血栓性微血管病

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,血栓性微血管病,Thrombotic microangiopathy,血栓性微血管病,溶血性尿毒症综合征,血栓性血小板减少性紫癜,恶性高血压,硬皮病肾危象,妊娠肾病,药物性内皮细胞损伤,背景,A 16 year old girl,anemia,petechiae,fever and renal involvement,“Acute febrile pleiochromic anemia withy hyaline thrombosis of terminal arterioles and capillaries”,Moschowitz,Arch Intern Med,1925;36:89-93,Four similar cases,Anemia and thrombocytopenic purpura,Thrombi-agglutinating platelets,Baehr et al.,Trans Assoc Am Phys,1936;51:43-58,Thrombotic thrombocytopenic purpura(,TTP,),Hemorrhagic diathesis,Generalized platelet thrombosis,Singer et al.,Blood,1947;2:542-554,Thrombotic microangiopathy(,TMA,),Symmers.,Br Med J,1952;2:897-903,Hemolytic uremic syndrome(,HUS,),Thrombocytopenia,Coombs negative hemolytic anemia,Renal failure,Gasser et al.,Schweiz Med Wochenschr,1955;85-905-909,HUS,血栓性微血管病,TMA,TTP,H因子,突变,硬皮病,妊娠,恶性,高血压,血管炎,肿瘤/化疗,其它,移植,发病机制,Triggers of vascular injury,Viruses(HIV),Bacterial verotoxins/endotoxins,Antibodies and immune complexes,Drugs,Congenital predisposing conditions,Decreased C3 levels,Decreased factor H bioavailability/activity,Abnormal vWF cleaving protease activities,vWF gene mutations(?),Loss of endothelial thromboresistance,Leukocyte adhesion to damaged endothelium,Complement consumption,Enhanced vascular shear stress,Abnormal vWF fragmentation,血栓性微血管病（TMA）,一、内皮细胞损伤,致病微生物,大肠杆菌,肺炎链球菌,vWF剪切蛋白酶ADAMTS13缺乏,抗体及免疫复合物,药物,大肠杆菌,Verotoxin-producing,E.coli,(VTEC)感染,E.coli-,-O157:H7,有腹泻、出血性结肠炎的HUS（D+HUS）,90%,为,VTEC,感染,其中,70%,为,O157:H7,VTEC,Verotoxin,与粘膜细胞受体结合,细胞死亡,腹泻,粘膜血管网,O157:H7,出血性结肠炎,Verotoxin,进入,肠道血,循环,与粒细胞结合,血管内皮系统,HUS,产神经氨酸酶（neuraminidase）肺炎链球菌,RBC、PLT和内皮细胞膜均有TF（Thomsen-Friedenreich）抗原,TF抗原被N-乙酰神经氨酸酶所覆盖,正常人存在IgM抗TF抗原的抗体,神经氨酸酶降解N-乙酰神经氨酸酶使TF抗原裸露,神经氨酸酶,RBC,PLT,内皮细胞病,HUS,vWF剪切酶,ADAMTS13,a new member of ADAMTS(,a,d,isintegrin,a,nd,m,etalloprotease with,t,hrombo,s,pondin type 1 motifs)zinc metalloprotease family,基因定位 9(q34),编码1427aa,调节vWF 活性,ADAMTS13活性低-TTP,自身抗体：见于70%-80%散发TTP,基因突变：12个突变已经被发现,Tsai JASN 2003;14:1072-1081,抗体及免疫复合物,抗体及免疫复合物可造成内皮细胞损伤,同种异体器官移植的急性排异,自身免疫性疾病如SLE,肿瘤诱发的HUS,抗内皮细胞抗体？,儿童HUS-TTP：13/14为IgG和IgM型,可以固定补体,特异性自身抗体,ADAMTS-13的自身抗体,散发性TTP/HUS,系统性红斑狼疮,H因子的自身抗体,散发性TTP/HUS,药物,抗肿瘤药物,Mitomycin（MMC）：2%-10%,Bleomycin,Cisplatin,CysA，FK506,抗血小板药物,Ticlopidine,其它,二、内皮细胞损伤的效应,微血管内皮细胞有更多的verotoxin受体，更易造成PLT活化和血栓形成,血小板粘附,白细胞粘附,消耗补体,Von Willebrand Factor（vWF）异常,异常释放：超大分子,降解片段异常,剪切力使vWF暴露蛋白酶切位点,异常降解的vWF易于结合到PLT受体，血栓形成,三、遗传易感性,自1980年，70个家系（140人）：HUS/TTP,C3和H因子,补体旁路途径中H因子可抑制补体激活,H因子缺乏：可为常染色体显性或隐性遗传,家族性HUS：C3，H因子,vWF蛋白酶活性异常，如,ADAMTS13,降解,正常大小为189、176、140kD,超大分子PLT粘附血栓形成,VWF In TTP,UL-VWF multimers are observed in TTP,The thrombi in TTP are enriched in vwf and platelets,VWF is present on the surface of platelets,?vwf-platelet binding,?Lacked a putative depolymerase or reductase that decreased the size of VWF,ADAMTS13 Regulates the activity of VWF,Tsai HM,NEJM,Role of shear stress and ADAMTS13,Moake NEJM 2002,Blood,1 march 2003,VWF-CP and its inhibitors in other cases,Ticlopidine or clopidogrel,Marrow or organ transplantation,Hellp,Sle,Total-body irradiation or chemotherapy,Cancer,HIV,Liver disease,Physiological condition,肾脏病理-1,肾小球,GBM厚、双轨形成,内皮细胞肿胀，内皮下增宽，内含疏松物质,管腔狭窄、偶见血栓,可有系膜溶解,儿童肾小球病变重，成人多为小球缺血,小动脉,洋葱皮样改变,节段纤维素样坏死,血管极血管瘤,免疫病理,小球、动脉及管腔内有FRA、IgM、C3、C1q沉积,超微病理,肾小球毛细血管内皮细胞肿胀,内皮下到GBM：疏松、细绒线样、细颗粒样物质,肾脏病理-2,硬皮病,硬皮病,实验室检查,PLT：2-10万/mm,3,Hb100g/L,LDH、网织、间胆、游离Hb、结合珠蛋白,破碎RBC,Coombs test：阴性,S.Pneumoniae,相关HUS例外,D+HUS：WBC、核左移,临床表现,Verotoxin相关的典型HUS,不典型HUS,急性TTP,复发性TTP、家族性TTP/HUS,Verotoxin相关的典型HUS,多由,E.coli,O157:H7感染,感染源：未煮熟的牛肉,流行性,与年龄相关：5岁为6.1/百万；50-59岁为0.5/百万,D+HUS,90%可以完全恢复,便培养,E.coli,O157:H7阳性,不典型HUS,与D+HUS不同,严重胃肠道症状,急性无尿,恶性高血压,50%ESRD,儿童,S.Pneumoniae,相关HUS,急性TTP,突发神经症状,紫癜,发烧,治疗,冰冻血浆疗法,非典型或成人HUS,针对各种类型的治疗,治疗过程由PLT和LDH监测,Prevent or limit the cascade of that cause,intravascular thrombosis and tissue injury,Verotoxin相关的典型HUS（D+HUS）,血浆治疗：不必要,抗肠动力剂中毒性巨结肠,抗菌素治疗VTEC感染,使严重HUS的危险增加17倍,已经形成的verotoxin从细菌的释放增加,造成肠道,E.coli,O157:H7优势,部分抗菌药可以诱发verotoxin2的基因并增加肠道中毒素水平,如何阻断verotoxin到脏器？,Synsorb-PK,合成的具有重复碳水化合物决定基胶体硅,口服结合verotoxin的树脂,重组改良的,E.coli,有类似verotoxin的受体,口服吸收和中和,verotoxin,STARFISH,单价水溶性碳水化合物配基,捕捉所有2种verotoxin的5种亚单位,VTEC,Verotoxin,与粘膜细胞受体结合,细胞死亡,腹泻,粘膜血管网,O157:H7,出血性结肠炎,Verotoxin,进入肠道血,循环与粒细胞结合,血管内皮系统,TMA,Synsorb-PK,RM-,E.coli,STARFISH,STARFISH,非典型HUS,血浆疗法,首选,禁用于,S.Pneumoniae,相关HUS,正常人血浆有抗TF抗原的抗体,S.Pneumoniae,相关HUS,抗生素,洗涤RBC,激素？,急性TTP,血浆疗法首选,心肾功能差者输注时应注意负荷过重,输血小板降低存活率和恢复的时间,仅危及生命的出血才能考虑,血浆抵抗的TMA,成分血浆治疗,冷沉淀去除大分子vWF多聚体、纤维蛋白原、纤连蛋白,脾切除无益,双肾切除,2周内其它方法均无效,继发性TMA,妊娠相关的TMA,HIV相关的TMA,肿瘤/化疗相关TMA,移植相关TMA,复发（recurrent）,新发（de novo）：急排、CysA、FK506,妊娠相关的TMA,TTP,HUS,HELLP综合征,H,emolysis，,e,levated levels of,l,iver enzymes and,l,ow,p,latelet count,血小板计数、LDH、破碎RBC,TMA,妊娠前2/3,神经症状,正常抗凝血酶III,正常转氨酶,妊娠后1/3,高血压,抗凝血酶III下降,转氨酶升高,蛋白尿,产后6月内,严重高血压,血肌酐升高,严重先兆子痫,HELLP综合征,HUS,TTP,1。血浆置换、推迟分娩,2。分娩可作为补救方案,1。分娩,2。分娩后48-72小时不,恢复可用血浆治疗,血浆置换,降血压,治疗肾衰竭,多预后良好,如分娩及时多预后良好,多遗留肾脏损害,HELLP综合征,诊断,溶血：破碎RBC，LDH600u/L,GPT70u/L,PLT10万/mm,3,治疗,终止妊娠是唯一选择：5%无效,肼苯哒嗪/双肼苯哒嗪：首选降压药,硫酸镁：惊厥、抽搐,腹透-ARF,PLT2万/mm3，可输注血小板,分娩后48-72小时无效，血浆置换,妊娠肾病,妊娠肾病,结 论,