临床医学五单基因的遗传病

*,*,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第五章 单基因遗传病,1.单基因遗传病（single-gene disorder）的概念,存在于生殖细胞或受精卵中的突变基因，按一定方式在上下代之间进行传递，其所携带的突变的遗传信息经过表达则可形成具有一定异常性状的疾病，这类疾病称为,单基因遗传病,指某种疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔分离律。,1,遗传方式：,常染色体遗传（autosomal inheritance），其中又包括AR和AD；,X连锁遗传（X-linked inheritance），又包括XR和XD；,Y连锁遗传（Y- linked inheritance）；,线粒体遗传（mitochondrial inheritance）等,2,大多数孟德尔性状的遗传方式是通过观察家系形式表达,系谱分析法（pedigree analysis）,系谱一词来源法语：“pied de grme”。英文pidgree。,先证者（ Proband ）,:索引病例,是某个家族中 第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某些性状的成员者。,3,2.常用的系谱符号 P82,4,第一节 常染色体显性遗传病的遗传,常染色体显性遗传 （Autosomal dominant inheritanceAD）：,致病基因位于常染色体上（122），伴随常染色体的传递而遗传，其致病基因是显性的，称为AD。,5,一、完全显性遗传,概念：杂合子和显性纯合子有相同的表,型。即AA的表现与Aa相同。,如：短指症。,6,婚配型,7,图4-9 短指（趾）症的系谱,8,家族性高胆固醇血症家系,连续遗传，均为杂合子发病；,同胞发病近1/2男女发病几率均等；,双亲之一为患者；,9,AD的特点：, 由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等； 患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有1/2的可能性也为患者；系谱中可见本病的连续传递，即通常连续几代都可以看到患者； 双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。,10,分析系谱的三个要素：,首先，确定遗传方式；,其二，说明判断根据；,第三，写出先症者和双亲的基因型。,除短指/并指、家族性高胆固醇血症外，常见的AD还有：遗传性结肠癌、多囊肾病、进行性舞蹈病和多发性神经纤维,11,二、不完全显性遗传（P98）,不完全显性（incomplete dominance）或半显性（semi-dominance）。,有时杂合体（Aa）的表现型较纯合体轻，这种遗传方式称为不完全显性。,杂合体（Aa）的表现型介于显性纯合体（AA）与隐性纯合体（aa）的表现型之间。,显性纯合子 杂合子 隐性纯合子,AA Aa aa,病情重 病情轻 正常,12,例（1）人类对苯硫尿的尝味能力。苯硫尿（PTC）苦味的白色结晶状物。,尝味者基因型为TT，味盲者基因型为tt。杂合子Tt尝味能力介于TT和tt之间。,P TT X tt,F1 Tt X Tt,F2 TT Tt Tt tt,尝味1/4 中间型2/4 味盲1/4,遵循分离律进行遗传。,13,例（2）人类软骨发育不全症,婚配型：, 杂合Aa X aa正常 Aa X Aa,Aa aa AA Aa Aa aa,轻者 正常 重者 轻者 正常,14,软骨发育不全,15,p36图,软骨发育不全症,16,三、不规则显性遗传（P98),杂合子的显性基因由于某种原因而不表现出相应的性状，或即使发病,病情程度有差异,遗传方式有些不规则,称为不规则显性。,例一：多指（趾）症,17,系谱中II2，其后代子女均有发病者，致病基因来自其父I3，I3虽未发病，但带有显性致病基因，由于某种原因致病基因未能表达。仍将致病基因传给后代，后代在适宜条件下表现出多指症状。,18,19,相应表现型个体（多指）,100 %,基因型个体 （A a）,不外显（钝挫型）：,具显性致病基因但不发病的个体,不外显个体,（钝挫型）,外显率,（,penetrance,）：是某一显性基因|（在杂合状态下）或纯合隐性基因在一个群体中得以表现的百分比。,(P94),不完全外显,（外显率偏低）,20,表现度,（,expressivity,）,：,是指基因在个体中的表现程度。即同一种基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自遗传背景的不同，所表现的程度可有显著的差异。,例：,成骨不全,例：,秃头,21,例：,成骨不全,轻： 蓝色巩膜,重： 蓝色巩膜、多发骨折,较重：蓝色巩膜、多发骨折、耳聋、牙齿半透明,22,不规则显性的原因：,遗传背景：修饰基因,增强基因,减弱基因,不外显（不完全外显）,不同的表现度,环境因素,总结,：,不规则显性,不表现-不外显,可表现，在,表型上有差异-表现度不同,杂合子,（Aa）,23,四、共显性遗传,（,codominance,）（P98）,指双亲的性状在,F1,代中表现出来，而不表现单一的中间性，即一对等位基因即同一基因座位上不同形式的基因，彼此之间没有显隐性的关系，杂合时，两种基因分别表达其基因产物，形成相应的表型，称为共显性。,例：ABO血型的遗传,ABO血型决定于一组,复等位基因。,复等位基因（,multiple alleles,）指一个基因座位上，有两个以上的等位基因，作用互相类似，都影响同一器官的形状和性质。,24,但是，对每一个人来说只能具有其中的任何,两个,等位基因。复等位基因是由于一个基因发生多种突变，从而产生多种基因型的结果。,例：,ABO血型,ABO血型的基因已定位于9q34，,I,A,、I,B 、,i,-,复等位基因,25,I,A,、I,B,对i为显性， I,A,、I,B,为共显性,I,A,I,A,和I,A,i, A型血,I,B,I,B,和I,B,i, B型血,ii, O型血,I,A,I,B, AB型血,双亲和子女之间血型遗传的关系,I,A,I,B,X I,A,I,B,I,A,I,A,I,A,I,B,I,A,I,B,I,B,I,B,A,血型,AB血型,B血型,(共显性),此外,人类MN血型系统也属共显性遗传.,26,五、延迟显性,（,delayed dominance,）（P97）,带有显性致病基因的杂合体（,Aa,），在生命的早期，致病基因并不表达，达到一定年龄以后，其症状才表现出来，称为延迟显性。,例：Huntingtons,舞蹈病,（慢性进行性舞蹈病）,例：遗传性痉挛性（小脑性）,共济失调,27,1,2,11,8,1,2,5,6,6,3,4,2,1,1,2,3,5,6,4,7,5,3,12,10,9,12,4,7,8,9,10,11,13,14,15,一例慢性进行性,舞蹈病的系谱,50岁外显率- 50%,70岁外显率-100%,28,首先于,1872,年由,Huntington,报道，后以其名字命名，是一种常见的因脑细胞神经元持续退化而引起的致命性疾病，也是一种典型的常染色体显性遗传病,29,一例,遗传性痉挛性共济失调的系谱,1,2,11,1,2,6,3,4,2,1,1,2,3,5,7,6,4,5,10,9,12,5,6,3,4,8,13,14,15,39,38,34,23,瘫痪,有早发现象,30,31,第二节、,常染色体隐性遗传病的遗传,某种性状或疾病受隐性基因控制，这个基因位于常染色体上，其遗传方式为 (Autosomoal Recessive Inheritance，AR ),P,携带者,Aa Aa,携带者,F,1,AA Aa Aa aa,正常,1/4,携带者,1/2,患者,1/4,例一：白化病,设：致病基因 a,正常基因,32,1,2,11,3,7,6,4,5,10,9,12,4,1,2,8,13,1,6,3,4,2,1,5,3,5,6,10,11,12,13,14,15,一例白化病的系谱,33,白化病（Albinism,）,巩膜无色素,34,Albinism,35,例二：先天聋哑,设：致病基因a,正常基因A,1,2,3,4,1,5,6,1,2,3,4,2,5,6,1,2,aa,Aa,Aa,Aa,Aa,aa,Aa,2/3,36,婚配型,同胞中发病,表型正常同胞中2/3携带者,正常,人群中,最多的婚配类型,应该是杂合子与正常人婚配（,Aa,AA,）,37,发病是不连续的-,散发,男女均可发病近亲婚配发病率增高。,38,AR系谱特点,由于基因位于常染色体上，所以它的发生与性别无关，男女发病机会相等；,系谱中患者的分布往往是散在的，通常看不到连续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者；,患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，此时出生患儿的可能性约占1/4，患儿的正常同胞中有2/3的可能性为携带者；,近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多，这是由于他们来自共同的祖先，往往具有某种共同的基因。,39,AR分析时应注意的问题 ：,1.确认偏倚与校正（,Weinberg,先证者法）,40,2）,. 在无病的家系中，杂合子携带者在筛查计划中往往被忽略。,3）. 利用现代化的分子生物学技术（如检测酶的活性）可精确识别携带者。,4）. 类显性遗传，纯合子受累者与杂合子携带者婚配，后代将有50%的几率成为突变等位基因的纯合子，类似AD。,aa Aa,Aa aa,1 ： 1,41,2.亲缘系数和近亲婚配（P96）,近亲婚配（,consanguineous marriage,）：指两个人在几代（,3,代）之间有共同祖先，如果他们之间进行婚配就称为近亲结婚，即在祖（或外祖）父母以下有共同祖先之间的婚配均视为近亲婚配。,亲缘系数（,coefficient of relationship,）：是有共同祖先的两个人，在某一位点上具有同一基因的概率。,42,亲缘系数：（遗传物质相似的可能性）,一级亲属：1/2；父母与子女，同胞之间,二级亲属：1/4；祖孙、外祖孙，叔侄、舅甥等,三级亲属：1/8；表兄妹、堂兄妹等。,例（P69）,姨表兄妹婚配,43,近亲婚配发病风险增高计算,如：半乳糖血症，杂合子携带者频率为,1/150,两个杂合子婚配,1/150,1/1501/4=1/90，000；,表兄妹婚配 1/1501/81/4=1/4800，,44,AR发病风险的估计,1.家族无患者时发病风险的估计,设在群体中,某种AR的杂合子携带者频率为1/50,随机婚配 1/50,1/50,1/4,=1/10000,表兄妹婚配,1/501/81/4=1/1600,45,AR发病风险的估计,2.,家族有患者时发病风险的估计,如图，先天性聋哑家族的系谱,46,例题：,？ ？,I,II,III,设该病(AR) 群体携带者(Aa)的频率为1/50，,II2和II3为携带者的可能性为2/3;,III2和III3为携带者的可能性为1/3;,III1与III2婚配，子女患病风险为：1/50 x 1/3 x1/4=1/600,III2与III3婚配，子女患病风险为：1/3 x 1/3 x1/4=1/36,发病率越低的遗传病，近亲婚配子女再发风险相对越高。,1 2,1 2 3 4 5,1 2 3,47,第三节、 X连锁显性遗传病的遗传,致病基因位于X染色体上，伴随着X染色体传递而遗传，致病基因是显性的，称为X连锁显性遗传（ X-linked dominant inheritance，XD ）。,因为男性的细胞中只有成对的等位基因中的一个基因，故称为半合子（hemizygote）。,48,抗,VD佝偻病,无男性 男性传递,男患者的女儿全都患病；,儿子正常,男女患者比例为1:2，反映了男女性,X染色体的比例,男患者（半合子发病）的症状比女患者（杂合子发病）重,49,是Albright在1937年首先报道的，患者由于肾小管对磷酸盐的再吸收障碍，导致血磷下降，尿磷增多，肠道对磷、钙的吸收不良而影响骨质钙化，形成佝偻病。,50,51,X连锁显性遗传 -,XD,Genetype Phenotype,X,A,X,A,p,X,A,X,a,杂合子患者,X,a,X,a,nor,X,A,Y P,X,a,Y nor,从基因型和表现型看，女性有两条X染色体，男性只有一条X 染色体，而致病基因是显性的，只要有一个致病基因就发病，显然，女性携带致病基因的频率高于男性，发病率为2：1，群体中女患男患。,52,婚配类型：,1 ）,X,A,Y, X,a,X,a,2 ）,X,A,X,a, X,a,Y,X,A,X,a,X,a,Y,X,A,X,a,X,A,Y,X,a,X,a,X,a,Y,男患后代女儿都发病，儿子都正常。 女患后代儿、女均有1/2的机会接受来自母亲带有突变等位基因的X染色体而发病,。,53,XD的遗传特征,1.人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻；,2.患者的双亲中必有一名是该病患者；,3.男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常；,4.女性患者（杂合子）的子女中各有50%的可能性是该病的患者；,5.系谱中常可看到连续传递现象，这点与AD一致。,54,第四节、,X连锁隐性遗传病的遗传,致病基因位于X染色体上，伴随着X染色体传递而遗传，其致病基因是隐性的，称为X连锁隐性遗传（,X-linked recessive inheritance,XR,）。,病例：杜氏肌营养不良(DMD)、红绿色盲。,55,如： Genotype Phenotype,X,A,X,A,nor X,A,Y nor,X,A,X,a,carrier,X,a,X,a,p X,a,Y p,从基因型和表现型看，女性具有两条X染色体，致病基因是隐性的，而致病基因频率很低，纯合的概率很低，女性发病比男性少。,因为男性是,半合子。,有一个致病基因就发病，所以男性发病率比女性高，往往只有男性发病。,56,例：红绿色盲,致病基因定位于Xq28 。据报道，男性发生率7.0%,女性0.5% 。,设：色盲基因X,b,正常基因X,B,X,B,X,B,X,B,X,b,X,b,X,b,X,B,Y,X,b,Y,正常 携带者 患者 正常 患者,57,婚配型：,（1）,正常女性 X 男性红绿色盲,X,B,X,B,X,b,Y,X,B,X,b,Y,X,B,X,b,X,B,Y,女性携带者正常男性,男患的后代子女表型均正常,男患的致病基因只传给女儿。,58,婚配型 (2),女性携带者 X 正常男性,X,B,X,b,X,B,Y,X,B,X,b,X,B,Y,X,B,X,B,X,B,X,b,X,B,Y X,b,Y,正常 女携 正常男性 男患,双亲无病,后代儿子发病,女儿则不发病,儿子的致病基因来自母亲-交叉遗传,59,一例红绿色盲的系谱,交叉遗传,：,X,X,2,1,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10,1 2 3 4 5 6 7 8,X,b,Y,X,B,X,B,X,B,X,b,X,B,Y,X,b,Y,60,甲型血友病的系谱,先症者双亲都无病，其致病基因来自携带者母亲.,系谱中的病人都是男性。不存在男传男，是X连锁遗传的标志,61,病例：红绿色盲。,遗传分析：,一红绿色盲,家系图谱,I,II,III,1 2,1 2 3 4 5 6 7,1 2 3 4 5 6 7 8,？,由于III6和III7为患者，II6肯定为携带者，III8为携带者的可能性为1/2。,如果生男孩，患病风险为1/2x1/2=1/4,如果生女孩，患病风险为0，携带者的可能性为1/2x1/2=1/4。,父亲的色盲基因传给了女儿(II4, II6),女儿又传给了她的儿子(III3, III6, III7)。,从系谱特点初步判断遗传方式,男女分,别计算,62,XR,的遗传特征,1.,人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性患者；,2.,双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有,1/2,的可能性为携带者；,3.,男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；（交叉遗传）,4.,如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者。,63,第五节 、Y连锁遗传病的遗传,Y连锁遗传（Y-linked inheritance）：导致疾病发生的基因在Y染色体上，由于Y染色体是半合子，所以Y染色体上的基因无显隐性之分。,全男性遗传,Y染色体上的基因比较少，已知的有H-Y抗原基因、外耳道多毛基因、睾丸决定因子基因等。,64,外耳道多毛性状呈Y连锁遗传较多见。外耳道多毛性状基因位于Y染色体上，到了青春期外耳道长出23CM的丛状黑色硬毛。,下列是外耳道多毛性状一个家系：,65,66,第六节、,影响单基因遗传病分析的因素,1、拟表型（phenocopy）,2、基因的多效性（pleiotropy）,3、遗传异质性(heterogeneity)：,4、遗传早现(anticipation),5、从性遗传（sex-conditioned inheritance）,6、限性遗传（sex-limited inheritance）,7、遗传印记 （genetic imprinting）,8、X染色体失活（X inactivation Lyonization,）,9、同一基因可产生显性或隐性突变,67,1.拟表型（phenocopy）,或称表型模拟。,是由于,环境因素,的作用使个体的表型恰好与某一特定的,基因,产生的表型相同或相似。,如：先天聋哑是AR。某些药物（链霉素）引起的聋哑与其表型相似，是由于环境因素所致,表型模拟。,68,2.基因多效性（pleiotropy）,基因多效性：,是指一个基因决定或影响多个性状的形成。,一方面，是基因产物（蛋白或酶）直接或间接控制和影响不同的组织和器官的代谢功能，既所谓的初级效应。,另一方面，在初级效应的基础上通过连锁反应引起一系列的次级效应。,69,如：,镰状细胞贫血症，由于异常血红蛋白（HbS）引起红细胞镰变，这是,初级效应,，红细胞镰变后使血液粘滞度增加，局部血流滞，各种组织器官的血管梗塞、组织坏死，引起各种临床表现，这些临床表现都是初级效应后引起的,次级效应,。,70,3.遗传异质性(heterogeneity),是指表现型一致的个体或同种疾病临床表现相同，但可能具不同的基因型，称为遗传异质性,。,例如：,两个先天聋哑患者婚配，后代生出并不聋哑的孩子，原因是由于父母的聋哑基因并不在同一基因座位所致。,P aaBB X AAbb,聋哑 聋哑,F1 AaBb,正常,同是先天聋哑，由不同基因所致，可见先天聋哑具有高度异质性。,71,4.遗传早现(anticipation),遗传早现：,指一些遗传病（通常为AD）在连续几代的传递中，一代比一代发病年龄提前而且病情严重程度增加的现象。,如小脑共济失调。,72,一例,遗传性痉挛性共济失调的系谱,1,2,11,1,2,6,3,4,2,1,1,2,3,5,7,6,4,5,10,9,12,5,6,3,4,8,13,14,15,39,38,34,23,瘫痪,有早发现象,73,5.从性遗传,（sex-conditioned inheritance）,是,位于,常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或表现程度上的差异，这种遗传方式称为从性遗传。,例1：,原发性血色病（primary hematochromatosis）,例2：,遗传性早秃（hereditary alopecia）,杂合子,Dd ：男性表现斑秃,女性不表现（纯合子DD 才表现）,74,6.限性遗传（sex-limited inheritance）,限性遗传：,一种遗传性状或遗传病的致病基因位于常染色体上，其性质可以是显性或隐性，但由于性别限制，只在一种性别得以表现，而在另一性别完全不能表现，但这些基因都可以向后代传递，这种遗传方式称为限性遗传。,例如：子宫阴道积水,男性不表达，女性表达,75,上述从性遗传和限性遗传特点可见，并非所有表现出性别差异的遗传性状或遗传病都是性连锁遗传，在常染色体遗传病中有时也可见到性别差异，应注意加以区别,76,7.遗传印记,（genetic imprinting）,来源不同（父方、母方）的基因所表现出功能的差异。,例：,Prader-Willi,综合征（,PWS,）和,Angelman,综合征（,AS,）是两种不同的遗传病，但都有共同的,15q11-13,缺失,父源染色体缺失,PWS,母源染色体缺失,AS,提示：来源不同的等位基因有不同的表达；,77,Prader-Willi综合征(愉快木偶综合征 )：该病以智力低下、肌张力低下、性腺发育不良、肥胖四大症状为主征, 可有特殊面容, 即皮肤、毛发色素减少, 牙龄不齐, 杏仁眼, 鱼嘴等。,生后肌张力即低下，12岁脸部、躯干和四肢即逐渐肥胖，90%智力低下，性腺机能减退，隐睾、小阴茎，第二性征不发育。血中促性腺激素和性激素水平低下，糖耐量试验异常。,78,柯林法瑞尔7月6日抱着儿子詹姆斯离开洛杉矶国际机场,2003年 入选首映权力榜第98位、入选人物全球50靓人,2006年 和巩俐主演迈阿密风云,曾作为特奥全球形象大使来沪宣传2007世界特奥会的好莱坞男星柯林法瑞尔近日首次披露，自己4岁的儿子詹姆斯因基因缺陷患有一种罕见的疾病“天使综合征”，在语言表达和行动能力上存在障碍。但法瑞尔表示，脸上常挂满笑容的詹姆斯是一个勇敢而快乐的孩子，“我很有幸能在这一生中拥有他”。,他有非凡的勇气,法瑞尔和前女友、模特金波丹纳芙的儿子詹姆斯出生于2003年9月。据法瑞尔透露，詹姆斯在7个月大时被确诊患上“天使综合征”（Angelman Syndrome，简称AS），AS是由基因缺陷引起，除了难以说话和行走外，主要症状还包括时常爆发大笑。“他（詹姆斯）快乐极了，笑声简直有点疯狂。”法瑞尔说，“但我从未将儿子看作残疾人，他只不过需要特别照顾。只有当我看到他和其他4岁孩子在一起时，才感到他稍显不同。”,79,例如：,慢性进行性舞蹈病患者,发病年龄一般在30-50岁，但有5-10患者在20岁以前发病，且病情严重，这些患者致病基因均由父亲遗传。而母亲遗传者，子女发病年龄多在40-50岁。,这种现象很难用经典的孟德尔定律来解释，也不能用性连锁遗传、线粒体遗传及多基因遗传来回答。,80,近年来，揭示了一种新的遗传现象，即,基因组印记,（genomic imprinting），亦称,遗传印记,（genetic imprinting），是指来自双亲的基因或染色体存在着功能上的差异，因而子女中来自父方与来自母方的基因表达可以不同。这是由于基因在生殖细胞分化过程中受到不同修饰的结果。,换言之,遗传印记是一种依赖于配子起源的某些等位基因的修饰现象。一些基因在精子生成过程中被印记，另一些基因在卵子生成过程中被印记，被印记了的基因，它们的表达受到抑制。,81,遗传印记现象已在哺乳动物和人类中被确认，但对印记现象的机理仍然了解的很少。据推测DNA的甲基化可能遗传印记的分子机制之一。,在精子和卵子中一些基因甲基化程度不同，高度甲基化（被印记）的基因不表达或表达程度降低，当胚胎发育过程中发生去甲基化时，这些基因即开始表达。,82,总之，基因的印记影响到性状或许多遗传病和肿瘤的发生，影响发病年龄、外显率、表现度，甚至遗传方式。在对某些不能用经典孟德尔定律解释的遗传现象时，用遗传印记可以得到合理解释。,83,8.X染色体失活（,X inactivation Lyonization,）,Lyon假说：女性的两条X染色体在胚胎发育中，一条随机失活，在细胞学图像上显示出X染色质。,X染色体失活可在X,A,X,a,携带者中表现出部分症状。,84,9.同一基因可产生显性或因隐性突变,P98 表5-7,85,本章要点,单基因遗传病、先证者、不完全显性、不规则显性、外显率、表现度、共显性、复等位基因、延迟显性、半合子、,拟表型、 基因多效性、遗传异质性、,遗传早现、,从性遗传、限性遗传、遗传印记,在单基因遗传病中，根据决定该疾病的基因所在染色体不同，以及该基因的性质不同，可将人类单基因遗传病分为三种主要遗传方式：常染色体遗传、X连锁遗传、Y连锁遗传。,86,掌握常用系谱符号及系谱分析,AD、AR、XD、XR的遗传特点,END,87,