达珂治疗难治复发A..

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2013-5-23,#,地西他滨治疗难治复发,AML,的,研究进展,1,复发难治性,AML,治疗现状,成人,AML,治疗水平：,CR,率 ，低危,80-90%,，高危,40-60%,5,年,PFS,低危,50-70%,，高危,10-20%,诱导期死亡率,10-20%,， 随年龄增长,CR,患者复发率,50-80%,初治难治率,10-20%,难治复发者,OS,率,10%,难治复发,AML,挽救治疗：,目前,无统一治疗方案，疗效不理想。,常用,SD,或,HD Ara-C,联合蒽环类，或加入,VP-16, Fludarabine, 2-CDA, L-asp,等,CR,率,25-70%,PFS,一般,=6,个月,2,体外研究：地西他滨联合阿糖胞苷对白血病细胞系的协和效应,设计,：,体外研究地西他滨联合或序贯阿糖胞苷对白血病细胞系,HL60,、,ML-1,、,Raji,、,Jurkat,的叠加作用。检测药物联合或序贯后,IC50,，评价,CI(,联合指数）（,CI 1.2,拮抗）,检测凋亡率、甲基化水平。,地西他滨与阿糖胞苷联合对,ML-1,产生叠加效应，对其他细胞系均产生协同效应；阿糖胞苷序贯地西他滨均产生协同效应（左图），且协同效应导致随后的细胞凋亡（右图）。,随后甲基化研究证实低剂量达珂可诱导更大程度去甲基化，提示低剂量地西他滨联合阿糖胞苷治疗,AML,有潜在临床价值。,DAC 0.02, 0.2, 1, 2, 5,20, and 50 umol/L qdX4d,Effect of Cytarabine and Decitabine in Combination in Human Leukemic Cell Lines,Clin Cancer Res 2007;13:4225-4232. Published online July 18, 2007.,3,体外研究：地西他滨和亚砷酸的协同抗白血病效应,该研究证实亚砷酸（,ATO),可轻微下调,HL-6,白血病细胞系甲基化水平；,ATO,联合地西他滨可产生协同抗白血病效应（上图：联合指数,CI 0.5,协同），,该研究证实达珂联合,ATO,可扩大,ATO,的治疗谱（除了含,PML-RARa,基因的,APL,）。,Growth-inhibiting effects of arsenic trioxide plus epigenetic therapeutic agents on leukemia cell lines Leukemia 51(2): 297303,4,地西他,滨单药治疗复发难治,/,高危,AML,5,（,1,）,以地西他滨为基础的挽救治疗方案治疗成人,复发难治,AML,患者：,79,例,接受,以,地西他滨,为基础的挽救治疗,（,2006.92009.7 Weill Cornell,医学院,),中位年龄,65.5,岁,(24-89,岁,),治疗：,29,例,予地西他滨,20mg/m,2,/dx10d;,51,例,予地西他滨,20mg/m,2,/dx5d+,吉姆单抗奥佐美辛,(GO) 3mg/m,2,d5,（,25,例作为第一挽救方案，,32,例作为第二方案，,22,例作为第三或更靠后的方案,）,ASH 2009 abs. 2063 Ellen K Ritchie, MD1, Jon Arnason, MD2*,etc,6,以地西他滨为基础的挽救治疗方案治疗成人,复发难治,AML,疗效,缓解率,百分比,中位生存期,ORR,34%,205d (7-732d),CR,16%,NA,CRp,5%,223d,PR,13%,118d,结论,:,以地西他滨为基础的挽救方案治疗复发难治,AML,是一种低剂量强度选择，与其它高强度治疗相比具有一定优势,值得进一步探索。,ASH 2009 abs. 2063 Ellen K Ritchie, MD1, Jon Arnason, MD2*,etc,7,（,2,）地,西他滨单药治疗复发难治、年轻,AML,患者疗效,患者：,8,例，中位年龄,4,岁（,2-26,岁）,方案：,DAC,20 mg/m,2,IV D1-10,，,4,周,/,程，治疗缓解但延迟骨髓抑制者改为,5,天方案,2010,ASH.,Publication Number: 1070 (Poster Board I-50) Christine L Phillips,et al.,疗效，,%,中位疗程，程,3,达最佳缓解时间，程,3,（,1-4,）,CR/CR,p/CRi,38%,ORR,75%,AE,，例,可记录细菌感染,2,真菌性感染及治疗相关死亡,0,低剂量地西他滨治单药疗复发难治性、年轻,AML,患者有效，毒性低于常规强化疗,。,8,地西他,滨联合,/,序贯治疗复发难治,/,高危,AML,9,2010 ASH ublication Number: 867, Guillermo Garcia-Manero,et al.,患者：,13,例,(5 MDS, 7 AML, 8,例接受既往治疗）,年龄：中位,67,岁（,24-77,）,给药：,DAC 20 mg/m,2,IV,x5ds,，,Q4W,A,s2O3,0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg IV D1-5,，,qw,x 15,ws,（,3+3),同时给予,Vit C,1000 mg IV,结果：,MTD :,A,s2O3,0.2 mg/kg IV D1-5,DLT:,肺炎，感染,MDS: 2/5 SD, AML, 3/7 SD,中位,OS:207,天,检测提示增加,MVD(,骨髓微血管密度）独立于缓解水平。,结论：地西他滨联合,A,s2O3,、,Vit C,治疗复发,MDS/AML,可行。,（,1,）地西他滨联合亚砷酸,、,Vit C,治疗,MDS/AML,I,期研究,10,2010 ASH ublication Number: 867 ), Guillermo Garcia-Manero,et al.,患者,:,39,例，复发难治性,ALL,患者,年龄：中位,33,岁（,4-67,）,给药：,14,例,DAC,单药，,16,例,DAC,序贯,hyperCVAD,，,9,例,DAC,联合,hyperCVAD,DAC,40 mg/m,2,IV x5,d,Q4W,（联合最佳剂量）,结果：,ORR: 13/25,（,52%,），,CR: 4 (16%), CRp :2 (8%) ,mCR :,7 (28%),中位缓解持续时间：,4+,月（,2-8,）,全甲基化分析提示在所有剂量组均出现,DNA,去甲基化。,结论：地西他滨单药或联合,hyperCVAD,治疗复发难治性,ALL,均有效且可耐受。联合治疗相对,DAC,单药有更优越的临床活性。,（,2,）地西他滨单药或联合,hyperCVAD,治疗复发难治性,ALL,I,期研究,11,去甲基化药物联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂的协同研究,DAC,与,VPA,联合体外协同作用,5-AZA,VPA,与,ATRA,联合,用于,AML /MDS,的疗效,左图：体外研究提示达珂联合丙戊酸,VPP,有协同抗白血病效应。（,HL-60,、,MOLT4,）,右图：,5-AZA, VPA, ATRA,联合治疗,AML,、高危,MDS,患者是安全有效的，尤其对老年初治患者，伴全基因组甲基化减低和组蛋白乙酰化诱导。,Antileukemia activity of the combination of 5-aza-2-deoxycytidine with valproic acid Leukemia Research 29 (2005) 739748 Safety and clinical activity of the combination of 5-azacytidine, valproic acid, and all-,trans retinoic acid in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome,Blood. 2007;110: 2302-2308,12,体外研究：地西他滨联合,ATRA,、,VD3,对,MLL,异常白血病细胞的增敏效应,ATRA,单独不能诱导,SN-1(MLL,基因异常的白血病细胞系,),分化，该研究证实达珂单独可轻微诱导,SN-1,分化，达珂联合,ATRA,可协同诱导,SN-1,分化；,VD3,单独不能诱导,SN-1,、,KOCL33,、,KOCL51,细胞系分化，达珂联合,VD3,可协同诱导该细胞系分化。,提示达珂联合,ATRA,、,VD3,可增加,ATRA,、,VD3,对含,MLL,基因异常的白血病细胞分化诱导活性及敏感性，可尝试临床治疗,MLL,异常白血病患者。,达珂联合不同剂量,ATRA,对,SN-1,细胞株的协同增敏作用：,Sensitization by 5-aza-20-deoxycytidine of leukaemia cells with MLL abnormalities to induction of differentiation by all-trans retinoic acid and 1a,25-dihydroxyvitamin D3 British Journal of Haematology, 2001, 112, 315326,13,标准诱导化疗前使用地西他滨预激治疗中高危,AML,背景,：,抑癌基因,(TSGs),的表观遗传沉默是,AML,中最普遍的异常现象,，与,DNA,甲基化密切相关。体外试验,证实，,DNA,去甲基化药物能够,增加耐药,癌细胞对细胞毒药物,的,敏感,性，该实验旨在探讨诱导治疗前给予达珂预激会,增高,AML,缓解率。,患者特征：,30,例新诊断的,AML,Phase I study of epigenetic priming with decitabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AML,May 25, 2011; doi:10.1182/blood-2010-11-320093,14,标准诱导化疗前使用地西他滨预激治疗中高危,AML,地西他滨,(,3,个剂量组：,20 mg/,m,x 3d, 5d, 7 d,),#,A,组,:1h,输注,；,B,组,:,持续输注,可输注阿糖胞苷,(100 mg/,m,x 7 d),柔红霉素,(60 mg/,m,x 3 d),预,激,治疗,*标准,诱导,化疗,(7+3),I,期剂量递增研究,：,#,为检测达珂治疗间隔对疗效及甲基化影响，分为,AB,组,*诱导化疗在预激治疗结束后,24,小时启动。,Phase I study of epigenetic priming with decitabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AML,May 25, 2011; doi:10.1182/blood-2010-11-320093,15,标准诱导化疗前使用地西他滨预激治疗中高危,AML,#2,次诱导化疗方案包括,5+2,，,MEC(,米托蒽醌、,VP-16,、阿糖胞苷），,HiDAC(,大剂量阿糖胞苷），口服,multikinase inhibitor,对首次诱导无缓解再接受,2,次诱导仍无缓解；由于该试验例数较少，各组无显著差异。,缓解及生存,N,，例,(%),第,1,次诱导后缓解,ORR,CR1,PR,27 (90%),17,(57,%,),10 (33,%,),#,第,2,次诱导后由,PR,转为,CR2,8,总,CR (CR1+CR2),25 (83%),随访,32,月以,CR,存活患者,16(53%),死亡,14,（,3,例,HSCT,并发症，,11,例死于复发难治）,缓解率,A,组（,1h,输注）,N,，例,(%),B,组（持续输注）,CR,15(87%),12(80%),CR1,8(53%),9(60%),Phase I study of epigenetic priming with decitabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AML,May 25, 2011; doi:10.1182/blood-2010-11-320093,疗效,16,标准诱导化疗前使用地西他滨预激治疗中高危,AML,不良反应,：,地西他滨预激后诱导治疗的,AE,与单独诱导治疗,AE,相似，毒性无显著增加，无,4,级,AE,发生。最常见,GI,发生是剂量,-,毒性相关性，建议,II,试验采取达珂,5,天剂量组。,中性粒细胞恢复时间与单独诱导化疗相似（中位,24,天）；,PLT,恢复时间比单独含阿糖胞苷诱导化疗短（中位,22,天）。,Phase I study of epigenetic priming with decitabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AML,May 25, 2011; doi:10.1182/blood-2010-11-320093,不良反应,AE:,17,标准诱导化疗前使用地西他滨预激治疗中高危,AML,结论：该,I,期研究证实，针对有预后不良因素的中高危,AML,患者在诱导化疗前采取地西他滨预激治疗可有效改进缓解率，且毒性可耐受。考虑到不良反应，后续,II,期研究可采取地西他滨,5,天方案。,在各个剂量组均出现甲基化程度减低：,Phase I study of epigenetic priming with decitabine prior to standard induction chemotherapy for patients with AML,May 25, 2011; doi:10.1182/blood-2010-11-320093,18,CALGB 10503 II,期：,地西他滨,单药,维持治疗,用于初治、,年龄,20 X109/L,暂停,),CR,后维持治疗方案,：,HA,(,高三尖杉酯碱,阿糖胞苷,),，,DA,(,柔红霉素,阿糖胞苷,),；,交替化疗,（联合米托蒽醌，伊达比星，吡柔比星或阿柔比星与阿糖胞苷或,地西他滨,）,疗效,：,ORR: 68%(1,疗程,CHG,后），,CR:,24 (48.0%) , PR: 9 (18.0%),8/24,例,CR,接受,HA/DA,维持复发快，,CR,维持中位,4.3,月,14/24,例,CR,接受交替化疗，,CR,维持中位,15.5,月,中位,OS:14.1,月,AE:,骨髓抑制中度,结论：,CHG,诱导用于进展性,MDS/t-AML,有效且 可耐受。（后续可给予含地西他滨维持治疗）,2010ASH Publication Number: 4004 (Poster Board III-783) ,Lingyun Wu, the Sixth Hospital affiliated to Shanghai Jiaotong, Xiao Li,20,地西他滨治疗,sAML,*,(,继发于,MDS),的疗效,既往,MDS,持续时间的影响？,*P,值：,test for heterogeneity p=0.29, test for trend p=0.06,#P,值：,test for heterogeneity p=0.17, test for trend p=0.16.,2010,ASH,Publication Number: 2185 (Poster Board II-65),Michael Lubbert, University Hospital Freiburg,患者：,00331,多中心,II,期临床试验中,109,例初治、继发于,MDS,的,sAML,；,方案：诱导,DAC,，超过,72 hours, 1,程,/,6,周,超过,4,程,维持,DAC 20 mg/m2 *3,日，,1,小时输注，,1,程,/,4-6,周,既往,MDS,持续时间较长的,sAML,患者接受地西他滨治疗提示更好的预后和生存！可作为治疗的预后影响因子！,21,THANKS!,22,