抗微生物药寄生虫肿瘤药

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,抗微生物药寄生虫肿瘤药,教学目标,-,内酰胺类抗生素,掌握,-,内酰胺类抗生素抗菌作用机制及其代表药：青霉素及头孢菌素类的抗菌作用、临床应用和主要不良反应。,了解其他,-,内酰胺类抗生素的作用特点。,-,内酰胺类包括,（一）,青霉素类,分 类：,1,）天然青霉素,2,）半合成青霉素,化学结构： 6氨基青霉烷酸及侧链,药 物：青霉素、半合成青霉素。,（二）,头孢菌素类,分 类：第一代头孢、第二代头孢、,第三代头孢、第四代头孢,（三）,其它,-,内酰胺类,药 物： 棒 酸,-,内酰胺类抗生素的共性,1,、共同化学结构：,-,内酰胺环,头孢菌素的基本结构,为,7-,氨基头孢烷酸,青霉素类的基本结构,为,6-,氨基青酶烷酸,-,内酰胺类抗生素的共性,2,、,抗菌机理：,与细菌胞浆膜上的青霉素结合蛋白结合，抑制细菌细胞壁,粘肽,的合成生物合成，导致细菌细胞壁缺损，菌体膨胀裂解，属于繁殖期杀菌剂。,抗菌特点,1,细菌细胞有细胞壁结构,人体细胞无细胞壁结构,抗菌特点,2,G,细胞壁：粘肽,G,细胞壁：脂多糖,完全,交叉过敏,头孢菌素类,部分,交叉过敏,部分,交叉过敏,天然青霉素,半合成青霉素,-,内酰胺类抗生素的共性,3.,有交叉过敏反应,-,内酰胺类抗生素的共性,4.,耐 药 性,（一）产生水解酶,（二）酶与药物牢固结合,（三）靶位结构改变,（四）胞壁外膜通透性改变,（五）自溶酶缺少,一、青霉素类抗生素,（,Penicillin Antibiotics,）,青霉素类抗生素为,6-,氨基青霉烷酸（,6-APA,）的衍生物，,母核中的,_,内酰胺环是抗菌活性所必需。,已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。,天然青霉素：,从青霉菌的培养液中提取，即生物合成,有,F,、,G,、,K,、,X,及双氢,F,等成分，其中,以青霉素,G,质稳定，抗菌作用强，产,量高，用于临床；,部份合成青霉素：,用人工合成的不同基团取代天然青霉素,母核上的侧链而获得。,包括,青 霉 素,理化性质,体内过程,抗菌作用,用途,不良反应及其防治,英,.,弗兰明,1928,年,PNC,为一种不稳定的有机酸性物，成盐后如青霉素-,K、,青霉素-,Na,才可溶解。水溶液性质不稳定、不耐热、降解产物具有抗原性质的青霉烯酸、青霉噻唑易引起过敏反应。,理化性质,体内过程,吸收：不耐酸，口服易被破坏，需肌注或静滴。,分布：较广（皮肤、内脏、胎儿、浆膜腔）,当脑膜炎时更易进入脑脊液。,转化：,T,1/2,可维持46,H。,难溶制剂：普鲁,卡因青霉素和苄星青霉素,T,1/2,分别为,24,H,和15,D。,消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄。,【,抗菌作用,】,青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用；,敏感菌株包括,G,+,菌、,G,-,球菌及螺旋体，属窄谱抗生素。,1,、,G,+,球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌,（除金葡菌以外）等,2,、,G,+,杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风,杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸,杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等,3,、,G,-,球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百,日咳杆菌等,4,、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等,5,、放线菌,对大多数的,G-,杆菌无效，对金葡菌产生的,_,内酰胺酶不稳定,与氨基苷比较,【,临床应用,】,首选,用于敏感的,G,+,球菌、,G,-,球菌、螺旋体所致的感染。,1,、,链球菌：溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等；草绿色链球菌引起的心内膜炎；肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎 。,2,、,G,+,杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相,应抗毒血清 以中和外毒素；,3,、,G-,球菌脑膜炎球菌引起的,流行性脑脊髓膜,炎,，不产酶淋球菌引起的淋病；,4,、钩端螺旋体病、,梅毒,、回归热；,5,、放线菌病,不良反应及其防治,过敏反应,表现：皮肤过敏、血清病。,发生时间及发生率：数秒,5,分钟为,50%,：,30,分钟内为,90%,。,防治措施,（1）详细询问药物过敏史,（2）,严格皮试,，对已知过敏者禁用,（3）抢救措施：0.1% 肾上腺素,0.51ml,im,st,（4）使用同一批号，避免更换制剂。,（5）严格掌握适应症，避免局部用药。,青霉素皮试操作,（一）,皮内试验液的配制,皮内试验液以每毫升含,100,500u,的青霉素,G,等渗盐水溶液为标准（即皮试液浓度为,100,500u/ml,）具体配制如下：,以青霉素一瓶（,80,万,u,）为例，注入等渗盐水,2ml,则每,ml,含,40,万,u.,取加等渗盐水至,1ml,，每,ml,含,4,万,u.,取加等渗盐水至,1ml,，每,ml,含,4000u.,取加等渗盐水至,1ml,，每,ml,含,400u.,取加等渗盐水至,1ml,，每,ml,含,100u.,每次配制时，均需将溶液混匀。,（二）,试验方法,取青霉素皮试液（含,10u,）作皮内注射，观察,20,分钟后，判断试验结果。,（三）,结果判断,阴性：皮丘无改变，周围不红肿，无自觉症状。,阳性：局部皮丘隆起，并出现红晕硬块，直径大于,1cm,，或红晕周围有伪足，痒感，严重时可出现过敏性休克。,头孢菌素皮试方法探讨,(1),头孢菌素皮试液的配制应使用同一个厂家、同一个产品、同一批号的药物配制。,(2),现用头孢皮试液浓度有,300g/ml,、,500g/ml,和,600g/ml,的差别。,500g/ml,的浓度便于配制，采用单位较多。其配制方法如下：将头孢药物用,10ml,注射用生理盐水溶解，取药液，生理盐水加至（或加入生理盐水），取用于皮试，皮试药量即为,500g,。,皮试方法、部位同青霉素；,(3),皮试阳性者，可用生理盐水对照；,(4),观察方法与时间及抢救措施同青霉素；,(5),应用头孢菌素两次间隔时间不得超过,24 h,。超过,24 h,需重新做皮试；,(6),使用前，详细询问病人有无过敏史，对青霉素过敏及过敏体质者慎用,/,禁用头孢菌素，且备好抢救药品；对头孢菌素过敏者禁用。,1.,第一次用药需作皮试；,2.,更换厂家、批号需重作皮试；,3.,停药,3,天以上重作皮试；,皮试阳性者禁用青霉素；,注射后观察,30,分钟。,皮 试 注 意 事 项：,其它不良反应,其他,局部刺激、高血钾、高血钠、毒性反应等,赫氏反应（补充）,用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等，反应持续时间在,24,小时内。,机理,：（,1,）螺旋体抗原抗体免疫反应,（,2,）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解,释放内毒素,预防,：初次小剂量给药,青霉素评价,优点：,高效、低毒、价廉。,缺点：,不耐酸、不耐酶、窄谱、过敏反应。,部分半合成青霉素,分类和药名 特 点,耐酸不耐酶类,口服吸收好，不耐酶。,青霉素,V,耐酸、耐酶类,（1）抗菌谱类似,PNC,而抗菌作用较弱,苯唑西林（新霉素） （2）耐酸、口服易吸收但有胃肠反应,氯唑西林 （3）耐酶、对耐药的金葡球菌有效,双氯西林,广谱类,（1）对,G,弱于,PNC，,对,G,强于,PNC；,对,氨苄西林 厌氧菌有效，对绿脓杆菌无效。,阿莫西林 （2）耐酸不耐酶。,（3）有胃肠反应。,抗铜绿假单胞菌广谱类,（1）广谱，对绿脓杆菌作用强，对厌氧菌,羧苄西林 有效。,哌拉西林 （2）不耐酶，耐酸性差。,（3）偶有皮疹等不良反应。,抗革兰氏阴性菌类,主要是用于革兰阴性菌的感染。,各代头孢菌素的特点小结,药名 抗菌谱 酶稳定性 用途 肾毒性,G,+,G,-,第一代 强 弱 青霉素酶稳定 耐青霉素酶 大,铜绿假单胞菌,-,内酰胺酶差 金葡菌感染,及厌氧菌无效,第二代 强 稍强,-,内酰胺酶 产酶耐药,G,-,铜绿假单胞菌 较稳定 杆菌感染； 降低,无效，部分对 敏感,G,+,菌感染,厌氧菌有效,第三代 弱 强 更度稳定 重症耐药,G,-,基乎无,铜绿假单胞菌 杆菌感染,及厌氧菌有效,第四代 弱 更强 高度稳定 同上 无毒,三、其他,-,内酰胺类,-,内酰胺酶抑制剂,克拉维酸（,Clavulanic Acid,）,舒巴坦（,Sulbactam,）,1,、本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制,-,内酰,胺酶，保护,-,内酰胺类抗生素免受水解；,2,、对质粒编码的,-,内酰胺酶敏感，对染色体介导,的,-,内酰胺酶作用弱；,3,、与,-,内酰胺类抗生素联合用于敏感菌所致的感染,小 结（一）,1,、,-,内酰胺类抗生素包括几类：,2,、,-,内酰胺类抗生素共同的化学结构,3,、,-,内酰胺类抗生素的抗菌机理：,4,、青霉素类分为哪几类？,5,、天然青霉素为,谱,期,剂,小 结（二）,6,、青霉素的抗菌谱；首选用于哪些疾病？,7,、青霉素的主要不良反应,最严重不良反应,首选抢救药物,？,8,、青霉素过敏反应的防治措施,9,、头孢菌素类与青霉素相比的特点,10,、各代头孢菌素类发展的基本规律,第三节,大环内酯类抗生素,林可霉素类抗生素,万古霉素类抗生素,（,16,元环）,一、大,环,内,酯,类,抗,生,素,是一类具有,14 16,元大环内酯基本化学结构的抗生素,第一代大环内酯类：,红霉素,乙酰螺旋霉素,麦迪霉素,吉他霉素,交沙霉素,（,14,元环）,第二代大环内酯类：,克拉霉素,罗红霉素,阿奇霉素,罗他霉素,（,14,元环）,（,15,元环）,（,16,元环）,第一代大环内酯类,红霉素（,Erythromycin,）,（一）体内过程,吸收：,碱性，不耐酸，口服用肠溶片或硬脂酸盐,，静脉滴注用乳糖酸红霉素；,2.,分布：,较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障，,胆汁中浓度最高,3.,消除：,主要经肝脏代谢，,胆汁排泄,（二）抗菌作用,1.,抗菌谱：与青霉素相似而略广,G,+,球菌,：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等,G,+,杆菌,：白喉杆菌、破伤风杆菌等,G,-,球菌,：脑膜炎双球菌、淋球菌等,螺旋体,放线菌,某些,G,-,杆菌,：百日咳杆菌、弯曲杆菌等,军团菌,首选,支原体、衣原体、立克次体,厌氧菌,相似：,略广,：,2.,抗菌机理,与,50S,亚基结合,抑制肽酰基转移酶,（,-,）,转肽作用,mRNA,位移,（,-,）,蛋白合成,抗菌类型：速效抑菌剂,（三）耐药性,特点：,（,1,）细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复,（,2,）本类药物存在不完全交叉耐药性：,对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内,酯类仍敏感；,对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代,仍敏感；,对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代,也耐药；,（四）临床应用,1.,耐青霉素的轻、中度,金葡菌感染及对青霉素,过敏的患者；,2.,军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、,白喉带菌者,首选,3,.,也可用于其他革兰阳性菌所致感染以及放线,菌病、梅毒等的治疗,（五）不良反应,1.,直接刺激反应：口服,胃肠道反应,主要不良反应,静滴,血栓性静脉炎,2.,肝损害：红霉素酯化物,表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等,处理：停药数日可恢复正常,3.,伪膜性肠炎：,口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎,其他第一代大环内酯类,乙酰螺旋霉素（,Acetylspiramycin,）,麦迪霉素（,midecamycin,）,吉他霉素（,kitasamycin,）,交沙霉素（,Josamycin,）,特点：,（与红霉素比较）,1.,体内过程与红霉素相似；,2.,抗菌谱与红霉素相似；,3.,抗菌活性与红霉素相似或略低；,4.,用于耐红霉素菌株和不能耐受红霉素的患者,5.,不良反应,较红霉素轻,第二代大环内酯类,克拉霉素（,clarithromycin,）,罗红霉素（,roxithromycin,）,阿奇霉素（,azithromycin,）,罗他霉素（,rokitamycin,）,特点：（与第,一代,大,环,内,酯,类相比）,1.,对,胃酸,稳定，生物利用度提高；,2.,血药浓度,及组织浓度高；,3.,半衰期,延长；,4.,抗菌谱,更广，抗菌活性增强；,5.,有良好的抗生素,后效应,和免疫调节功能；,6.,主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染；,7.,不良反应,较少,阿奇霉素：,T1/2,为48,H；,抗肺炎支原体强；使用首剂需加倍。,罗红霉素：,生物利用度高达72%85%；分布广：在扁桃体、中耳、肺、前列腺、泌尿生殖系统中均有分布。,克拉霉素：,抗,G、,嗜肺军团菌、肺炎支原体作用在同类药中最强；对沙眼支原体、流感杆菌、厌氧菌强于红霉素。,1.,抗菌谱：较窄,作用强：,G,+,球菌、厌氧菌,敏感：,G,+,杆菌、,无效：,G,-,杆菌、肠球菌、艰难梭菌,2.,抗菌机理：,（与红霉素相同）,与核糖体,50S,亚基结合，阻止蛋白的合成,注意：林可霉素,+,红霉素,拮抗作用,3.,抗菌活性：速效抑菌剂,4.,主要特点是骨组织浓度高，主要用于金葡菌性急、慢性骨髓炎,。,5.,主要不良反应有胃肠道反应,二、林,可,霉,素,类,抗,生,素,林可霉素（,lincomycin,）和,克林霉素（,clindamycin,）,林 可 霉 素 类,林可霉素 克林霉素,相同点 抗菌谱：对,G,均有较强的抗菌作用；对,G,耐药；,结合部位：与红霉素同为结合核蛋白体50,s,亚基；,用 途：对,-,内酰胺类过敏或无效的金葡菌感染；,不同点 吸 收 受进食限制 不受进食限制,T1/2,46,H H,显效时间,24H,12,H,作 用 稍弱 更强,三、多,肽,类,抗,生,素,万古霉素（,vancomycin,）,去甲万古霉素（,norvancomycin,）,特点：,1.,体内过程：口服不吸收，肌注刺激性强，,宜静脉给药,2.,抗菌谱：对,G,+,菌作用强大，,G,-,菌无效,3.,抗菌机理：抑制细胞壁粘肽的合成,繁殖期杀菌剂,4.,临床应用：用于耐药金葡菌和,G,+,菌所致,严重感染（其他药物无效或,过敏时）,主要用于耐药的铜,绿假单胞菌感染,。,5.,毒性大：,耳毒性：,耳鸣、听力减退、耳聋等,肾毒性：,蛋白尿、管型尿等,变态反应,抗组胺药,+,皮质激素,血栓性静脉炎,注意：,禁与有耳毒性的药物如：氨基苷类、高效利尿药合用,小,结（一）,1.,红霉素在,中浓度最高，主要经,排泄,2.,红霉素抗菌谱的特点：,“,广,”,在,对某些,G-,杆菌、军团菌、支原体、衣原体,立克次体、厌氧菌有效,3.,红霉素的抗菌机理：,4.,红霉素首选用于,5.,红霉素主要不良反应：,胆汁,胆汁,与青霉素相似而略广,抑制蛋白质的合成,军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原,体感染、白喉带菌者,胃肠道反应,6.,其他第一代大环内酯类与红霉素比较主要特点是,7.,第,二,代,大,环,内,酯,类的特点有哪些？,8.,林可霉素类主要作用于,对,无效,9.,林可霉素类的抗菌机理：,10.,林可霉素类主要特点：,11.,林可霉素类首选用于：,12.,林可霉素类主要不良反应：,小,结（二）,不良反应较红霉素轻,G,+,菌,G,-,杆菌,与红霉素相同,骨组织浓度高,金葡菌性急、慢性骨髓炎,胃肠道反应,小,结（三）,13.,万古霉素类对,作用强大，对,无效,14.,万古霉素类的抗菌机理：,15.,万古霉素类禁与,合用,16.,多粘菌素类仅对,作用强大，尤其,为,谱,剂,17.,多粘菌素类的抗菌机理：,18.,多粘菌素类的主要不良反应：,G,+,菌,G,-,菌,抑制细胞壁粘肽的合成,氨基苷类、高效利尿药,G,-,杆菌,绿脓杆菌,窄,杀菌,增加胞浆膜的通透性,肾毒性,第四节氨基苷类和多粘菌素类,讲 授 内 容,一、氨基糖苷类抗生素的共性,二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用,天然氨基糖苷类,分 类,阿米卡星、奈替米星,异帕卡星、阿贝卡星,来自链霉菌属,来自小单胞菌属,链霉素、卡那霉素,新霉素、妥布霉素,大观霉素,庆大霉素、西索米星,小诺米星、福提米星,根据来源：,半合成氨基糖苷类,一、氨基糖苷类抗生素的共性,（一）化学结构相似,（二）体内过程相似,（三）抗菌谱相似,（四）抗菌机理相似,（五）耐药性相似,（六）,不良反应相似,（一）化学结构相似,氨基糖,+,氨基环醇（苷元） 氨基糖苷,（二）体内过程相似,1.,吸收：为有机强碱，,口服,难吸收，仅用于肠道的感,染和消毒；,2.,分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液；,在耳淋巴液和肾皮质中浓度高；,可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障；,3.,消除：不被代谢，原形肾小球滤过排泄。,（三）抗菌谱相似,1,、,G,-,菌,G,-,杆菌,有强大的杀灭作用,G,-,球菌,效差,2,、,G,菌 耐药金葡菌：有效,链球菌：无效,3,、结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星,4,、肠球菌、厌氧菌：无效,比较于,:,青霉素类,（四）抗菌机理相似,抑制蛋白质合成的,全过程,（起始、延伸、终止）,静止期 杀菌剂,图,41-1,氨基苷类抗菌作用机制,（上图为细菌正常蛋白质合成示意图，下图为氨基苷类药物作用示意图）,药物导致错误编码,5,3,mRNA,正常细菌细胞,起始密码子,50S,亚基,新合成的肽链,肽链释放,30S,亚基,5,3,mRNA,氨基苷类处理的细菌细胞,药物阻断起始复合物形成,药物阻断移位,药物阻断核糖体,70S,解离及肽链释放,30S,亚基,-,50S,亚基,（五）细菌的耐药机制相似,1,.,产生钝化酶,细胞膜通透性下降,3.,修饰靶蛋白（,P,10,蛋白）,4.,缺乏主动转运功能,耳毒性：损害第,8,对脑神经，,包括：,前庭神经损害：眩晕、 头昏、恶心、呕吐；,耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低 、甚至永久性耳聋,预防：,询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力，,避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效,利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用，,H,1,受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。,（六）主要不良反应相似,2,、,肾毒性,表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等；,预防：避免与肾毒性的药物合用， 如第一代头孢菌素、,万古霉素、多粘菌素等；,（六）主要不良反应相似,3.,肌毒性（神经,-,肌肉接头阻滞,）,原因：可能是氨基苷类与,Ca,2+,结合，或在突触前膜与,Ca,2+,竞争钙结合部位，阻止,Ca,2+,参与乙酰胆碱的释放所致,防治： 避免与肌松药合用；,一旦发生可采用新斯的明和钙剂抢救。,毒性反应比较,对前庭损害,新霉素卡那链霉素,庆大 妥布,对耳蜗损害,新霉素卡那庆大妥布链霉素,肾 损 害,新霉素卡那妥布链霉素,4,、变态反应,（,以链霉素多见,表现：嗜酸性粒细胞 、皮疹、药热、,过敏性休克等,特点：过敏性休克发生率低，但死亡率高,防治 ：（,1,）皮试,（,2,）葡萄糖酸钙,+,肾上腺素抢救,（六）主要不良反应相似,氨基苷类对酶的稳定性与不良反应比较,药物,对灭活,酶稳定性,不良反应,过敏反应,耳毒性,肾毒性,N-M,接头 阻断,链霉素,+ + +/+ + +,卡那,+ + +/+ + +,庆大,+ + + + +,妥布,+ + +/+ +/ + +,阿米,+ + + + +,西索,+ + + +/+ +,奈替,+ + + +,？,链霉素（,Streptomycin,）,第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药。,1.,抗菌谱：对结核杆菌、,G,-,杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效,2.,耐药性：细菌对链霉素易产生耐药性,3.,临床应用（,1,）兔热病、鼠疫、,肠球菌和草绿色链球菌导,致心内膜炎首选,（,2,）结核病：必须联合其他抗结核药使用,（,3,）细菌性心内膜炎：,+,青霉素,（,4,）布鲁菌病：,+,四环素,4.,不良反应：耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为肌毒性,过敏性休克，亦有肾毒性（少用）。,二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用,鼠死行,清,.,师道南,东死鼠，西死鼠，人见死鼠如见虎；鼠死不几日，人死如圻堵。昼死人，莫问数，日色惨淡愁云护。三人行未十步多，忽死两人横截路。夜死人，不敢哭，疫鬼吐气灯摇绿。须臾风起灯忽无，人鬼尸棺暗同屋。乌啼不断，犬泣时闻。人含鬼色，鬼夺人神。白日逢人多是鬼，黄昏遇鬼反疑人。人死满地人烟倒，人骨渐被风吹老。田禾无人收，官租向谁考,?,我欲骑天龙，上天府，呼天公，乞天母，洒天浆，散天乳，酥透九原千丈土，地下人人都活归，黄泉化作回春雨。,二、,主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用,庆大霉素,庆大霉素（,Gentamycin,）,临床,最常用,的氨基糖苷类抗生素,1,、对,G-,杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效，,结核杆菌疗效差或无效；,2,、临床用于（,1,）一般,G-,杆菌感染,”,首选,”,（,2,）绿脓杆菌感染：,+,羧苄,（,3,）泌尿系手术前后预防感染，,口服用于肠道感染及术前准备,（,4,）局部用于皮肤、粘膜及五官的感染,3,、耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见,阿米卡星（,Amikacin,，丁胺卡那霉素）,1.,抗菌谱最广,的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均有效；,2.,对钝化酶稳定，不易产生耐药性,3.,用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染,首选,二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用,其他氨基糖苷类 抗生素,妥布霉素 对绿脓杆菌的作用较庆大强，且无交叉,耐药；主要用于,绿脓杆菌,的严重感染。,奈替米星 对,G,+,球菌,的作用强于其他氨基糖苷类,不易产生耐药性,，与其他药物无交叉耐药,耳毒性、肾毒性最小,新 霉 素 耳毒性、肾毒性最大,禁止全身使用，仅口服用于肠道感染、,肠道手术前消毒及肝昏迷患者,大观霉素 对,淋球菌,高敏,（淋必治） 用于耐青霉素菌株和对青霉素过敏的淋病患者,小 结（一）,1,、 氨基糖苷类抗生素的共性,2,、 氨基糖苷类抗菌谱,3,、氨基糖苷类抗菌机理,4,、氨基糖苷类不良反应及其过敏,性休克的抢救措施,5,、兔热病、鼠疫首选,8,、一般,G,-,杆菌感染首选,9,、一般氨基糖苷类耐药株的感染首选,10,、抗菌谱最广的氨基糖苷类,11,、毒性最小的氨基糖苷类,12,、毒性最大的氨基糖苷类,13,、对淋球菌敏感的氨基糖苷类,小 结（二）,庆大霉素,阿米卡星,阿米卡星,奈替米星,新 霉 素,大观霉素,第四节,二、多粘菌素,窄谱，强大杀灭,G,杆菌，毒性大，对绿脓杆菌,有特效故用于治疗对此菌其他药物都难以控制,时的用药。,第五节,四环素类及氯霉素类抗生素,两类共性：均属广谱类抗生素,抗菌谱：,大多数,G,+,、,G,-,菌,立克次体、衣原体、支原体、螺旋体,（四体）,某些原虫（阿米巴）,四环素类,基本结构：,1.,氢化骈四苯（四个环）,2.,不同品种为环上,5,、,6,、,7,位上取代基团不同,分 类,天然,:,四环素（,tetracycline,）,4,次,/d,土霉素（,terramycin,）,4,次,/d,金霉素（,aureomycin,） 外用,地美环素（,demeclocycline,，去甲金霉素）,4,次,/d,半合成,:,多西环素（,doxycycline,，强力霉素）,12,次,/d,米诺环素（,minocycline,，二甲胺四环素）,2,次,/d,美他环素（,metacycline,，甲烯土霉素）,2,次,/d,抗菌作用,抗菌谱（广谱）,G,+,菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、,破伤风、产气杆菌,G,-,菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流,感杆、布氏杆,四 体：支、衣、立克次体、螺旋体,某些原虫：阿米巴,无效：绿脓、伤寒、结核、真菌、病毒,抗菌活性：,米诺环素,多西环素,地美、美他,四,土霉素,2,.,抗菌机制（快效抑菌药）,抑制蛋白质合成：,30s,亚基抑制药，抑制始动复合物形成，阻止,aa-tRNA,进入,A,位。,细胞膜通透性增加,耐药性,耐药株较多，特别是,G,+,球菌、肠道菌,天然四环素有完全交叉耐药性,天然与半合成四环素有部分交叉,（如 四环素耐药株对米诺、美他仍敏感）,药 动 学,吸收,：,天然四环素类吸收好，但不完全,每次,，并不成比例增加吸收，餐后服血浓度降低,50%,。,金属离子,Ca,2+,、,Mg,2+,、,Fe,2+,、,Al,3+,等在肠道与其络合，减少其吸收。,分布,：,广泛，在骨、牙中易沉积，脑脊液浓度低，仅为,血浓度,10%25%,，脑膜炎 时必须静滴以提高血,浓度（,2550%,血浓）,代谢、排泄,：,部分肝代谢，部分原型肾排，,55%,（四环素）尿路排泄，胆汁浓度高,临床应用,四体感染（多为首选）,立克次体,：斑疹伤寒、恙虫病,衣原体,：鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼衣原体引起的非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼,支原体,：支原体肺炎、盆腔炎,螺旋体,：回归热,2.,细菌性感染,G,-,菌：,布鲁、霍乱、痢疾、百日咳、急性,前列腺炎 （大肠杆、衣原体）、胆,道感染（混合）,G,+,菌：,不及青霉素,;,痤疮,3.,阿米巴（肠内）：,土霉素（抑共生菌）,不良反应,胃肠道反应,刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适等。饭后服减轻（但,减少吸收）,二重感染,定义：长期使用广谱抗生素，导致体内,敏感菌株受抑，,不敏感菌株大量繁殖，引起的第二次感染。,导致：,真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、肠炎、阴道炎、尿路感染等；假膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏死、休克、可致死 。,a.,停广谱,b.,抗菌,真菌：制霉菌素、二性霉素,难辨梭菌性肠炎：万古、替考拉宁、甲硝唑,二重感,染治疗,对骨、牙生长的影响,沉积于骨、牙，与,Ca,2+,结合,变黄,发育不全,畸形、龋齿,发育障碍,禁用于,妊娠月以上的妇女,8,岁以内的儿童,肝、肾毒性,为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇,过敏反应,药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性 皮炎,6.,维生素缺乏,制造维生素,B,、,K,细菌受抑，致口角炎、舌炎、出血,半合成四环素,（多西环素、米诺环素、美他环素）,特点（与天然者比较）：,抗菌作用强 且对天然类耐药者仍敏感,应用 敏感菌及四体所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染，五官科感染。米诺穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻。预防流脑良好,口服基本不受食物及金属离子影响,t,长，多西,20 h,，米诺,14 h,不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调），与剂量大小有关（,300400mg /d,时易发生）,二、氯霉素,抗菌谱（广谱，偏重于,G,-,菌）,G,+,菌：,不及青霉素、头孢菌素,G,-,菌：大多肠杆菌科高度敏感,伤寒、副伤寒,首选,其他,G,-,菌：百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾,杆菌等，脑膜炎球菌，淋球菌,均敏感,不首选,四 体：,立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋,体有效,抗菌机制,抑制蛋白质合成,与核蛋白体,50s,亚基结合，抑肽酰基转移酶，,使,P,位肽链不能移向,A,位，阻止肽链延伸。,作用位点与红霉素、克林霉素的作用,位点相近，可能产生竞争拮抗作用,药 动 学,吸收,：,口服吸收迅速、完全，维持,68h,，,4,次,/d,分布,：,均匀，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达,血浓度的,35%65%,，可用于细菌性脑膜炎。,代谢,：,90%,在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能,降低时，可蓄积中毒。,排泄,：,约,10%,原型肾排，尿路感染有效。,临床应用,伤寒、副伤寒：,首选；,（次选氨苄、阿莫西林、,SMZ+TMP,、氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星）,G,-,耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓,肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱,类杆菌所致腹、盆腔感染,立克次体感染（,Q,热、恙虫病）及衣原体沙眼,眼内炎及全眼球炎（穿透力强）,不良反应,（,本品毒性大，严格控制使用）,1.,抑制骨髓造血机能,1,）可逆性：血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红,C,），与剂量和疗程有关,2,）不可逆：再障,与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。,前者可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体,70s,亚基有关,后者可能患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素结构中“硝基苯”基团特别敏感，可能为变态反应。死亡率可达,50%,2.,灰婴综合征,新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善,氯霉素蓄积,呼吸、循环衰竭，,BP,苍,白。出现症状后约,40%,患者在,2-3,天内死亡。新,生儿、早产儿禁用。,3.,其他,二重感染,：,比四环素少见；亦可致肠道菌,受抑而引起维生素缺乏,过敏反应,：,皮疹、血管性水肿、结膜水肿,神经系统,：,视神经炎、周围神经炎、失眠、,幻视、中毒性精神病（大剂量）,小 结,四环素与氯霉素均属于,谱,效,剂。,四环素长期使用常见不良反应为,；,氯霉素最严重的不良反应为,。,分别列出四环素首选用途：,；氯霉素首选用途,。,第六节,人工合成抗菌药,人工合成抗菌药,喹诺酮类药物,磺胺和甲氧苄定类药物,硝基咪唑类,硝基呋喃类,黄连素,喹诺酮类药物发展,第一代,萘啶酸（,1962,，已弃用）,第二代,吡哌酸（,1974,）,第三代,（含“,F”,）,1990,年前上市 诺氟沙星（,1979,） 培氟沙星环丙沙星 依诺沙星 氧氟沙星,1990,年后上市 左氧氟沙星 氟罗沙星 洛美沙星 托氟沙星 司氟沙星 那氟沙星,第四代,曲伐沙星（肝毒，停生产） 莫西沙星 克林沙星,共同特点,1,、抗菌作用,（,1,）抗菌谱广：,G,+,、,G,-,细菌、厌氧菌、军团菌、衣,原体、支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等）,（,2,）作用机制独特（抑,DNA,回旋酶），与其他抗菌,药无明显交叉耐药性,2,、给药途径广（口服、注射均可）,3,、生物利用度较高，通透性较好,4,、不良反应较小,抗菌作用（第三代）,1,、抑菌谱广,G,-,菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、,淋球,强；绿脓（环丙、氧氟）,G,+,菌：金葡、链球,敏感,分枝杆菌：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕）,支原体、衣原体、立克次体敏感,2,、机制：,（,1,）抑制细菌,DNA,回旋酶，干扰,DNA,复制（主）,细菌直径：,12,M,DNA,分子长度：,1000,M,后者需要高度扭转、形成超螺旋结构,装配在菌体内（回旋酶）,（,2,）诱导细菌,DNA,紧急修复系统,（,SOS,） 错误复制,（,3,）改变细胞壁成分 自溶酶,最终，导致细菌死亡。产生静止期杀菌剂效应。,（次）,DNA,回旋酶,ADNA,链断裂与重接,B,能量转换，,ATP,水解,喹诺酮类靶点,喹诺酮类作用靶点为,A,亚单位,A,A,3,、耐药性：存在交叉耐药，有增长趋势,机理,回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力,细胞膜通透性,（通道蛋白的改变或缺失） 菌体内药浓,主动排出机制,药 动 学,吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其,余吸收率,80%,分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、,关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟）,达治疗浓度,代谢与排泄：差异较大（见表）,临床应用,敏感菌感染,1,、泌尿生殖道感染 单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列,腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等,显效,2,、肠道感染 细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒,3,、呼吸道感染 （肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感 染,4,、,TB,：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二线药）,5,、绿脓：氧氟、左氧氟、环丙,6,、其他 骨髓炎、关节感染,五官科感染、伤口感染,化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）,不良反应,1,、,胃肠道反应,较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内,不适（发生率,35%,）,2,、,中枢神经系统,兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶,致幻觉和癫痫发作（,0.5%,），可逆。可能是药物,阻断了,GABA,的,A,受体所致。,3,、,过敏反应,药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄,积者，如洛美沙星、司帕沙星）,4,、,其他,可能引起骨关节病（动物实验），可致关节,痛，,儿童,大剂量应用显示缺乏例证。,孕妇、乳母,避免用。,药物相互作用,1,、,H,2,受体阻断药及,Mg,2+,、,Al,3+,、,Ca,2+,、,Fe,2+,降低其生,物利用度，避免同服,2,、与非甾体抗炎药合用,CNS,兴奋、惊厥的发生率,3,、抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢，避免合用,常用药物特点,诺氟沙星（,Norfloxacin,，氟哌酸）,第一个含“,F”,喹诺酮类,F,为,3545%,，血浓度较低,主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道,皮肤软组织、眼科感染，疗效一般,环丙沙星（,Ciprofloxacin,）,F,为,60%80%,，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低。,抗菌作用：对,G,-,杆菌最强：如大肠、痢疾、流感、 绿脓等，对 产酶淋球、耐药金葡有效，伤寒及,TB,杆菌有效 。,应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤,软组织感染，第二线治疗伤寒及抗,TB,药,氧氟沙星（,Ofloxacin,，氟嗪酸）,F,比诺氟沙星高,1,倍，,分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可 达有效浓度,尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）,抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌）,应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、眼科感染等,治疗伤寒及抗,TB,杆菌第二线药,左氧氟沙星（,Levofloxacin,，可乐必妥）,1,、为氧氟沙星的左旋异构体,2,、抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消,旋体）的,2,倍,3,、不良反应少,洛美沙星（,Lomefloxacin,）,特点：,1,、生物利用度高（,90100%,）,2,、抗菌活性同氧氟沙星,3,、,t,1/2,长，存在,PAE,，,1,次,/d,4,、光敏反应发生率较高,氟罗沙星（,Fleroxacin,，多氟沙星）,特点：,1,、抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧 菌，支、衣原体强,2,、体内抗菌活性强，（,氧氟、环丙）,3,、生物利用度高（近,100%,）,4,、,t,1/2,长，,1,次,/d,应用：,似氧氟，去,TB,，加厌氧菌，支、衣原体 感染,司帕沙星（,Sparfloxacin,，司氟沙星）,特点：,1,、抗菌活性及抗菌谱,（,1,）对,G,+,菌作用强（葡萄球、链球,环丙），对,MRSA,高浓度抑制,（,2,）对支原体、衣原体强；分支杆菌有效,2,、,t,1/2,长（,17.6 h,），,1,次,/d,3,、应用（,1,）敏感菌（含厌氧菌）及耐药菌,（,2,）支原体、衣原体感染,（,3,）第二线抗,TB,药,4,、不良反应 光敏性皮炎,第四代喹诺酮类,莫西沙星（,moxifloxacin,）,克林沙星（,clinafloxacin,）,特点：,1,、对,G-,菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙,2,、对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟,3,、对,MRSA,有效,第六节 合成抗菌药,（二）磺 胺 类 药 物,评 价：,优点：,1,、抗菌谱较广,2,、某些感染有显效：流脑（,SD,）,伤寒（,SMZ+TMP,）,3,、使用方便（口服制剂），稳定性强,缺点：,1,、不良反应较多：肾损害，过敏反应。,2,、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉,耐药性,分 类,1,、用于全身感染的磺胺（易吸收）,短效（,t,1/2,10 h,）：磺胺异,噁,唑（,SIZ,）,4,次,/d,磺胺二甲嘧啶（,SM,2,）,4,次,/d,中效（,10-24 h,）：磺胺嘧啶（,SD,）,2,次,/d,磺胺甲,噁,唑（,SMZ,）,2,次,/d,长效（,t,1/2,24 h,）：磺胺多辛（,SDM,）,1,次,/3-7d,2,、用于肠道感染的磺胺（难吸收）,柳氮磺吡啶（,SASP,）,3,、外用磺胺 磺胺米隆（,SML,） 磺胺醋酰（,SA,）,磺胺嘧啶银（,SD-Ag,）,对氨苯甲酸,磺胺甲,噁,唑,对氨基苯磺酰胺,磺胺嘧啶,抗菌谱,较广（多数,G,+,、,G,-,菌）,敏感：溶血性链球菌（首选？）、肺炎球菌（首,选？） 、脑膜炎球菌、 淋球菌（首选？）、 鼠,疫杆菌（首选？）,次敏：,G,-,杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎 、,布鲁、流感、伤寒（,SMZ,）、,绿脓（,SML,、,SD-Ag,）,沙眼衣原体,疟原虫（,SDM,）,无效：,G,+,杆菌；立克次体、螺旋体、支原体,选择性,：,SD,脑膜炎球菌,SMZ,伤寒,SDM,疟原虫（麻风、结核）,SML,、,SD-Ag,绿脓,作用原理,抑制二氢叶酸合成酶 抑制核酸、蛋白质合成,属于广谱，慢效，抑菌剂。,嘌呤、嘧啶,二氢,喋啶,L,谷,氨酸,+,+,二氢叶酸,二氢叶酸还原酶,四氢叶酸,一碳转移酶,合成蛋白质,二氢叶酸,合成酶,叶酸还原酶,外源性叶酸（人及动物）,磺胺类砜类,（,-,）,PABA,解释（根据作用原理）,（,1,）酶提高识别力,与磺胺亲和力,（,2,）细菌改变代谢途径：自身制造,PABA,，,增加酶量，利用外源叶酸等,1,、抗菌谱广？,2,、毒性低？,3,、首剂加倍？,4,、耐药性（交叉）？,多数细菌有,PABA,途径,人体靠外源叶酸，不能自己合成,亲和力低，,5000-25000,倍,同一机制,临 床 应 用,1,、流脑 首选,SD,PNCG,次选氯霉素、第二、三代头孢菌素,2,、呼吸道感染 选用中、短效,如,SD,，,SMZ+TMP,3,、尿路感染,SIZ,，,SMZ+TMP,4,、肠道感染 溃疡性结肠炎,SASP,肠炎、菌痢,SMZ+TMP,伤寒,SMZ+TMP,5,、外用（,1,）创面感染（化脓、绿脓）、烧伤,SML,，,SD-Ag,（后者强、刺激性小、,兼有收敛作用）,（,2,） 眼部感染,SA,6,、疟疾预防,SDM,（防疟片,2,号：,SDM+,乙胺嘧啶）,不良反应,1,、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，,致结晶尿、血尿、管型尿，以,SD,多见 。,预防,（,1,）,多饮水：大于尿量、 药浓,（,2,）,碱化尿液（,NaHCO,3,）；预防结晶尿,（,3,）,老年、肾功能不全慎用,2,、过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，,注意用药史,3,、造血系统：粒细胞,，血小板,，再障，,缺,G-6-PD,可致溶血性贫血,4,、消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻,5,、神经系统：头晕、乏力,甲氧苄啶（,trimethoprin, TMP,）,1968,特点：,1,、抗菌谱：与磺胺相似，较广,2,、机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺,合用协同增效,（,SD+TMP,，,SMZ+TMP,）,3,、应用：与磺胺合用，不单用,（,1,）呼吸道（,2,）流脑（,3,）泌尿道 （,4,）伤寒,4,、不良：,（,1,）大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症,可逆,性血细胞减少，巨幼红细胞贫血,（,2,）动物实验可致畸（鼠）、孕妇禁用,硝基呋喃类,（抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒性大）,呋喃坦啶（,furadantin,）尿药浓度高，用于尿路感染,呋喃唑酮（,furazolidone,，痢特灵）难吸收（仅,5%,），,肠炎、菌痢、溃疡病,呋喃西林（,furacillin,）内服毒性大，仅外用。烧 伤湿敷创面，中耳炎、鼻炎（,1%F+E,）,硝基咪唑类,甲硝唑、替硝唑、尼莫唑,应用：,1,、厌氧菌感染,2,、滴虫病,3,、阿米巴病,4,、贾第鞭毛虫病,（见抗阿米巴病药与抗滴虫病药章）,小 结,各类人工合成抗菌药作用机制？,它们的抗菌活性，抗菌强度？,分别有哪些首选？,喹诺酮类；磺胺类；硝基咪唑；硝基呋喃类。,第七节,抗结核病药,概述： 有关结核病,全国现有结核病人,600,万左右,年死亡人数,25,万左右,WHO,估计全球每年发病人数约,800,万人,（特别是,HIV,高发地区,TB,发病率高,）,（,Anti-tuberculosis,）,第一线药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉,素、吡嗪酰胺,第二线药：卡那霉素、阿米卡星、,PAS,、环丙,沙星、氧氟沙星、氨硫脲、环丝氨,酸、卷曲霉素、乙硫异烟胺,抗结核病药,异烟肼,（,isoniazid, rimifon,雷米封）,1952,年,是抗,TB,作用最强的首选药,优 点,1,、给药途径广：,po,、,im,、,v,、腔内,2,、穿透力强，体内分布均匀：,（,1,）可透入细胞内，杀死巨噬细胞内,TB,菌,（,2,）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨,组织,（