常用雾化吸入药物的药理介绍ppt课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,常用雾化吸入药物种类,支气管舒张剂,短效选择性,2,受体激动剂（,SABA,），包括特布他林和沙丁胺醇,短效胆碱受体拮抗剂（,SAMA,），包括异丙托溴铵,吸入性糖皮质激素,（,inhaled corticosteroid,，,ICS,）,气道局部抗炎药物,，国内已上市雾化剂型,ICS,包括布地奈德（,BUD,）和二丙酸倍氯米松（,BDP,）,祛痰药,包括,N-,乙酰半胱胺酸和盐酸氨溴索，但盐酸氨溴索雾化剂型国内尚未上市,抗菌药物,我国目前尚无专供雾化吸入的抗菌药物制剂，不推荐以静脉制剂代替雾化制剂使用,雾化吸入药物,中华医学会呼吸病学分会,雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识,制定委员会,.,中华医学杂志,.2016,96(34):2696-2708.,常用雾化吸入药物种类支气管舒张剂短效选择性2受体激动剂（S,1,ICS,是目前最强的气道局部抗炎药物，,可通过经典途径和非经典途径发挥作用,细胞外,细胞质,ICS,延迟反应（基因,/,经典途径）,快速反应（非基因,/,非经典途径）,蛋白质合成,E,C,mGR,Hsp90,D,cGR,mRNA,DNA,A,B,NF-,B,AP-1,细胞核,G.Horvath et al.Eur Respir J 2006;27:172187,cGR,：胞浆糖皮质激素受体,mGR,：膜糖皮质激素受体,LBD,：配体结合域,DBD,：,DNA,结合域,Hsp90,：热休克蛋白,90,RE,：反应元件,NF-,B,：核因子,-,B,AP-1,：激活蛋白,-1,ICS,与胞质受体结合，并转运进入细胞核后影响核酸转录而发挥抗炎作用,需数小时起效,ICS,与膜受体结合，数分钟内生效。,高剂量,ICS,可有效启动数量少、亲和力弱的膜受体快速通道。,ICS是目前最强的气道局部抗炎药物，可通过经典途径和非经典,2,局部抗炎作用,全身不良反应,全身反应小：,口服生物利用度低,系统清除率高,/,半衰期短,组织分布容积小,理想的 ICS：疗效和安全性的最佳平衡,效力强：,受体亲和力高,透过粘液层快,延长肺部反应时间：,肺沉积率高,滞留时间长,H.Derendorf,et al,Eur Respir J.2006;281042-1050.,疗效,/,当前控制,安全性,/,耐受性,/,最小化未来风险,受体亲和性,生物利用度,分布容积,半衰期,药理学特性,局部抗炎作用全身不良反应全身反应小：理想的 ICS：疗效和安,3,国内雾化剂型的ICS包括丙酸倍氯米松(BDP)和布地奈德(BUD),丙酸倍氯米松(,BDP),BDP,是人工合成的,第一代,局部用糖皮质激素类药物,布地奈德,(BUD),BUD,是,第二代,吸入性不含卤素的糖皮质激素,国内雾化剂型的ICS包括丙酸倍氯米松(BDP)和布地奈德(,4,1.分子结构的不同带来药理学特性的差别,二丙酸倍氯米松(,BDP),布地奈德,(BUD),布地奈德碳,21,位游离羟基,极性基团带来了更好的水溶性,能与脂肪酸可逆地共价结合，是,BUD,独特酯化作用的基础,1,布地奈德,16,、,17,位亲脂性乙酰基团,增了糖皮质激素受体的亲和力，增加了在气道的摄取和滞留,全身消除快相比第一代糖皮质激素气道选择性更强，具有较高的局部,/,系统作用比,2,1Miller-Larsson A et al.Drug Metab Dispos 1998;26(7):623-630,2Dahlberg E,et al.Mol Pharmacol.1984,25(1)70-78,布地奈德不含卤素,抗炎效力更强,1,1.分子结构的不同带来药理学特性的差别二丙酸倍氯米松(BD,5,布地奈德(BUD)vs 丙酸倍氯米松(BDP)药理学特性比较,药物,水溶性,(g/ml),脂溶性,(LogP,*,),溶解时间,受体结合时间,抗炎强度,（皮肤变白作用）,#,起效时间,布地奈德,16,3.24,6min,5.1h,980,3h,丙酸倍氯米松,0.13,4.4,5h,7.5h,600,3d,*,LogP,：油水分配系数，值越大说明该物质越亲油，反之则越亲水。,#,以地塞米松的抗炎强度为,1,作为参照,布地奈德水溶性和脂溶性适中，溶解快，起效快，抗炎强度较丙酸倍氯米松更强,中华医学会呼吸病学分会,雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识,制定委员会,.,中华医学杂志,.2016,96(34):2696-2708.,布地奈德(BUD)vs 丙酸倍氯米松(BDP)药理学特性,6,1Edsbcker S et al.Basic Clin Pharmacol Toxicol.200698(6):523-36,2Reichmuth D,et al.Drugs Today 2001;37(5):283-309,3,中华医学杂志,.2016,96(34):2696-2708,布地奈德适度的脂溶性和水溶性对,起效时间的影响,不同激素起效时间*,2,（*鼻用糖皮质激素起效时间）,BUD,具有适度脂溶性和水溶性，容易通过气道上皮表面的黏液层和细胞膜,1,，快速发挥抗炎作用，适合哮喘及慢阻肺急性期时与,SABA,联用,3,BDP,水溶性较低，肺部吸收过程受限于粘液溶解速率，起效较慢,适度,水溶性,，,快速透过黏液层,适度脂,溶性,，,快速透过细胞膜,布地奈德,全身吸收,溶解,代谢,与受体相互作用,摄取,气道动力学,沉积,黏液纤毛运动,全身吸收,潴留,布地奈德,3,小时,丙酸倍氯米松,3,天内,1Edsbcker S et al.Basic Cl,7,布地奈德脂溶性低 首过消除率高 安全性数据好,目前国内已上市雾化,ICS,的药理学特性比较,药物,脂溶性,(LogP),口服绝对生物利用度,首过消除率,布地奈德,BUD,3.24,11%,90%,丙酸倍氯米松,BDP,4.4,13%,70%,布地奈德相比丙酸倍氯米松，脂溶性低，首过消除率高，口服绝对生物利用度低，进入全身血液循环的药物浓度低，安全性数据良好,中华医学会呼吸病学分会,雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识,制定委员会,.,中华医学杂志,.2016,96(34):2696-2708.,首过消除（,first pass elimination,）：亦称为首过代谢，指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝时，部分可被代谢灭活而使全身循环的药量减少，又称为首过效应。,布地奈德脂溶性低 首过消除率高 安全性数据好目前国内已上市,8,2.布地奈德(BUD)和丙酸倍氯米松(BDP)体内代谢转化过程不同,丙酸倍氯米松(,BDP),?,17-,单,BDP,（,BMP,）,有活性,21-,单,BDP,无活性,17,21-,二丙酸倍氯米松（,BDP,）,前体药物,倍氯米松,无活性,布地奈德,(BUD),微粒体,三磷酸腺苷,辅酶,A,脂肪酶,布地奈德,-C21-,脂肪酸酯,酯化作用,脂解作用,BDP,在酯酶作用下活化裂解，部分生成具有活性的,17-,单,BDP,（,BMP,）而发挥其药理作用，部分生成无活性的,21-,单,BDP,1,布地奈德可通过独有酯化作用，在细胞内形成无活性的酯化物、酯化物可通过脂解作用重新形成布地奈德，继续发挥作用，从而延长了药物在细胞内的保存时间,2,1 Daley-Yates PT et al.Br J Clin Pharmacol.2001;51(5):400-9.,2 Brattsand R et al.Clin Ther 2003;25(Suppl C):C28-C41,2.布地奈德(BUD)和丙酸倍氯米松(BDP)体内代谢转,9,不同的转化过程带来不同的,气道选择性和全身作用风险,丙酸倍氯米松(,BDP),布地奈德,(BUD),BDP,裂解所需的酯酶在肝脏、结肠、胃、乳房和大脑及血浆组织等部位均有表达,在肺外组织中活化的,BDP,与全身不良反应发生密切相关,体内活化的前体药物或因个体差异而导致临床疗效的不一致,2,与此相对的是，,BUD,的酯化作用主要发生在气道中,1,大鼠试验中，吸入布地奈德,20min,后，大气道中,70%-80%,的布地奈德被酯化,人体鼻和肺部样本中，组织中,30%-50%,的布地奈德在吸入数小时后以酯化形式存在,BUD,在横纹肌和血液中发生酯化作用比例很低,1,在横纹肌中约有,10%,的,BUD,发生酯化作用，在血液中则无酯化作用,因此，较丙酸倍氯米松，,BUD,独特的酯化作用带来了更高的气道选择性并降低全身作用风险,1 Brattsand R,Miller-Larsson A.The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivityJ.Clinical therapeutics,2003,25:C28-C41.,2,Foe K et al.Pharm Res.2000 Aug;17(8):1007-12.,不同的转化过程带来不同的气道选择性和全身作用风险丙酸倍氯米松,10,布地奈德酯化作用主要发生在呼吸道,通过药代动力学模型确定给药,72h,达到稳态后，布地奈德在肺和全身组织中的效应，采用酯化和未酯化时效应所占最大效应的百分比表示。,结果显示，布地奈德酯化作用延长其在肺部滞留时间，且较体循环和其他全身组织更为显著，因此增加了该药物的效益,-,风险比。,模拟布地奈德,酯化作用,模拟布地奈德,无酯化作用,1Brattsand R et al.Clin Ther 2003;25(Suppl C):C28-C41,布地奈德在肺部酯化作用比例高，因此可有效延长在肺部的保留时间,肺（%）,全身组织（%）,布地奈德在全身组织酯化作用比例低，无法延长保留时间,布地奈德酯化作用主要发生在呼吸道通过药代动力学模型确定给药7,11,10,-1,20,分钟,2,小时,6,小时,吸入后时间,10,组织内平均放射活性,(pmol/g/nmol),25.1%,5.0%,I,布地奈德,BUD vs.BDP,P=0.002,二丙酸倍氯米松,1M,iller-Larrsson et al.Drug Metab Dispos.1998;26:623-630.,动物实验结果显示：,布地奈德较丙酸倍氯米松在气道组织中保留时间更长,布地奈德较丙酸倍氯米松在气道组织滞留时间更长,一项动物实验，对大鼠模型进行气管内滴注或吸入布地奈德、倍氯米松。吸入剂量分别为布地奈德：,0.460.02nmol/kg,或,0.850.12nmol/kg,；倍氯米松,2.20.1nmol/kg,。主要终点指标：糖皮质激素在组织和血浆中的内放射活性。,动物实验,10-120分钟2小时6小时吸入后时间10组织内平均放射活性,12,3.,此外，布地奈德,(BUD),相比丙酸倍氯米松,(BDP),药物颗粒直径更合适、有助于提高雾化效能,丙酸倍氯米松(BDP),布地奈德(BUD),1Vaghi A,Berg E et al.Pulm Pharmacol Ther.2005;18(2):151-3.,BUD和BDP混悬液药物颗粒电镜扫描图,BUD,混悬液的药物颗粒在电镜下显示为平均直径为,2.0-3.0 m,的细小类圆形表面不规则颗粒，可最大限度地增大药物表面积，提高雾化效能,BDP,混悬液的药物颗粒在电镜下显示为长约,10.0 m,的针状，该颗粒形状会降低雾化效能,3.此外，布地奈德(BUD)相比丙酸倍氯米松(BDP)药,13,平均可吸入剂量（,%,）,布地奈德雾化液,丙酸倍氯米松雾化液,814%,3-6%,一项体