免疫调节-最新医学免疫学

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,免 疫 调 节,（,Immunoregulation,）,第十七章,要做到在对 “非己”有效应答的同时对“自己”无应答，保证机体,内环境稳定,(homeostasis),不偏移，须依赖于复杂的、精细的,免疫调节,功能。该功能一旦失调，则会发生疾病。,?,对“自己”应答,自身免疫病,(SLE,、,RA,等,),?,对“非己”应答,过低：感染、肿瘤,过高：超敏反应,(,荨麻疹、哮喘等,),因此，免疫调节是机体本身对免疫应答过程作出的,生理性反馈。,既决定了免疫应答的发生，也决定了免疫应答的强弱和结果，是机体维持内稳态的关键。,免疫调节有,正、负反馈,调节,免疫系统内部,免疫细胞 免疫分子,(Ab,、,C,和,CK,、,MHC,、膜受体等,),N,免疫系统与,神经,-,内分泌,系统之间,I E,两种对立的酶,PTK,:,正调,免疫细胞,活化,PTP,：,负调,免疫细胞,抑制,蛋白酪氨酸激酶,磷酸化酪氨酸残基,蛋白酪氨酸磷酸酶,去除,磷酸化的酪氨酸分子上的,磷酸根,第一节 分子水平的免疫调节,一、,PTK,参与的激活信号转导和,PTP,参与的负反馈调节,两类功能相反的受体,激活性,受体,酪氨酸, tyrosine (,Y,) ,携带,ITAM,Y,xxL/V,(,酪,XX,亮,/,缬,),-,正,调节,抑制性,受体,携带,ITIM,I/Vx,Y,xxL,(,异亮,/,缬,X,酪,XX,亮,),-,负,调节,酪氨酸残基磷酸化（,Y,pY,）,招募带有,SH2,结构域的,PTK,或,PTP,到胞膜内侧,。,即：,ITAM,（免疫受体酪氨酸活化基序,）,激活性受体 带有,ITAM,SH2,*,PTK,启动激活信号的转导,IT I M,（免疫受体酪氨酸抑制基序,）,抑制性受体带有,IT I M,SH2,*,PTP,抑制激活信号的转导,抑制性受体和激活性受体,同时被交联,才发挥作用,ITAM Src-PTK(,酪氨酸磷酸化,),交联,ITIM PTP(,脱磷酸化,),磷酸化,I T I M,招募,PTP,抑制,活化,抑制性受体,(,后,),I T I M,中的酪氨酸要在,PTK,活化后才能被磷酸化，而且要在受体交联后,I T I M,靠近,ITAM,时才能发生，因此其抑制作用比启动活化作用慢了一拍，产生先活化后抑制的时空效应，使免疫应答得以发生并控制在适度的范围内。,激活性受体,I TAM,招募,PTK,启动,活化,(,先,),二、各种免疫细胞的抑制性受体,CTLA-4-Ig,融合蛋白,CTLA-4,与,Ig(,无抗体活性,),的人工复合物，预先注入体内，结合,APC,的,B7,，阻断提呈，抑制,T,活化早期，治疗器官移植和自身免疫病,抗,CTLA-4,抗体,对活化,T,所产生的,CTLA-4,起作用，维,持,T,活化的中、晚期,，抗感染、抗肿瘤,（一）,T,细胞表面的,CTLA-4,和,PD-1,抑制,活化,T* CTLA-4,B7 *,APC,(,I T I M ),特点：,迟,（,24h,后）,强,（,CTLA4-B7,CD28-B7,）,T * PD-1,(,I T I M ),PD-1L(B7-H1) * APC,共刺激分子,CTLA-4,分子的诱导性表达和对,T,细胞活化的反馈性调节,24h,抗,BCR,抗体,（二）,B,细胞表面的,FcR -B,抗,BCR,的,IgG,抗体介导的抑制,Ag-Ab,复合物介导的抑制,抗,BCR,的抗体或抗原抗体复合物通过交联,BCR,和,Fc,R,-B,分子抑制,B,细胞增殖,（三）杀伤细胞的,KIR,和,CD94,/,NKG2A,NK,、,CTL,、,T,(V,9,V,2,CTL),KIR,(,杀伤细胞抑制性受体,),，属,IgSF,-,配体：,HLA-,、,HLA-G,分子,CD94/NKG2A,(,杀伤细胞凝集素样受体,KLR),-,配体：,HLA-E,及其提呈的肽,如：胎盘滋养层细胞高表达,HLA-G,和,HLA-E,提供抑制性配体，维持妊娠。,抑制性受体持续过度激活，肿瘤或持续感染,（四）肥大细胞的,FcR-B,与,FcR,受体,交联,，参与,型超敏反应,负调节,第二节 细胞水平的免疫调节,一、发挥调节作用的,T,细胞,在反馈性调节中居核心地位,分二类：,P172,表,17-2,自然调节,T,细胞,包括：,CD4,+,CD25,+,T,（,foxp3,+,）,、,NKT,、,T,在胸腺中诱导产生,行使抑制功能时依赖细胞间接触，一般,无 需细胞因子参与,抑制,自身免疫病发生、,诱导,移植耐受,A APC,Tr,Th,B,APC,Tr,Th,Tr,Tr,TGF,IL-10,T,APC,两类调节性,T,细胞,自然调节,T,细胞,适应性调节,T,细胞,初始,T,细胞、自然调节性,T,分化,Th1,、,Th2,、,Tr1,、,Th3,IFN- IL-4 IL-10 TGF-,适应性调节,T,细胞,发挥功能时必须有,特定细胞因子,参与,Tr1,、,Th3,下调,免疫应答活性,在外周由,Ag,激发产生,Th1 IFN-,，介导,细胞,免疫为主,Th2 IL-4,10,介导,体液,免疫为主,Th1,和,Th2,细胞相互拮抗,通过分泌不同的细胞因子来调节免疫应答,瘤型麻风患者,Th2,，,IL-4,阻止,M,活化。,用,IFN-,干预，,Th1,，促,M,活化，,杀伤胞内麻风杆菌，转为结核型麻风。,Th1,占优势，抑制,Th0,向,Th2,分化细胞免疫,Th2,占优势，抑制,Th0,向,Th1,分化体液免疫,Th1,或,Th2,的优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象,称为,免疫偏离,。,免疫偏离,4,4,抗独特型抗体和独特型网络,抗体分子的独特型网络,抗原受体分子,(BCR/TCR),独特型网络,二、独特型网络和免疫调节,抗独特型,Ab2-,：,封闭抗原与,BCR,、,TCR,及,Ig,分子（,Ab1,）,结合，抑制,T,、,B,细胞活化,Ab2-,：,V,区与抗原构型类似，模拟抗原，促,进,T,、,B,细胞活化、增殖,又称为抗原的内影像,独特型,不同,B,细胞克隆产生的不同,Ig,分子,V,区及,TCR,和,BCR,的,V,区所具有特异性免疫原性，可诱导机体产生相应的抗独特型抗体（,Ab2,）,Ag Ab1 (Id) Ab2 (AId) Ab3,应用独特型网络进行免疫干预,抗原内影像,(Ab2)=Ag,产生,Ab1,或,Ab3,抗感染，相当于疫苗,诱导产生,Ab,2,或抗独特型调节性,T,细胞,抑制对抗原的应答，治疗自身免疫病,三、,凋亡,对免疫应答的,负反馈,调节,活化诱导的细胞死亡,(,activation induced cell,death,AICD,),即,Fas,启动的细胞凋亡,Fas(CD95),+,FasL,死亡信号转导,细胞特征性变化,细胞凋亡,Fas,三聚体胞内有,3DD,吸引胞浆内,FA,DD(DD+DED),激活,caspase8,启动半胱,(C),天冬,(asp),蛋白酶,(-ase),的级联反应,DNA,片段化、染色质浓缩、胞膜泡化、细胞皱缩、凋亡小体形成细胞裂解,AICD,主要抑制受到,抗原活化,并,发生克隆扩增,的,T,、,B,细胞,Fas,表达于包括淋巴细胞在内的,多种细胞表面,FasL,通常表达于,活化,T,细胞,(,尤其是,CTL,),、,NK,是,CTL,、,NK,等杀伤靶细胞的机理之一,AICD,可导致：,表达,Fas,和,FasL,的活化效应杀伤细胞凋亡,(,自杀,),FasL,致其它表达,Fas,的,T,细胞凋亡,(,自相残杀,),FasL,致表达,Fas,的,B,细胞凋亡,(,他杀,),P177,图,17-7,FasL,致其它表达,Fas,的,T,细胞凋亡,(,自相残杀,),表达,Fas,和,FasL,的活化效应杀伤细胞凋亡,(,自杀,),FasL,致表达,Fas,的,B,细胞凋亡,(,他杀,),AICD,AICD,的临床意义,发挥免疫效应,参与,CTL,、,NK,等对靶细胞的杀伤,负反馈调节特异性免疫应答,AICD,主要抑制受到抗原活化,并发生克隆扩增的,T,、,B,细胞,下调已经激活的细胞和体液免疫应答,有明显的克隆依赖性,AICD,失常,Fas,或,FasL,基因突变不能启动死亡信号转导,负反馈调节受抑制,自身反应性淋巴细胞异常增殖,自身免疫性淋巴细胞增生综合症,(ALPS),全身淋巴结和脾脏肿大，贫血，,WBC,而,L,与,SLE,、某些特殊感染,(,伤寒,),相似,近年发现，,CTL,等效应细胞表达的,Fas,，发生跨膜段结构异常，游离到组织液中，效应细胞凋亡受抑制,(,不能自杀,),，杀伤效应增强,如果效应细胞的特异对象是自身组织,自身免疫 如为滋养层细胞流产,第三节 整体和群体水平的免疫调节,一 、神经,-,内分泌,-,免疫网络的调节,神经内分泌因子影响免疫应答,免疫细胞上具有几乎所有的神经肽类受体,如：阿片肽,(,脑啡肽,EK,、内啡肽,End,等,),脑肠肽,(P,物质,SP,、血管活性肠肽,VIP,等,),激素类受体,(,下丘脑,-,垂体,-,内分泌腺各级激素,),神经肽 免疫细胞相应,激素 多肽激素受体,下调：皮质激素及,ACTH,、雄激素、孕激素,上调：生长激素、胰岛素、雌激素,甲状腺激素及,TSH,等,多数神经肽和激素对不同的免疫细胞,在不同时期起不同的调节作用,免疫应答产物影响神经内分泌系统,免疫细胞在免疫应答中产生的多肽因子,具备几乎所有的神经肽和激素的活性,即为免疫反应性,(ir-),神经肽或激素,如,: ir-ACTH,、,ir-End,、,ir-TSH,、,ir-FSH,、,N,ir-LH,、,ir-hCG,、,ir-GH,等,I E,神经,-,内分泌通过神经纤维、神经递质和激素调节免疫功能,免疫系统通过分泌细胞因子，反馈信息，调节神经,-,内分泌,神经、内分泌和免疫系统之间可通过相同的多肽类激素和共有的受体相互作用，形成一个完整的调节网络,免疫细胞不仅是免疫的效应细胞，也是一种特殊的感受器，可接受抗原特异剌激，通过免疫反应将不同抗原剌激信息转换为不同的细胞因子、肽类激素和神经介质,这些免疫,-,神经内分泌分子除了参与自身的免疫调节外，还对不同种类内分泌器官，在不同水平起调节作用，进而调动机体各系统的协同作用，以维持内环境的,稳定。,二、群体水平的免疫调节,个体水平的免疫调节,BCR/TCR,多样性,不同细胞克隆，,BCR/TCR,不同,是,个体,免疫应答和免疫调节的基础,群体水平的免疫调节,MHC,多态性,是通过,MHC,多态性和自然选择,来实现,意娱乐 煵搴精,MHC,多态性是,群体,产生免疫应答和调节的基础,不同个体，,MHC,表现多样，,Ir,基因不同，决定了个体免疫应答的差异，保证种群能适应复杂多变的内外环境，免疫力提高，生存力增强。,如：,HLA,等位基因产物,B53,抗原表达与抗疟疾免疫力有关，中非疟疾流行区的黑人,HLA-B53,的频率可高达,40%(,非流行区白、黄种人仅为,01%),，提示,B53,有保护作用。可能是自然对,B53,基因疟疾耐受者阳性选择的结果。黑人与白人通婚后，使,B53,在非流行区的频率增高，整个人类抗疟疾免疫力有所提高,。,小结,掌握免疫调节的概念,掌握,T,、,B,、,NK,抑制性受体的意义,掌握,T,细胞的免疫调节作用,熟悉,PTK,、,PTP,在免疫调节中的作用,熟悉独特型网络调节、,掌握,AICD,的概念,了解整体水平的免疫调节：,N-E-I,网络调节,