胰岛素及口服降糖药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,胰岛素及其他降血糖药,Insulin and other hypoglycemic agents,糖尿病,(diabetes mellitus),是一组由于胰岛素,分泌缺陷,和,/,或胰岛素,作用缺陷,导致的以,慢性血糖水平增高,为特征的,代谢异常综合征,(,糖、蛋白质、脂肪以及水和电解质代谢的紊乱,),。,典型临床表现“,三多一少,”,即多饮、多食、多尿和体重减轻。,糖尿病诱因,thousands of years,100 years,人类的进化,4,1.,空腹血糖,FPG7.0,mmol,/l,。,空腹定义为至少,8h,内无热量摄入*,2.,口服糖耐量试验（,OGTT,）,2h,血糖,11.1,mmol,/l*,3.,在伴有典型的高血糖或高血糖危象症状的患者，,随机血糖,11.1,mmol,/l,。,*如无明确的高血糖，结果应重复检测确认。,糖尿病诊断标准（,2012,年,ADA,）,1,型糖尿病,(T1DM,，,IDDM),2,型糖尿病,(T2DM,，,NIDDM),其他特殊类型糖尿病,妊娠糖尿病,(GDM),糖 尿 病 的 分 型,1,、,2,型糖尿病的鉴别,1,型糖尿病,2,型糖尿病,起病年龄 青少年发病,40,岁,病因 胰岛,B,细胞破坏 胰岛素抵抗和,胰岛素绝对不足 胰岛素分泌缺陷,起病方式 多急剧，少数缓起 缓慢而隐袭,症状 常典型，消瘦 不典型或无症状，肥胖,急性并发症 自发性酮症倾向 酮症倾向小，可有高,渗性昏迷,慢性并发症 微血管病变为主 大血管病变为主,自身抗体 多阳性 常为阴性,胰岛素治疗反应 依赖胰岛素生存 不依赖胰岛素生存,对胰岛素敏感 对胰岛素抵抗,糖尿病并发症,急性并发症,（感染、酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸中毒）,慢性并发症,微血管：肾病变、视网膜病变等,大血管：冠心病、高血压、,脑卒中、下肢坏疽等,神 经：糖尿病神经病变,原则：,早期、长期、综合治疗和个体化原则,目标：,纠正代谢紊乱，防止和延缓并发症。,综合性的治疗：,饮食控制、运动、血糖监测、,糖尿病教育和,药物治疗,。,糖尿病的治疗,10,糖尿病足,药物治疗,胰岛素,Insulinnsjln,口服降糖药,(5,类,),：,磺酰脲类,Sulfonylureas,双胍类,Biguanides,胰岛素增敏剂,Insulin sensitizer,-,葡萄糖苷酶抑制剂,-,glucosidase inhibitors,非,磺酰脲类促泌,剂,Prandial glucose regulators,其他新型降糖药,第一节,胰岛素,酸性蛋白质，由,51,个氨基酸组成，,A,链含,21,氨基酸残基，,B,链含,30,个氨基酸残基，两条肽链借两个二硫键,(7,、,20,）连接在一起。,The chemical structure of human insulin.,Insulin,胰岛素,Glucagon,胰高血糖素,Somatostatin,生长抑素,低血糖,高血糖,胰高血糖素,胰岛素,肝脏释放,葡萄糖入血,脂肪细胞,摄取葡萄糖,血糖稳定,胰岛素于,1921,年由加拿大人,F.G.,班廷和,C.H.,贝斯特首先发现。,1922,年开始用于临床,Thompson,成为世界上第一个接受胰岛素治疗的糖尿病患者。,1923,年，班廷和麦克劳德获得诺贝尔生理学和医学奖。,11,月,14,日世界糖尿病日,Frederick G Banting,& Charles H Best,胰岛素的来源,动物（猪或牛）胰岛素,人胰岛素：人工合成或半合成,DNA,重组技术,目前临床上有动物胰岛素及人胰岛素系列。,药理作用,1.,降低血糖,：,血糖去路,血糖来源，,(1),促进组织利用葡萄糖,(2),糖,糖原,(3),抑制糖原分解和异生,2.,脂肪,：,（,+,）,合成,（,-,）分解,3.,蛋白质,:,（,+,）,合成,加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流,激活,Na,+,-K,+,-ATP,酶，促,K,+,内流，降低血钾,胰岛素是机体内唯一的降血糖的激素，,也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。,作用机制,【,Clinical uses,】,糖尿病,1. IDDM (1,型,DM),2.,饮食或口服降糖药不能控制的,NIDDM,3.,伴有合并症的,2,型,DM,4.,酮症酸中毒、 糖尿病昏迷,:,正规胰岛素,iv,20,胰岛素的给药途径,皮下注射,最常用，可应用注射器、胰岛素笔,、胰岛素,喷射器,和,胰岛素泵持续皮下输注方式。,静脉注射,只能用速效胰岛素，主要用于糖尿病急症的抢救和含糖液体的输注时。,22,常用重组人胰岛素制剂及其效应时间,胰岛素,制剂,给药途径,起效时间,（小时）,高峰时间（小时）,持续时间,(,小时,),各公司产品,速效,正规胰岛素,RI,锌结晶,CZI,静脉,皮下,立即,0.51,0.5,23,2,68,诺和灵,R,优泌林,R,国产甘舒霖,R,中效,低精蛋白锌,NPH,珠蛋白锌,GZI,皮下,24,24,812,610,1824,1218,诺和灵,N,优泌林,N,甘舒霖,N,长效,精蛋白锌,PZI,甘精胰岛素,地特胰岛素,皮下,36,1618,无峰,2436,24,24,来得时,诺和平,单组分,高纯度,99%,抗体减少,用量降低,￥,217.20,元,￥,248,元,￥,95,元,￥,64,元,低血糖：最常见,原因：,胰岛素过量；未按时进餐；运动过多，,肝肾功能不全的病人。,表现,:,饥饿感、出汗、手抖、焦虑、震颤,严重者共济失调、昏迷、惊厥、休克、死亡,预防：,熟知症状，随身带糖,治疗：,饮糖水或进食，重者静注,50%glucose20-40ml,注意：,老年人“无警觉性低血糖昏迷”,不良反应,类别,症状,皮肤,尿糖,尿酮,血酮,血糖,血钠,血浆渗透压,低血糖昏迷,饥饿,发汗,手抖,多汗,2.8mmol/l,正常,正常,酮症酸中毒性昏迷,厌食,口渴,多尿,昏睡,干燥,+,+,+,16.7-33.3,mmol/l,正常,正常,非酮症高渗性糖尿病昏迷,烦渴,多饮,多尿,乏力头晕,呕吐,干燥,+,33.3mmol/l,145mmol/l,350mmol/l,过敏反应,原因：,动物胰岛素,纯度低、杂质多,表现,:,瘙痒、红斑、荨麻疹、血管神经性水肿、,过敏性休克,防治：,H,1,-R,阻断剂，糖皮质激素,脂肪萎缩,注射部位，女男，改用高纯度制剂,不良反应,胰岛素抵抗,定义：,机体对胰岛素的敏感性下降称为胰岛素抵抗。,又称为胰岛素耐受性。,分类,急性,慢性,原因,并发感染、创伤、,手术、酮症酸中毒,胰岛素抗体形成,胰岛素受体亲和力,葡萄糖转运系统及酶异常,防治,处理诱因,加大胰岛素剂量,调整水电解质平衡,恢复正规治疗,改用抗原性小的胰岛素, 避免间断使用,注意减肥,及时处理相关疾病,不良反应,第二节 口服降血糖药,磺酰脲类,Sulfonylureas,双胍类,Biguanides,胰岛素增敏剂,Insulin sensitizer,-,葡萄糖苷酶抑制剂,-,glucosidase inhibitors,餐时血糖调节剂,Prandial glucose regulators,一、,磺酰脲类,Sulfonylureas,第一代,:,甲苯磺丁脲,tolbutamide D,860,氯磺丙脲,chlopropamide P,607,第二代,:,格列本脲 （优降糖）,glyburide,格列吡嗪,glipizide,格列喹酮,gliquidone,第三代,:,格列美脲,glimepiride,格列齐特（达美康）,gliclazide,1.,降血糖作用,对胰岛功能尚存的患者有效，,可降低正常人血糖,刺激胰岛,B,细胞释放胰岛素,降低血清糖原水平,增加胰岛素与靶组织的结合能力,机制,药理作用及作用机制,2.,抗利尿作用,氯磺丙脲,ADH,分泌、作用,抗利尿,用于中枢性,尿崩症,3.,影响凝血功能,血小板粘附力减弱,刺激纤溶酶原合成,格列齐特,体内过程,A:,口服易吸收,D:,血浆蛋白结合率很高,M:,在肝脏氧化成羟基化合物,E:,从尿排出,临床应用,1.,胰岛功能尚存的,2,型糖尿病,且单用饮食控制无效者。,2.,尿崩症：氯磺丙脲,不良反应,过敏反应,胃肠道反应,肝损害,：,氯磺丙脲,白细胞、血小板减少及溶血性贫血,(,一代,),低血糖： 氯磺丙脲引起,持久性低血糖,老年人及肝、肾功能不良者忌用,药物相互作用,保泰松、双香豆素、水杨酸、吲哚美辛,低血糖,消耗性、黄疸病人,低血糖,乙醇,低血糖,氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类、口服避孕药,降低磺酰脲类的作用,二、双胍类,Biguanides,二甲双胍（,metformin,，甲福明）,苯乙双胍（,phenformin,，苯乙福明）,明显降糖尿病患者的血糖,对正常人血糖无明显影响,药理作用及作用机制,促进脂肪组织摄取葡萄糖,增加肌肉组织中的无氧酵解,降低葡萄糖在肠的吸收,糖原异生,抑制胰高血糖素释放,临床应用,用于轻症糖尿病，,尤其适用于,肥胖,及单用饮食控制无效者。,不良反应,胃肠道反应、低血糖,(,少见,),乳酸性酸血症、酮血症,(,严格掌握适用症并限制用量,),禁忌症,年龄,80,岁、肾脏功能不全、心衰、有肝病史或饮酒过量,三、胰岛素增敏药,Insulin sensitiser,噻唑烷酮类化合物,(thiazolidinediones, TZDs),环格列酮,ciglitazone,恩格列酮,englitazone,曲格列酮,troglitazone,罗格列酮,rosiglitazone,吡格列酮,pioglitazone,￥,79.00,元,药理作用,1.,改善胰岛素抵抗、降低高血糖：,降低空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素及游离脂肪酸,2.,改善脂肪代谢紊乱：,显著降低,2,型糖尿病患者甘油三酯，增加高密度脂蛋白,(HDL),，降低低密度脂蛋白,(LDL),。,3.,对,2,型糖尿病血管并发症的防治作用：,抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，抗动脉粥样硬化；延缓蛋白尿的发生，减轻肾小球病变。,4.,改善胰岛,B,细胞功能：,增加胰岛面积、密度和胰岛素含量，但,不影响分泌,，减少胰岛细胞死亡阻止,B,细胞衰退。,【,作用机制,】,通过竞争性激活,过氧化物酶增殖体受体,-,（,PPAR-,）,调节胰岛素反应性基因的转录，以控制葡萄糖的生成、转运和利用。,PPAR,在调控脂肪细胞分化和调控糖、脂肪、能量代谢等多种代谢中起着重要作用,不良反应,嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等,肝毒性：,曲格列酮,心血管疾病：,罗格列酮,膀胱癌：,吡格列酮,临床应用,胰岛素抵抗和,2,型糖尿病,四、,-,葡萄糖苷,酶抑制药,阿卡波糖（拜唐苹）,抑制小肠,-,葡萄糖苷酶,，,抑制碳水化合物的分解,轻中度,2,型糖尿病，尤其老年患者,胃肠道反应多见,￥,73.30,元,食物淀粉,(,多糖,),唾液、胰淀粉酶,寡糖,(,麦芽三糖、,-,糊精,),阿卡波糖（,-,）,-,葡萄糖苷酶,双糖,(,麦芽糖、异麦芽糖、蔗糖,),单糖,(,葡萄糖、果糖,),微绒毛表面,(,上皮刷状缘,),作用机制：,促胰岛素分泌剂,模仿胰岛素的生理性分泌,瑞格列奈,repaglinide,那格列奈,nateglinide,适用于,2,型糖尿病和糖尿病肾病患者。,五、餐时血糖调节药,第三节 其他新型降血糖药,以胰高血糖素样肽,-1(GLP-1),为作用靶点的药物,GLP-1,受体激动剂,依克那肽,exenatide(,百泌达,),二肽基肽酶,(DPP-),抑制剂,磷酸西格列汀,sitaglipin phosphate,(,捷诺维,),西格列汀,+,二甲双胍,(,捷诺达,),第三节 其他新型降血糖药,胰淀粉样多肽类似物,醋酸普兰林肽,pramlintide acetate,迄今为止第二个获批准用于,IDDM,的药物。,应用：,IDDM,和,NIDDM,的辅助治疗，,但不能替代胰岛素,1,、可以静脉注射的胰岛素制剂是：,A,正规胰岛素,B,低精蛋白锌胰岛素,C,珠蛋白锌胰岛素,D,精蛋白锌胰岛素,E,以上都不是,2,、用下列哪种氨基酸代替猪胰岛素,B,链第,30,位 丙氨酸可获得人胰岛素？,A,精氨酸,B,苏氨酸,C,谷氨酸,D,甘氨酸,E,赖氨酸,3,、关于胰岛素的作用，下列哪一项是正确的：,A,促进葡萄糖利用， 促进糖原分解及糖异生,B,抑制脂肪合成，促进脂肪分解,C,抑制蛋白质合成，抑制氨基酸进入细胞,D,促进,K+,进入细胞，降低血钾,4,、合并重度感染的糖尿病病人应选用：,A,氯磺丙脲,B,格列本脲,C,格列吡嗪,D,正规胰岛素,E,精蛋白锌胰岛素,5,、可降低磺酰脲类药物降血糖作用的药物是：,A,保秦松,B,水杨酸钠,C,氯丙嗪,D,青霉素,E,双香豆素,6,、胰岛素、磺酰脲类及双胍类的共同不良反应是：,A,乳酸血症,B,粒细胞缺乏,C,低血糖症,D,胃肠反应 、黄疸,