难治性哮喘的进展

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,曾军制作,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,曾军制作,1,广州医科大学,广州第一人民医院呼吸科,曾 军,难治性哮喘治疗策略,2,1997,年，里程碑,FACET,研究横空出世：,ICS+LABA,协同作用,一小步，哮喘控制一大步,3,GINA updated 2014.,ICS+LABA,成为中重度哮喘的首选控制药物,其他药物如白三烯调节剂等为二线治疗选择,4,2013 AIM,调查,-,亚太：哮喘控制率低,Thompson PJ, et al. Respiratory 2013;18(6):957-967,5,Thompson PJ, et al. Respiratory 2013;18(6):957-967,过去,12,个月内报告急性发作的患者比例高,GINA updated 2014,指南强调，实现哮喘总体控制（,OAC,）,应基于控制水平进行个体化管理,每个患者,都要根据目前的哮喘控制水平，,同时根据他们的哮喘控制现状的变化，,持续不断地调整治疗方案,调整治疗,哮喘治疗药物,非药物管理策略,治疗可变风险因素,评估,诊断,症状控制,&,风险因素（包括肺功能）,吸入技术,&,依从性,患者喜好,监测,症状,急性发作,副作用,患者满意度,肺功能,6,7,40,岁，女性，,BMI 32,既往吸烟,10,年，儿童时有哮喘,近,4,年有间歇性呼吸困难、咳嗽和喘息,运动耐力进行性受限,曾接受几个疗程口服激素治疗，短时间好转，,现,ICS+LABA,治疗,FEV1 2.08,（,65%,）；,FVC3.15,比值,66%,。,FeNO 42ppb,病例特点,Thomas A et al. Thorax.2013,8,哮喘,嗜酸性粒细胞性,哮喘,非嗜酸性粒细胞性,哮喘,既往稳定期和,AE,时,血细胞分类,诱导痰,过敏因素,FeNO,教育,吸入技巧,共识,Thomas A et al. Thorax.2013,9,RG,COPD+,哮喘重叠，持续气流阻塞,不考虑嗜酸性粒细胞性哮喘,建议：,2,周强的松龙试验治疗，观察气道阻塞变化,排除：职业性哮喘或真菌过敏,治疗：锻炼、减肥，也可尝试大环内酯类,Thomas A et al. Thorax.2013,10,RN,可能存在固定的气流阻塞,COPD,诊断？,功能性呼吸困难：肺功能尚可，症状明显,可用曲安奈德试验治疗,Thomas A et al. Thorax.2013,11,LH,BMI,与肺功能下降有关,如考虑嗜酸性粒细胞性哮喘，则依从性差,吸烟与气道阻塞有关,检查运动耐力,无需进行激素试验治疗,Thomas A et al. Thorax.2013,12,IH,测定气道反应性（,AHR,）,年龄不支持,COPD,的诊断,HRCT,、痰培养,反复流感嗜血杆菌感染，检测相关抗体滴度,可考虑口服激素试验治疗,Thomas A et al. Thorax.2013,13,哮喘治疗不佳,教育,吸入技巧,依从性,哮喘表型,严重哮喘,职业性疾病,吸烟,肥胖,ABPA,运动性哮喘,月经期疾病,气道感染,可能的反流,Eos,或中性粒细胞性,气道炎症,Thomas A et al. Thorax.2013,14,哮喘治疗,重视气道炎症,Eos,为主炎症,非,Eos,为主炎症,血和诱导痰,Eos,过敏,非过敏,依从性非常重要,FeNO,FeNO+ICS,应用,口服激素,肌注激素,激素抵抗,反复感染,支气管扩张症,吸烟,固定气流阻塞,肥胖,ICS,全身激素（,AE,）,Thomas A et al. Thorax.2013,15,哮喘的控制水平与急性加重,部分控制,控制,未控制,急性,加重,月,Pedersen S et al. Prim Care Resp J.2010:3,16,哮喘控制的成本,未控制,/,严重哮喘,60%,未控制,/,中度哮喘,23%,未控制,/,轻度哮喘,23%,控制,/,轻度哮喘,3%,控制,/,中度哮喘,2%,控制,/,严重哮喘,1%,17,嗜酸粒细胞炎症,症状,炎症为主,迟发,男性多见,每天症状少,良性哮喘,多见中年,症状少,无气道炎症,气道基本正常,与炎症不一致,肥胖女性,非嗜酸粒细胞炎症,症状高表达,症状出现早,非嗜酸粒细胞炎症,BMI,正常,症状高表达,早发过敏,症状、炎症和气道异常相一致,与症状不一致,与疾病一致,难治哮喘,初级哮喘,炎症导向治疗,炎症导向治疗,症状导向治疗,18,固定阻塞,过敏,嗜酸粒细胞激素有效,易急性加重,严重,运动诱发,早发,/,儿童期哮喘表型,Wenzel SE. Lancet. 2006:804,19,过敏,PMA,阿司匹林敏感,非过敏,严重,嗜酸粒激素有效,迟发,/,成人哮喘表型,Wenzel SE. Lancet. 2006:804,PMA,月经期哮喘,职业,哮喘的不同表型,20,Wenzel SE. Lancet. 2006:804,哮喘控制不佳的原因,21,临床,因素,患者行为相关,医疗,相关,并存疾病：鼻炎,/COPD/,支扩,/,阻塞,性细支气管炎,/,反复吸入,/CHF,激发因素：屋尘螨,/,宠物,/,职业,/,运动,/,药物,/,被动吸烟,/,过敏原,遗传因素,哮喘类型：阿司匹林敏感,/,中性粒,炎症,/,激素抵抗的严重哮喘,依从性差,药物使用方法不正确,吸烟,患者愿望低,/,治疗目标低,不愿意治疗,/,或看医生,依赖和相信其他类型治疗,对哮喘评估和治疗不充分,误诊,行动计划不充分,医生期望不高,Scadding G et al. Prim Care Respir.2012:222,哮喘控制不佳的原因,22,哮喘未控制,/or,哮喘发作,2,次,/,年,高剂量,ICS/or,全身激素,哮喘确诊,PEF/FEV1,激发试验,吸入技巧,接受充分哮喘教育,依从性佳,检查药物记录 吸入装置,测血浆皮质醇水平,其他诊断,/,重叠诊断,排除学校,/,工作,/,家庭环境,过敏,/,非过敏物质,服用支气管痉挛药物,如有停用,合并基础疾病适当治疗,鼻窦炎,GERD,肥胖 抑郁 焦虑,随访和再评估至少,6m,重复诊断,严重抵抗哮喘,23,年龄超过,6,岁严重哮喘的定义,24,在过去,1,年哮喘的治疗按,GINA4-5,级治疗,-,高剂量,ICS+LABA,或白三烯调节剂,/,茶碱,-,或全身激素应用去年的,50%,才能控制或仍然未控制哮喘,控制哮喘在高剂量,ICS,或全身,CS,减量中恶化,未控制哮喘定义为至少下列一种：,症状控制不佳：,ACQ,一直,1.5,，,ACT3d/,次）,气流限制：支气管舒张剂后,FEV180%,（,FEV1/FVC12,岁,二丙酸倍氯米松,800,（,DPI,或,CFC MDI,）,320,（,HFA MDI,）,2000,（,DPI,或,CFC MDI,）,1000,（,HFA MDI,）,布地奈德,800,（,MDI,或,DPI,）,1600,（,MDI,或,DPI,）,环索奈德,160,（,HFA MDI,）,320,（,HFA MDI,）,氟替卡松,500,（,HFA MDI,或,DPI,）,1000,（,HFA MDI,或,DPI,）,糠酸莫米松,500,（,DPI,）,800,（,DPI,）,曲安西龙,1200,2000,难治哮喘相关因素,-,依从性,26,治疗依从性差,：,32-56%,吸入技术不正确,药物价格影响依从性,判断依从性,：,-,测定血浆皮质醇水平,-,药物浓度,-,全身激素副作用,-,吸入装置重量,-,电子计数器,-,药房取药的处方,类似严重哮喘的疾病,-,儿童,27,呼吸功能异常,/VOD,细支气管炎,反复微吸入、反流、吞咽障碍,早产及相关疾病,囊性纤维化,先天或获得免疫缺陷,原发性纤毛不动,中央气道阻塞,/,塌陷,异物,先天畸形包括血管环,气管支气管软化,类癌或其他肿瘤,纵膈肿块,/,肿大淋巴结,先天性心脏病,间质性肺疾病,结缔组织疾病,成人严重哮喘的鉴别,28,呼吸功能异常,/VOD,COPD,高通气伴惊恐,闭塞性细支气管炎,CHF,药物不良反应（,ACEI,）,支气管扩张,/,囊性纤维化,过敏性肺炎,嗜酸性粒细胞增多综合征,肺栓塞,疱疹性气管支气管炎,支气管内病变,/,异物（如淀粉样变、,类癌、气管狭窄）,ABPA,获得性气管支气管软化,Churg-Strauss,综合征,合并疾病和影响因素,29,-,鼻窦炎,/,（成人鼻息肉）,-,精神因素：个人特点、症状感知、焦虑、抑郁,-,声带功能异常,-,肥胖,-,吸烟,/,吸烟相关疾病,-OSAS,-,高通气综合征,-,激素影响：月经前、月经期、绝经期、甲状腺疾病,-,胃食管返流,-,药物：阿司匹林、,NSAIDs,、,-,阻滞剂、,ACEI,影响严重哮喘的相关因素,30,职业暴露的相关：迟发严重哮喘,肥胖相关：儿童和成人严重哮喘,肥胖影响与发病年龄和过敏炎症程度有关,吸烟和环境污染：重症哮喘,吸烟,+,肥胖：激素不敏感,成人反复急性加重因素：并发疾病,-,严重鼻病,-,胃食管反流,-,反复呼吸道感染,-,OSA,-,真菌过敏（如曲霉）,FeNO,监测建议,31,建议：不用,（成人和儿童）,视情况,/,很低,避免医疗费用过高,对严重哮喘监测的临床益处尚无确定,胸部,CT,与难治哮喘,32,无需常规检查,临床不典型时行,CT,视情况,/,很低,建议：,-,鉴别诊断,-,共存疾病的辨别,价值不大：,-,避免可能的并发症,-,费用,不典型表现,-,黏液高分泌,-,肺功能下降速度快,-,弥散障碍,-,儿童难治哮喘缺乏过敏因素,诱导痰,Eos,计数与严重哮喘,33,成人严重哮喘：,-,需要在对该技术有经验中心进行,儿童严重哮喘：,-,用临床标准指导,-,视情况,/,很低,需要选择患者,避免不适当治疗过度,儿童无标准化,-,不能广泛使用,-,临床益处受限,不同的患者选择不同的方法,吸入和口服激素治疗,34,严重哮喘治疗,高剂量,ICS,：,4,倍维持剂量,-,对轻中度哮喘急性加重有效,-,剂量,-,治疗效应,（,2400-4000,g/d,倍氯米松等效剂量）,严重哮喘研究资料较少,-,高剂量,ICS,（,2000,g/d,倍氯米松等效剂量）,-,多数患者以吸入高剂量,ICS,，,无需再加,-,增加,OCS,作为维持治疗,SARP,治疗,35,目前有,1/3,规律口服激素,超过,1/2,在过去,1,年用过,3,次全身激素,OCS,最佳治疗时间未确定,持续低剂量是否优于多次间歇给药？,标记物指导（诱导痰,Eos/,或,FeNO,）有争议,肌注曲安西龙可以改善,-,气道,Eos,炎症,-,气流阻塞,-,预防急性加重,原因：依从性强制提高或其更强的药理作用,安全性问题,36,全身激素：骨折和白内障,-,体重增加影响哮喘控制,高剂量,ICS,：肾上腺抑制和生长延迟,预防措施：按指南预防骨密度的丢失,监测,：,-,持续使用全身激素,-,高剂量,ICS,-,监测体重,-,血压,-,血糖,-,眼,-,骨密度,-,儿童：身高,儿童肾上腺功能抑制,37,ICS,也可产生,剂量阈值与个体差异存在,哮喘的严重程度对,ICS,全身吸收影响（氟替卡松）,采用储物罐减少,ICS,全身吸收,指南未提出常规监测儿童严重哮喘肾上腺功能,-,对,儿童严重哮喘吸入高剂量,ICS,，每年评估,肾上腺功能,，并请儿童内分泌专家评估更有帮助,-,这些儿童可,携带激素警示卡,-,应激时如,手术中需要全身激素,建议：,激素不敏感严重哮喘,38,对激素缺乏治疗反应,减少或终止激素治疗时哮喘控制恶化,需要分子靶向治疗,30%,成人严重哮喘需要联合口服激素治疗,肌肉注射曲安西龙：针对相对不敏感,-,改善哮喘控制,-,减少痰中,EOS,-,增加,FEV1,儿童难治性哮喘：,11%,对激素不敏感,SABA,和,LABA,39,严重哮喘存在持续气流阻塞,需要,ICS+LABA,治疗,策略：,逐步增加,ICS,剂量,+LABA,-,优于单纯应用,ICS,-,优于,ICS+,白三烯调节剂,-,即使症状未达到最佳控制（如,ACQ-7,或,ACT,） ，,但,其他临床指标到较为满意的控制,儿童研究治疗较少,对,-,受体激动剂的治疗反应,40,脆性哮喘（,brittle asthma,）,-,皮下,-,受体激动剂特布他林,-,反复或持续吸入,单纯使用,SABA/LABA,不联合,ICS,，,哮喘控制恶化,严重哮喘可,LABA+,按需,SABA,受体激动剂增加死亡率主要是剂量超过推荐范围,种族：非洲种族对,SABA,反应差,-,非洲裔美国人哮喘治疗失败率高，特别是,LABA,-,肾上腺受体基因型的影响,避免过量使用,-,受体激动剂,41,过量使用,-,受体激动剂增加其毒性,现实临床中，治疗儿童和成人严重哮喘,-,剂量和治疗时间均超过指南推荐,-,安全的上限剂量？,个案报道：,-,对过量的,-,受体激动剂患者进行减量，,哮喘控制可以改善,-,儿童无证据减少,LABA,剂量可改善哮喘控制,白三烯通路调节剂,42,联合孟鲁司特疗效不如,LABA,对中重度哮喘的联合改善肺功能有一定的疗效,对阿司匹林敏感哮喘可能反应更好,儿童严重哮喘研究少,对成人严重哮喘已用,ICS+LABA,全身激素者,的联合治疗，效果不明显,缓释茶碱,43,针对中度哮喘，联合,ICS,可改善哮喘控制,吸烟哮喘：激素不敏感,，茶碱,+,小剂量,ICS,-,改善,PEFR,和哮喘控制,激素不敏感哮喘：有一定帮助,儿童或成人严重哮喘研究不多,低剂量茶碱已用于其他治疗前的儿童严重哮喘,异丙托溴铵吸入,44,-,减少,-,受体激动剂使用,-,用于不能耐受的副作用如震颤和心悸,-,哮喘的急性加重,-,疗效较,-,受体激动剂差,-,耐受性好,-,可代替,-,受体激动剂的维持治疗（不能耐受者）,pMDI+,储物罐,=,雾化吸入,不应过度依赖雾化吸入，避免影响因急性加重进展就医的时机,长效胆碱能拮抗剂,45,噻托溴铵：,未控制的中重度哮喘,-,吸入中高剂量,ICS,-,吸入,LABA,改善肺功能和症状,可用于：,-,已吸入高剂量,ICS+LABA,者,-,未控制症状,作用：,-,改善,FEV1,-,减少,SABA,使用,-,减少严重急性加重的风险,儿童哮喘研究少,抗,-IgE,抗体（奥玛株单抗）,46,用于严重过敏性哮喘（成人和儿童）,视情况,/,低（成人）,/,很低（儿童）,视哮喘临床表型,医疗费用昂贵,治疗反应,-,哮喘控制改善,-,急性加重减少,-,无计划医保资源的使用,-,生活质量改善,4,个月初时治疗无效，无需进一步治疗,评价：,-,年龄,6,岁,IgE,依赖严重未控制的过敏性哮喘,-,已采用最佳药物和非药物治疗,-,避免过敏原的暴露,血清,IgE,水平,30-1300IU/ml,重症哮喘与,MTX,47,建议： 不用（成人和儿童）,依据： 视情况,/,低（证据）,证据来自成人,药物毒副作用限制,限用,：专门中心，监测,-,每天口服激素者,用前需要,：检查胸部影像,-,血象、肝功能、血清肌酐,-DLco,重症哮喘与大环内酯类,48,建议：不用,视情况,/,很低,原因：预防细菌耐药的发展,临床益处：不确定,评价：仅适用于治疗哮喘,不适用于治疗其他指征如,-,支气管炎、窦炎或其他细菌感染,抗真菌药物与严重哮喘,49,抗真菌药物,用于严重哮喘和,ABPA,反复加重,视情况,/,很低,-,避免副作用,-,药物相互作用,-,医疗费用,儿童证据少,，需严重哮喘中心专家评估决定,抗真菌药物严重副作用：,-,熟悉药物、监测,-,治疗疗程的限制,50,无,ABPA,的成人和儿童严重哮喘不建议用,-,不管是否对真菌敏感（如皮肤点刺试验阳性或,血清真菌特异性,IgE,升高）,视情况,/,很低,评价：药物的毒副作用,增加医疗费用,临床可能的益处不确定,仅适用于无,ABPA,的严重哮喘,不适用于其他指征如,IPA,等,抗真菌药物与严重哮喘,支气管热成型术,51,-,仅用于有批准的医疗机构中,或临床研究（推荐）,-,强烈,/,很低,-,考虑：避免副作用,医疗资源增加,哪些患者能获益？,对症状和生活质量改善？,-,评价：,临床疗效证据不多,长期疗效不详,-,需要针对性设计,：急性加重率、,肺功能长期变化,-,针对有反应的临床表型如,严重阻塞哮喘,FEV160%,或,使用全身激素患者或,长期的疗效和安全性,-,未来的研究影响推荐的级别,基因,基因表达,肺功能,患者,气道组织学,52,基因,表观遗传学,转录组,蛋白组,代谢组,微生物组,免疫,炎症,气道重塑,BHR,阻塞,症状,合并疾病,生活质量,严重哮喘表型,严重哮喘表型的影响因素,严重哮喘的表型相关因素,53,-,基因,-,哮喘发作年龄,-,病程,-,急性加重,-,鼻部疾病,-,炎症特点,儿童早发哮喘特点,-,过敏,-,明显的家族史,-,非过敏基因因素在研究中,迟发严重哮喘特点,-,多见女性,-,肺功能下降速度快,一些亚组,：,-,持续嗜酸粒细胞炎症,-,鼻息肉,-,鼻窦炎,-,阿司匹林敏感,-,呼吸道感染,与特异性基因因素关系不大,早期存在气道生理异常并有症状,严重哮喘的表型,54,没有广泛接受的表型,确定表型的意义,：,-,促进靶向治疗,-,寻找更加有效的治疗方案,-,有助于预测可能带来的益处不同的病史,常用的指标：,嗜酸性粒细胞炎症,过敏,/Th2,过程,肥胖,区别：非特异性（激素）治疗,特异性（靶向）治疗,：如,抗,-IgE,、抗,-IL5,、抗,-IL13,抗体治疗,严重哮喘按可能的表型靶向治疗,55,特点,相关,特殊靶向治疗,严重过敏性哮喘,血和痰,Eos,升高,血清,IgE,升高,FeNO,升高,抗,-IgE,（成人和儿童）,抗,-IL-4/IL-13,抗,-IL-4,受体,嗜酸粒细胞哮喘,血和痰,Eos,升高,反复急性加重,FeNO,升高,抗,-IL-5,抗,-IL-4/IL-13,抗,-IL-4,受体,中性粒细胞哮喘,激素不敏感,抗,-IL-8,CXCR2,拮抗剂,大环内酯类（成人和儿童）,慢性气流阻塞,气道管壁重塑,管壁增厚,抗,-IL-13,支气管热成形术,反复急性加重,痰,Eos,升高,对,ICS,和,/,或,OCS,反映下降,抗,-IL-15,抗,-IgE,（成人和儿童）,激素不敏感,痰中性粒细胞升高,p38,MAPK,抑制剂,茶碱（成人和儿童）,大环内酯类（成人和儿童）,56,