胃癌内科治疗进展

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,胃癌内科治疗进展,1,胃癌和食管癌的发病概况,全球有,1100,万癌症诊断患者,胃癌和食管癌,: 139,万,超过肺癌,(135,万,),或乳腺癌,(115,万,),死亡,109,万,(78%),胃癌,:,癌症死因第二位,估计,50%,的患者病灶可切除,(70,万,),生存率提高,10% =,挽救,7,万条生命,Kamangar et al, J Clin Oncol 24: 2137-50; 2006,2,胃癌发病率,:,地域差别显著,癌症死因第,2,位,3,东西方胃癌生物学行为显著差异,亚裔,n=4446,白种人,n=15870,p,远端胃癌比例,92%,68%,0.001,平均淋巴结检出数目,(,个,),14.9,10.9,0.001,中位生存,(,月,),36,23,0.001,远端胃癌,(,月,),38,24,0.001,近端胃癌,(,月,),22,21,0.02,I-III,期,亚裔显著好于白种人,0.001,IV,期,无显著差异,0.14,A. Artinyan, et al. ASCO, 2008, abstr 4540,1988-2004,年,美国,手术后局限性胃癌,回顾性病例对照研究,:,亚裔,vs,白种人,4,A. Artinyan, et al. ASCO, 2008, abstr 4540,结论,:,美国亚裔胃癌预后显著优于白种人,东西方胃癌生物学行为不同,东西方人群预后的不同及手术技术的关系不大,5,胃癌新的诊断方法,方法,优点,缺点,内镜超声,精确,T,分期,判断可切除性,N,分期不够精确,并非各中心都有,腹腔镜检查,判断可切除性,发现,25,-35%,的潜在腹膜,/,肝转移,有创性外科分期检查,依赖术者,6,PET,扫描在胃癌诊断中的应用,MSKCC,经验：,84,例拟接受外科手术的胃癌患者,30,例患者,(36%) PET,扫描无摄取,PET,阴性肿瘤更多为弥散性、分化较差和远端胃癌,PET + / PET,肿瘤预后无差别,PET,不能发现腹膜病灶,PET,可以发现,17% M1,期疾病,(,骨、腹膜后淋巴结、肝,转移,),Shah GI Symposium 2007 Abs 2, 2007,7,胃癌辅助治疗,-,术前辅助化疗,-,术后辅助放化疗,-,术后辅助化疗,8,胃癌术前化疗,:,理论基础,对微转移灶早期治疗,使肿瘤降期,提高手术切除率,评估原发肿瘤的治疗反应,提高治疗耐受性,提高手术根治的可能性,推迟手术,使可能发生肿瘤转移的患者免于手术,9,术前化疗的临床研究,两个随机对照试验证实可手术胃癌术前化疗联合术后化疗提高总生存,MAGIC,试验,FFCD 9703,试验,10,MAGIC,试验,: ECF VS,手术,可手术胃癌，贲门癌，食管下段腺癌,n=503,ECFx3,周期 手术,ECFx 3,周期,手术,随访,:,总生存,无复发生存,主要在欧洲进行,N Eng J Med, 2006,11,MAGIC,试验结果,:,显著降期,未提高,R0,切除率,化疗手术（,n=250),手术,(n=253),病灶大小,(cm),3.1,5.0,T1/2,T3/4,52%,48%,38%,62%(p=0.009),N0/1,N2/3,84%,16%,76%,24%(p=0.01),R0,切除率,68%,*,66%,*,无病理,12,MAGIC,试验,:5,年总生存率提高,13%!,化疗手术,: 36.3%,手术,: 23%,13,FFCD-9703,试验,1995-2003,年,试验设计及,MAGIC,试验相同,入组对象,:,可手术胃癌，贲门癌，食管下段腺癌,n=225,化疗方案采用,:,DDP+5FU,结果,:,术前化疗,手术,p,R0,切除,84%,73%,0.04,5,年,DFS,34%,21%,0.03,5,年,OS,38%,24%,0.02,V. Boige, et al. Asco, 2007, abstr4510,14%,14,显著的降期效应,-,或可提高,R0,切除率,-,难以获得病理,CR,生存率提高,13%-14%,-,不加放疗,及美国,5-FU + RT(INT0116),结果相当,:+10%,支持将术前化疗做为可手术胃癌标准治疗,胃癌术前,辅助,化疗,结论,15,是否需要将放疗（,RT,）做为辅助治疗的一部分,?,- II,期临床研究,:,术前,DDP+5FU,或紫杉醇,+DDP+5FU,联合放,疗,pCR,率,20-30%,未来试验问题,术前化疗,+/- RT,手术,术前化疗 手术 术后化疗,+/- RT,术前,vs,术后治疗,?,胃癌术前,辅助治疗的最佳模式,?,16,背景,:,英国术前化疗是胃癌和低位食管癌的标准治疗,MAGIC 2,试验设计,- 3,周期化疗 手术,3,周期化疗,-,化疗方案,:ECX (,表柔比星,顺铂,卡培他滨,) + / - Avastin,MAGIC,2,试验,:,正在进行,17,病理分期能够最准确地选择接受辅助治疗的患者,早期患者避免治疗,转移性患者避免接受局部治疗,胃癌腹腔镜检查,: 20%-40% M1,首先获得原发病灶局部控制,避免术前治疗无效的疾病出现进展,术后辅助治疗,:,理论基础,18,术后同步放化疗,美国标准,:INT0116,试验, 5-FU/CF+ RT,胃癌术后辅助治疗,(,一,),19,美国INT0116,(,SWOG 9008）,试验,1991-1998,年,在美国进行,胃癌术后,:5-FU/CF + RT,已切除的胃癌,(n=556),观察,5-FU/LV:28,天,x5,周期,+,放疗(于化疗第 2,3,周期),Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001,20,总生存,Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001,手术,+,放化疗,手术,p,MST(,月,),35,26,0.006,5y-OS(%),40,28.4,0.01,21,INT 0116,试验的不足之处,:,淋巴结清扫范围,Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001,INT 0116,美国,NCI,资料,(1986-1995),D1,54%,52%,D1,36%,31%,D2,10%,17%,更彻底的淋巴结清扫术是否能替代化放疗的效果,?,淋巴结清扫范围反映了,90,年代美国胃癌手术水平,22,INT0116: 5FU/CF,采用更有效的全身化疗方案,?,CALGB 80101:,美国,多中心试验,正在进行之中,-,术后放疗,+ 5FU,持续静脉输注,-,随机给予全身化疗,: ECF vs 5-FU/CF,INT 0116,试验的不足之处,:,化疗方案的有效性,23,术后辅助化疗,:,尚未得出肯定的结论,- Meta,分析,:,“,slightly”,有意义,-,欧美的试验结果多为阴性,:,包括,DDP+EPI+5FU,DDP+5FU,EPI+5FU/CF/VP16,等方案,-,阳性试验多来自日本,以,MMC,和口服的氟尿嘧啶类药物为主,* 氟尿嘧啶类药物口服时间,1,年,-,尚没有全球确认的,III,期随机试验,*,日本,ACTS-GC,试验,: S-1 vs,观察,5,年生存,?,胃癌术后辅助治疗,(,二,),24,Sakuramoto S,N Engl J Med. 2007 Nov 1;357(18):1810-20,S1, 80mg/m2,连,4,周休,2,周,共,1,年,观察,II/III,期胃癌, D2,术后, n=1059,日本,ACTS-GC,试验,:,胃癌术后,S1 vs,观察,S1,观察,p,3-yOS,80.1%,70.1%,0.003,3-yDFS,72.2,59.6,1,年,欧美, CF (TAX325),主要终点,:TTP,次要终点,: OS, RR,安全性,生活质量,临床获益,初治晚期胃癌患者,随机,DCF:,多西他赛,75 mg/m2 IV 1 hr ,d1,顺铂,: 75 mg/m2 IV 1-3 hrs, d1,5-FU 750 mg/m2/day,持续静注,5,天,q3w,CF:,顺铂,100 mg/m2 IV over 1-3 hrs d1,5-FU 1000 mg/m2/day,持续静注,5,天,q4w,N=227,N=230,DCF,CF,缓解率,37%,25% (p=0.011),结果,31,TTP,Van Cutsem et al. Final results of V325. JCO (in press).,32,OS,Van Cutsem et al. Final results of V325. JCO (in press).,33,DCF vs CF:,毒性反应,3/4,级毒性反应,DCF,CF,胃炎,21%,27%,腹泻,20%,8%,恶心,/,呕吐,16%,19%,中性粒细胞减少,82%,57%,中性粒细胞减少发热,30%,14%,毒性反应死亡,3.6%,5.4%,结论,:,缓解率, TTP(1.9,月,), OS(0.6,月,),毒性,代价大,Van Cutsem et al. Final results of V325. JCO (in press).,34,E,表阿霉素,50 mg/m,2,iv,C,顺铂,60 mg/m,2,iv,FPVI 5-FU 200 mg/m,2,/d*,E,表阿霉素,50 mg/m,2,iv,C,顺铂,60 mg/m,2,iv,X,卡培他滨,625 mg/m,2,b,i,d,14d,E,表阿霉素,50 mg/m,2,iv,O,乐沙定,130 mg/m,2,iv,FPVI 5-FU 200 mg/m,2,/d*,E,表阿霉素,50 mg/m,2,iv,O,乐沙定,130 mg/m,2,ivX,卡培他滨,625 mg/m,2,b,i,d,14d,REAL2,: 2 x 2,随机,Cunningham D, et al. ASCO 2006,ECF,中卡培他滨和奥沙利铂,: REAL2,试验,35,REAL-2:,缓解率和生存,ECF,ECX,EOF,EOX,可评估病例,246,237,231,234,CR + PR (%),40.7,46.4,42.4,47.9,SD (%),31.3,32.1,15.2,27.8,中位生存,9.9,9.9,9.2,11.2,*,Cunningham D, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2006,*,中位生存,EOX vs ECF, p=0.02,36,REAL-2:,不同方案的生存期,(ITT),随机分组后时间,(,年,),Cunningham et al. ASCO 2006.,37,REAL-2,试验结论,ECF,三药联合化疗中,:,卡倍他滨可替代氟尿嘧啶,奥沙利铂可替代顺铂,奥沙利铂及卡倍他滨联合,EPI(EOX),较,ECF,方案提高生存率,38,5-FU/LV,联合,乐沙定,（,FLO,）,vs5-FU/LV,联合顺铂,(FLP),F,LO,F 2600mg/m2 24h,滴注,LV 200mg/m2,乐沙定, 85mg/m2 q2w,FLP,F 2000mg/m2 24h,滴注, qw,LV 200mg/m2, qw,顺铂,50mg/m2, q2w.,220,病例,晚期和,/,或转移性胃癌病人,RANDO MIZ,ATION,S. Al-Batran, J. Hartmann,ASCO 2006,主要研究目标是,TTP,两药,联合,39,德国,FLO/FLP,研究,:,疾病进展时间,Al-Batran S, et al. ASCO 2006 (Abstract LBA4016),Accepted for publication J Clin Oncol 2007,FLO,FLP p,中位,TTP (,月,) 5.7 3.8 0.081,ORR ( %),34 27 0.012,0,5,10,15,20,25,30,0,20,40,60,80,100,时间,(,月,),无进展生存率,(%),FLO,FLP,40,卡培他滨,/,顺铂,vs 5-FU /,顺铂,主要终点,: PFS,非劣效性检验, HR CF:,但毒性大,伊立替康,+ 5-FU,持续静注,= CF:,毒性更低,奥沙利铂,+,卡培他滨,vs DDP+5FU :,非劣效,奥沙利铂,(EOX,或,EOF),卡培他滨,(ECX,或,EOX),XP,FLO,FUFIRI,DCF,ECF,病例数,489,513,160,109,170,221,126,缓解率,%,44%,45%,41%,34%,32%,36%,45%,TTP,月,-,-,5.6,5.5,5.0,5.6,NS,OS,月,10.9,10.4,10.5,-,9.0,9.2,8.9,中位生存未,超过,1,年,!,45,S-1 +,顺铂,vs S1,转移性胃癌,n=305,S1,单药,DDP+S1,OS,PFS,ORR,DDP+S1,S1,p,ORR,54%,31%,PFS(,月,),6,4,0.0001,OS(,月,),13,11,0.04,结果,:,Koizumi W,ASCO,2008,46,S1+DDP+,紫杉类,:II,期临床试验,2008,年, ASCO,会议上日本报告,一线治疗转移性胃癌,:,S1 :80mg/m2,或,70mg/m2,DDP: 60mg/m2,多西紫杉醇,: 60mg/m2,或紫杉醇,160mg/m2,21,天为一周期,结果,:,作者,n,CR,ORR,OS(,月,),PFS(,月,),粒细胞,减少,Y.Sato,31,3%,87.1%,19.1,7.4,51.6%,H.Iwase,42,10%,65%,15.2,8.0,47.5%,Y Sato, et al. ASCO, 2008, abstr 4537,H I wase, et al. ASCO, 2008, abstr 4539,47,III,期,START,试验,:,多西他赛,+ S-1 vs S1,(,正在进行,),目标,628,例患者,不可手术或复发的晚期胃癌,/,胃食管癌,随机分组,www.clinicaltrials.gov, Reference Number NCT00287768,.,.,48,未来方向,:,靶向药物,血管生成抑制剂,:,- VEGF,单克隆抗体,:,贝伐单抗,-,血管内皮素抑制剂,:,恩度,EGFR,拮抗剂,- TKI,s:,吉非替尼,埃罗替尼,-,单克隆抗体,:,西妥昔单抗,帕尼单抗, matuzimab,多靶点药物,-,索拉非尼,-,舒尼替尼,49,EGFR,拮抗剂单药治疗晚期胃,/,胃,-,食管交界癌,研究对象,病例数,缓解率,%,吉非替尼,Doi,等,胃癌,75,1%,Janmaat,等,胃食管交界,26,0%,埃罗替尼,Tew,等,胃食管交界,17,0%,Dragovich,等,胃,胃食管交界,78,0% (25,胃,),9% (43,胃食管交界,),C225,Gold,等,食管腺癌胃癌,63,0%,50,FOLFIRI,或,FOLFOX+,西妥昔单抗,: II,期临床研究,Pinto, ASCO 2006,Han, ASCO, 2008,作者,研究对象,n,ORR,TTP,OS,Pinto,胃,/,胃,-,食管交界癌,39,56%,Han,胃,/,胃,-,食管交界癌,40,50%,5.5,月,9.9,月,51,贝伐单抗治疗晚期胃癌,胃食管交界癌,23,例,胃癌,24,例,治疗方案,:,贝伐单抗,+,伊立替康,/,顺铂,贝伐单抗,15 mg/kg day 1 +,伊立替康,65/mg/m2 +,顺,铂,30 mg/m2 day 1, 8,，每,3,周一次,结果,:,- 34,例可评估，缓解率,65% ,TTP 8.3,月,中位生存,12.3,月,不良反应,:,- 2,例胃穿孔,(POD,组,), 1,例接近穿孔,- 1,例胃肠道出血,- 25%,出现血栓栓塞事件,Shah JCO 24: 5201, 2006,52,靶向治疗的,III,期试验进行之中,DDP+,卡培他滨,贝伐单抗,DDP+,卡培他滨,赫赛汀,奥沙利铂,+,卡培他滨, lapatinib,53,展望,:,期待靶向药物带来突破,分子靶向治疗, VEGFR, EGFR,通路,及化疗,放疗的有机结合,靶向药物之间的联合,54,展望,:,个体化治疗,肿瘤化疗靶点,(TS, ERCC-1),遗传药理学,治疗靶点的免疫组化表达,对肿瘤疗效的影响,分子标志物,筛选优势人群和预测疗效,药物基因组学,患者药物代谢,毒性,活性,55,谢 谢,!,56,