Turner综合症回顾和新近指南

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Turner,综合症回顾和新近指南,David W. Cooke,Associate Professor of Pediatrics,Johns Hopkins University School of Medicine,Turner,综合症,卵巢功能衰竭或缺失,身材矮小,特征性体征,身材矮小,内眦襞,小颌,乳头发育不良或乳头内翻,短第四掌骨或踯骨,凸指甲或指甲发育不良,浮肿,(,出生时可见,),肘外翻,盾状胸,色素痣,低位耳,蹼颈,Turner,综合症,一条,X,染色体完全或部分缺失,经典型,: 45, X,染色体组型,50% Turner,综合症 患者为,45, X,染色体组型,部分缺失型,:,嵌合型,一条,X,染色体部分缺失,缺失部分累及短臂顶端假常染色体区,可能也存在 一条部分缺失,X,染色体镶嵌现象,例如,: 45, X/46, X,r(X),45, X Turner,综合症,通常因来自父系的生殖细胞减数分裂时染色体分离失误引起,60-80%,Turner,综合症女性患者的单条,X,染色体来自母亲,99% of 45, X,染色体组型的胚胎无法存活过 孕,28,周,因此我们可以假设纯合,45, X,胎儿无法存活 那么存活的均是目前无法认定的镶嵌型,45, X Turner Syndrome,镶嵌型,20-35% Turner,患者为镶嵌型,有些个体体细胞具有一种以上的染色体组型,:,例如,一部分细胞,45, X,和一部分细胞,46, XX,可能因受精后有丝分裂错误造成,5-10% Turner,综合症女患儿具有,Y,染色体的细胞株,异常,X,染色体,短臂缺失,(X,p-,),缺失远端,Xp22.3,患儿发生卵巢功能衰竭可能性小,等臂染色体,i(X),一条,X,染色体具有两条长臂而短臂缺失,环状染色体, r(X),X;Y,易位,Davenport and Calikoglu Turner Syndrome In: Pediatric Endocrinology Pescovitz and Eugster Eds. 2004,等臂染色体,环状染色体,Palmer and Reichmann Hum Genet 35, 35-49, 1976,Turner,综合症人群中染色体组型,特殊染色体组型危险性,45,X/46,XX,大多仅为轻度感染,46,X,iXq,发生炎性肠病危险性增高,发生自身免疫性甲状腺炎危险性增高,46,X,r(X) (,或具有标记染色体,X),高危发生学习能力缺失,具有,Y,染色体物质的染色体组型,发生成性腺细胞瘤危险性增高,Turner,综合症流行病学,发生率近似,1/2500,存活女婴,与父母年龄无关,产前诊断,超声检查可疑 表现,:,透明颈项增厚,膀胱水囊瘤,主动脉缩窄,其他左侧心缺损,短头,肾脏异常,羊水过多,羊水过少,生长迟缓,“,母亲四项筛查” 异常,(,甲胎蛋白, HCG,抑制素,A,未结合雌三醇,),产前诊断,必须经染色体检查才能确诊,所有病例须在产后再评估染色体,产前检出镶嵌型程度无法预测,Turner,综合症严重表型,产前诊断,必须经染色体检查才能确诊,很难做出终止妊娠决定,对于已知及未知可预测结局的问题需提供谨慎咨询,个体产后临床特征诊断上存在确认偏倚,45, X,胎儿因胸腔积液或膀胱水囊瘤而自发流产,具有异常超声表现的,45, X,镶嵌型胎儿比偶尔检测出的,45, X,镶嵌型胎儿更可能具有,Turner,综合症表现,46, XX/45, X,结局产前很难预测,产前诊断,产后结局很难预测,特别是镶嵌型病例,产前鉴定所有病例应产后再评价染色体组型,产前诊断,所有怀疑,Turner,综合症女患儿多应检测,30,个细胞的染色体组型,将使,10%,镶嵌型检出达到,90%,置信度,对于初始结果无异常但高度怀疑,Turner,综合症患儿需进行进一步检查,FISH,分析超过,30,个分裂中期细胞,皮肤成纤维细胞核型,“Y”,染色体确认,对于以下所有个体需检测“,Y”,染色体物质,标记染色体,(,原因不明的染色体片段,),患儿具有女性男性化,须检查有无性腺或肾上腺肿瘤,此时,以,PCR,为基础检测,“Y”,染色体物质由于其假阳性并不推荐,“Y”,染色体确认,具有,“Y”,染色体物质患儿发生成性腺细胞瘤危险性为,12%,成性腺细胞瘤可能转变为恶性生殖细胞肿瘤,因此,对于具有,Y,染色体,Turner,综合症的个体应进行腹腔镜下预防性性腺切除,那些人需筛查,Turner,综合症,?,具有以下情况的女孩,:,无法解释的生长障碍,无法解释青春期延迟或卵巢功能衰竭,主动脉缩窄,暗示,Turner,综合症特殊容貌,Turner,综合症特殊容貌,50-75%,患者表现,指甲发育不良,指甲过度凸起,高腭弓,低位耳,后发际低下,慢性中耳炎,小颌,手或足水肿,3050%,患者表现,肘外翻,蹼颈,多色素痣,短第四掌骨,Turner,综合症女患儿筛查研究,专科医师评估心血管,肾脏超声,听力专家评估听力,评估脊柱侧凸或后凸,评价生长情况,Turner,综合症女患儿筛查研究,专科医师评估心血管,肾脏超声,听力专家评估听力,评估脊柱侧凸或后凸,评价生长情况,心血管系统,:,结构异常,二叶式主动脉瓣,主动脉缩窄,部分肺静脉异位回流,永存左上腔静脉,以上这些症状在,10-15% Turner,患者中发现,二叶式主动脉瓣及主动脉缩窄在蹼颈个体中较其他常见,4,倍,心血管系统,:,心电图异常,电轴右偏,异常,T,波,房室传导加速,QT,期延长,心血管系统,:,主动脉夹层,罕见,但致命,通常伴随疾病,:,二叶式主动脉瓣,主动脉弓异常,主动脉缩窄,高血压,报道有妊娠并发症,10%,发病的个体无危险因素,心血管系统,:,主动脉容量,在动脉环处或肺动脉分叉水平主动脉直径大于,28 mm,为明显异常,根据体形校正的主动脉直径,Z,值大于,2,并在后继影像随访中不断增加的被认为是异常,根据体形校正的主动脉直径,Z,值大于,3,认为是异常,心血管系统,:,主动脉夹层,对于那些有主动脉直径异常患者,:,积极控制血压,若没有静息时心动过速,-,阻滞剂是很好的选择,连续成像,参加剧烈运动是禁忌,心血管系统,:,主动脉夹层,心血管缺陷修复,二叶式主动脉瓣,主动脉扩张或高血压是妊娠相对禁忌症,因为有报道显示妊娠期和产后期主动脉夹层是致命的,心血管检查,即可诊断,经先天性心脏病专家评估,对于女婴应进行心超检查,对于年长的女患儿应进行,MRI,和心超检查,心电图检查,如果有,QTc,延长的患儿避免使用延长,QTc,的药物,心血管疾病监控,影像学再评估,:,进入成人期前,妊娠前,高血压进展期,如果开始仅心超检查,当患儿年长配合时可进行,MRI,成人后每,5-10,年随访,常规监测血压,确诊的高血压应治疗,高血压患儿应监测主动脉容积,心脏医师应对具有心血管疾病的女患儿进行治疗和随访,Turner,综合症女患儿筛查研究,专科医师评估心血管,肾脏超声,听力专家评估听力,评估脊柱侧凸或后凸,评价生长情况,泌尿系统,30-40%,患者具有畸形,集合系统,(20%),马蹄肾,(10%),旋转和位置异常,(5%),具有泌尿系统畸形的患者发生高血压和尿路感染的危险性增高,Turner,综合症女患儿筛查研究,专科医师评估心血管,肾脏超声,听力专家评估听力,评估脊柱侧凸或后凸,评价生长情况,Turner,综合症听力问题,中耳炎高发生率,由于咽鼓管功能障碍,7,岁以内每年进行一次仔细的耳镜检查,(,有中耳炎病史的患儿需至更长年龄,),推荐耳鼻喉科医师治疗,:,持续中耳积液,( 3,月,),反复急性中耳炎,成人期进行性感觉听力丧失,可能在,6,岁时发生,对于年长女性患者每,2-3,年应到听力专家那随访,对于有中耳炎合并听力丧失的患者应每年进行随访,Turner,综合症女患儿筛查研究,专科医师评估心血管,肾脏超声,听力专家评估听力,评估脊柱后凸或侧凸,评价生长情况,骨骼异常,短颈,肘外翻,膝外翻,短第四掌骨,发生先天性髋关节脱位危险性增高,发生脊柱侧凸和后凸危险性增高,10 to 20%,Turner,综合症女患儿筛查研究,专科医师评估心血管,肾脏超声,听力专家评估听力,评估脊柱侧凸或后凸,评价生长情况,Turner,综合症生长情况,身材矮小是,Turner,综合症常见临床特征,多数身材矮小是由于单一矮小同源盒基因,(,SHOX,),缺陷引起,SHOX,位于,X,p,拟常染色体 区域,Turner,综合症典型生长方式,轻度宫内发育迟缓,婴儿期生长缓慢,儿童期生长障碍,缺乏青春期生长加速,成年平均身高低于遗传目标身高,20 cm,生长激素,生长激素分泌通常是正常的,生长激素检测仅提示相对于,Turner,综合症生长异常,(,使用,Turner,生长曲线,),No need to explore GH function in Turner girl with this growth pattern,Evaluate this Turner girl for abnormalities affecting growth:,Thyroid, celiac disease, inflammatory bowel disease, GH function,生长激素,生长激素治疗可以提高,Turner,综合症患者最终身高,大量研究显示患者比计划最终身高增高了近,8 cm,一些研究身高仅增高,0-5 cm,生长激素,生长激素治疗重要性研究结果存在差异,加拿大随机对照试验,(JCEM 90:3360),增高,7.2 cm,7-13,岁开始试验,平均治疗,5.7,年,0.3 mg/kg/wk,荷兰女孩,(JCEM 88: 11190),试验开始平均年龄为,6.6,岁,;,平均治疗时间为,8.6,年,治疗剂量为,0.475 mg/kg/wk,最终增高,15.7 cm,对照基于,Lyon,曲线最终计划身高,生长激素,Toddler Turner,研究,对于月龄的患儿生长激素能有效增高身高,(JCEM 92:3406 2007),有生长缺陷表现即应考虑进行治疗,尽早治疗可以防止青春期延迟,荷兰关于青春期研究将青春期诱导到,12,岁,(,至少经年生长激素治疗,),美国研究证明,0.375 mg/kg/wk,是合理的起始计量,更大的剂量仅使身高近似目标身高,生长激素,对于小于,9,岁女患儿,开始仅给予生长激素,在合适年龄开始青春期诱导比较理想,对于大于,9,岁确诊女患儿,考虑同时给予非芳香结构雄激素治疗,给予,0.05 mg/kg/d,氧雄龙治疗,Rosenfield et al. J Pediatr 132:319,生长激素治疗组身高增高,8.4 cm,生长激素结合氧雄龙治疗组身高增高,10.3 cm,生长激素治疗终点,:,近目标身高,(,生长速度小于,2 cm/,年,),达到满意的身高,生长激素,-,安全性,生长激素治疗不影响主动脉直径或顺应性,NCGS,资料中有,5,例死于主动脉破例的病例,(,年龄在,14-16,岁,),率为,19/100,000,患者年,与先前估计,0-19,岁,Turner,综合症女患儿率,14/100,000,患者年无太大差异,JCEM 93:344 2008,生长激素,-,安全性,罕见并发症,颅内高压,进行性脊柱侧凸,股骨头骺脱位,液体,潴留,生长激素治疗引起并发症发生率非,Turner,综合症患儿是,Turner,综合症患儿 的,2,倍,(JCEM 93:344 2008),生长激素,-,安全性,:,恶性肿瘤,NCGS,研究, 5220Turner,综合症女患儿, 20,000,患者年,6,个缺乏其他危险因素,Turner,综合症女患儿发生了恶性肿瘤,血管肉瘤肝转移,甲状腺乳头癌,成松果体细胞瘤,Wilms,肿瘤,脑肿瘤,成骨肉瘤,估计有,2.91,人发病,由于可信区间较宽，因此,2.91,人与观察,6,人之间无太大区别,Turner,综合症女患儿恶性肿瘤发生率无法确切获得,潜在非整倍体可能增加了危险性,JCEM 93:344 2008,其他关于,0-4,岁确诊,Turner,综合症女患儿检查研究,评估髋关节脱位,儿科眼科医师进行眼睛检查,1,岁后,8%,患儿存在红绿色盲,发生率无性别差异,斜视和远视,发生率为,25-35%,使患儿存在发生弱视危险性,其他关于,4-10,岁确诊,Turner,综合症女患儿检查研究,甲状腺功能测试,TSH,24%,会发展为自身免疫性甲状腺功能减退,2.5%,会发展为,Graves,甲状腺功能亢进,腹部检查,组织转谷氨酰胺酶,IgA,抗体,患病率为,4-6%,教育或心理评估,牙齿情况评估,7,岁后进行,其他关于,4-10,岁确诊,Turner,综合症女患儿检查研究,甲状腺功能测试,TSH,24%,会发展为自身免疫性甲状腺功能减退,2.5%,会发展为,Graves,甲状腺功能亢进,腹部检查,组织转谷氨酰胺酶,IgA,抗体,患病率为,4-6%,教育或心理评估,牙齿情况评估,7,岁后进行,认知学习表现,大多,Turner,综合症女患儿智力正常,那些小环状,X,染色体患儿发生精神发育迟缓危险性增高,认知学习表现,发生非语言能力选择性缺陷的危险增加,(,但擅长言语,),立体视觉构建缺乏,空间方位感不佳,社交认知困难,无法敏锐理解社交标准,问题解决存在困难,数学,运动缺陷,动作较慢,适合无时间限制测试,其他关于,10,岁确诊,Turner,综合症女患儿检查研究,研究方法与,4-10,岁确诊患儿的相同,评价卵巢功能或雌激素替代治疗,检测肝功能、空腹血糖、血脂、全血记数、肌酐、血尿素氮,骨密度,18,岁后,其他关于,10,岁确诊,Turner,综合症女患儿检查研究,研究方法与,4-10,岁确诊患儿的相同,评价卵巢功能或雌激素替代治疗,检测肝功能、空腹血糖、血脂、全血记数、肌酐、血尿素氮,骨密度,18,岁后,青春期诱导,有,30%,女患儿可能有部分自发青春期发育,2-5%,患者可能自然受孕,基本上，超过,90%,患者存在卵巢功能缺乏,青春期诱导,开始雌激素治疗使目标年龄与正常青春期年龄达到同步,新近数据提示合理饮食疗法可以在,12,岁时诱导青春期同时不影响最终身高,应早期进行生长激素治疗,雌激素初始小剂量,荷兰研究,初始为,0.125 mg/d,马结合雌激素,青春期诱导,雌激素初始小剂量,相当于,1/10-1/8,成人替代治疗剂量,每,2-4,年逐渐增加剂量,开始雌激素治疗后至少,2,年才能进行黄体酮治疗,(,或直到出现月经初潮时才开始,),青春期诱导,10-11,岁,通过测试,FSH,水平来监测青春期自发,12-13,岁,缺乏自发发育和,FSH,峰的患儿需进行小剂量雌激素治疗,12.5-15,岁,间隔,2,年以上才能逐渐增加雌激素剂量,14-16,岁,在雌激素治疗,2,年后或出现月经初潮时可以开始黄体酮周期治疗,雌激素替代治疗,雌二醇等效初始剂量,长效黄体酮,-,雌二醇,(IM) 0.2-0.4 mg/m,雌二醇（,IH,）,6.26,g/day,微粒化雌二醇,0.25 mg/d po,成人常规剂量,雌二醇（,IH,）,100-200,g/d,微粒化雌二醇,2-4 mg/d,乙炔雌二醇,20,g/d,马结合雌激素,1.25-2.5 mg/d,黄体酮替代治疗,雌激素单独治疗,2,年使乳房子宫正常发育,口服微粒化黄体酮,每月周期第,20-30,天,200 mg/d,或,3,月周期中第,100-120,天,选择性进行口服或皮下避孕剂,其他关于,10,岁确诊,Turner,综合症女患儿检查研究,研究方法与,4-10,岁确诊患儿的相同,评价卵巢功能或雌激素替代治疗,检测肝功能、空腹血糖、血脂、全血记数、肌酐、血尿素氮,骨密度,18,岁后,其他关于,10,岁确诊,Turner,综合症女患儿检查研究,研究方法与,4-10,岁确诊患儿的相同,评价卵巢功能或雌激素替代治疗,检测肝功能、空腹血糖、血脂、全血记数、肌酐、血尿素氮,骨密度,18,岁后,骨代谢,When adjusted for size,合理雌激素治疗妇女骨小梁通常骨密度正常,但是,Turner,综合症存在内在骨皮质缺乏,维生素,D,和钙优化摄入,钙,1000-1500 mg/d,维生素,D,至少,400 mIU/d,淋巴水肿,出生时淋巴水肿通常,2,岁会自行消退无须治疗,可在任何年龄发生或复发,生长激素或雌激素治疗可引起淋巴水肿发生或复发,持续淋巴水肿需要弹力袜和抬高肢体的治疗,显著的淋巴水肿可能需要更多相关治疗,应该避免手术,其他相关症状,胃肠道毛细血管扩张,可引起危及生命的严重出血,炎性肠病,Chrons,病和溃疡性结肠炎,成人期监测,发生动脉粥样硬化危险性增高,监测高血压,发生,2,型糖尿病危险性增高,超过,50%,患者有糖耐量受损或糖尿病,通常为轻度糖尿病，经体重减轻或单一治疗后可缓解,参考文献,Care of girls and women with the Turner Syndrome: a guideline of the Turner Syndrome Study Group. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92:10-25, 2007,Donaldson et al. Optimising management in Turner syndrome: from infancy to adult transfer. Arch Dis Child 91:513-520, 2006,Bolar et al. Long-term safety of recombinant growth hormone in Turner Syndrome. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 93:344-351, 2008,