Arai M et al,：,Annu Rep Sankyo Res Lab 40,：,1,，,1988,美百乐镇,在肝脏高度选择性分布,脂溶性,水溶性,脂溶性,水溶性,其他细,胞,肝,细,胞,脂溶性他汀类,美百乐镇,转运蛋白,细,胞内,脂质层,细,胞内,细,胞内,细,胞内,脂质层,脂质层,参考：渡部 由香,等,：,Prog.Med.18(5):939,1998,脂质层,美百乐镇选择性进入肝细胞,100,80,60,40,20,0,（%）,島田 葉子、古賀 貞一郎：,Prog.Med.11(9):2377,1991,抑 制,率,水晶体,大脑,心脏,隔膜,前,列,腺,睾丸,脾脏,肾脏,肾上腺,肝脏,：,ex vivo,试验,結果,美百乐镇,10,mg/kg,*,*,*,*,*,*,：,p0.05,：p0.01,*,*,辛伐他汀,5,mg/kg,美百乐镇,、辛伐他汀对小鼠不同组织胆固醇合成的抑制作用,美百乐镇,选择性抑制肝细胞胆固醇合成,关注药物相互作用,FDA,药物相互作用研究指导原则,药物之间的相互作用已越来越受到重视,成为评价药物安全性的重要方面,2006,年,，,FDA,指出新药与其他药物的相互作用应作为安全性和有效性评估的一部分,亲脂性他汀药物主要通过,CYP450,代谢,CYP450,3A4,阿托伐他汀,西立伐他汀,洛伐他汀,辛伐他汀,酮康唑,红霉素,地尔硫,伊曲康唑,其他,他汀类,药物的,血浆水平,横纹肌,溶解可能,亲脂性,他汀类与药物间相互作用,通过,P450,代谢,药物相互作用结果,:,他汀类药物血浆浓度升高,涉及同时有,CYP450 3A4,分解的他汀类和其他药物之间的相互作用,可能导致他汀类药物血浆浓度升高,可能增加他汀类药物相关的不良反应发生危险,肌痛,肌炎,肌病,横纹肌溶解,美国食品药品管理局警告舒降之,增加肌肉损伤的风险,美国警告辛伐他汀与胺碘酮合用增加横纹肌溶解风险*,:,2008,年,8,月,8,日，,美国食品药品监督管理局,（,FDA,）发布了关于辛伐他汀（包括含辛伐他汀的复方药）与胺碘酮合用的安全性公告,。公告称，辛伐他汀与胺碘酮合用时有导致罕见的横纹肌溶解的风险，并可引起肾衰竭或死亡。这种风险的发生几率与剂量相关，当辛伐他汀日剂量超过,20mg,时这种风险将增加。,辛伐他汀的处方信息曾于,2002,年更新，警告当与胺碘酮并用的辛伐他汀日剂量大于,20mg,时出现新的风险,横纹肌溶解症。尽管辛伐他汀的处方信息中增加了这项警告，,FDA,仍持续收到患者合用胺碘酮和辛伐他汀（尤其是辛伐他汀的日剂量超过,20mg,时）出现横纹肌溶解症的报告。,无论是否与胺碘酮合用，所有的他汀类药物都有发生横纹肌溶解症的风险。但与其他他汀类药物相比，辛伐他汀与胺碘酮合并使用时发生横纹肌溶解症的风险更大。,*For Immediate Release:March 19,2010Media Inquiries:Elaine Gansz Bobo,301-796-7567;Consumer Inquiries:888-INFO-FDA,*FDA Drug Safety Communication:Ongoing safety review of high-dose Zocor(simvastatin)and increased risk of muscle injury,FDA,的警告,与,CYP3A4,抑制剂合用,增加阿托伐他汀的骨骼肌不良反应,美百乐镇,CYP450,血浆浓度,无预期的升高,因此,美百乐镇极少药物间相互作用,美百乐镇,:,不主要通过,CYP450,酶代谢,美百乐镇不通过,P450,代谢,-,极少药物间相互作用,National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis.2007;49(suppl 2):S1-S180.,GFR 20 mg/d,的剂量应谨慎使用,不需调整,洛伐他汀,中轻度肾病者剂量不需调整,;,严重肾病者应谨慎使用,;,在这些患者，超过,40mg,的剂量未有研究,不需调整,氟伐他汀,不需调整,不需调整,不需调整,普伐他汀,严重肾病患者初始剂量,5mg/d,不需调整,辛伐他汀,GFR 30,的患者初始剂量,5 mg/d,，但使用剂量不能超过,10mg/d,不需调整,瑞舒伐他汀,不需调整,3090,不需调整,根据,GFR,降低值调整,(mL/min/1.73 m,2,),不需调整,阿托伐他汀,15,30,CKD,患者他汀治疗剂量,调整建议,美百乐镇药代动力学特点小结,分布,主要为肝细胞摄取，很少在脑脊液中被发现,代谢,唯一不主要依靠细胞色素,P450,同工酶系统代谢的他汀,清除,肾和肝两种途径代偿，平衡,地清除,对肝外组织胆固醇代谢影响小，肌病风险极低,避免药物间潜在的相互作用,;,安全性的重要保证,不会造成药物及其代谢产物在体内蓄积,data on file,美百乐镇,20,年循证研究,全面覆盖各危险人群，显著减少,CVD,事件,CARE,4159 M&F,Age:2175,100%MI,The PPP Project Investigators.,Am J Cardiol,1995;76:899-905,Pravastatin Pooling Project(PPP),超过,110,000,病人年随访数据,WOSCOPS,6595 Males,Age:4564,5%Angina,0%MI,LIPID,9014 M&F,Age:3175,64%MI,36%Unstable,Angina Pectoris,PPP,项目在,1992,年启动，分析计划在,3,大临床研究实施前完成,0,10,20,30,24%,(,P,0.001),12%,(,P,=0.1),17%,(,P,=0.25),RRR(%),CHD,死亡,其他血管事件死亡,Non-CVD,死亡,PPP,:,死亡率,Simes J.,Eur Heart J,2002;23:207-215,20%,(,P,243,000,血样的分析，肝功能异常（,3xULN,）比例一致（,1.4%,比,1.4%,），仅,3,例因,CPK,升高中止治疗,无一例轻或重度肌病发生,美百乐镇,老年冠心病患者优选他汀,美百乐镇,是唯一的不经,CYP450,代谢的他汀类药物，极少药物间相互作用,美百乐镇,20,年循证研究，全面覆盖各危险人群，显著减少,CVD,事件,超过,11,万病人年的,PPP,研究证实了美百乐镇,卓越的安全性,谢 谢！,