肺癌新分类与分子靶点

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,肺癌组织学新分类与鉴别诊断,郑州大学第二附属医院 肿瘤科,张中冕,既往肺癌的组织学分类,小细胞肺癌,(SCLC),燕麦细胞型,复合型,非小细胞肺癌,(NSCLC),鳞癌,腺癌,大细胞癌,腺鳞癌,肉瘤样癌,其他,腺癌,是一种具有腺样分化或粘液分泌的恶性上皮肿瘤，表现为腺泡状、乳头状、细支气管肺泡性或实性伴有粘液的生长方式，或者上述表现混合存在,是目前肺癌发病率最高的,类型约占,40-50,鳞状细胞癌,是一种起源于支气管上皮的变型角化和,/,或细胞间桥的恶性上皮肿瘤。这些特征随分化程度的不同而变化，在分化良好的肿瘤中明显，而在分化较差的肿瘤中不显著,占肺癌的比例为,20-30,绝大多数由吸烟引起,IASLC/ATS/ERS,肺腺癌的分类（,2011,年）,浸润前病变,非典型腺瘤性增生,原位腺癌（,3cm,原来的,BAC,）,非黏液性,黏液性,黏液,/,非黏液混合性,微浸润性腺癌,（,3cm,贴壁状为主的肿瘤，浸润灶,5mm,）,非黏液性,黏液性,黏液,/,非黏液混合性,浸润性腺癌,肺腺癌， 以鳞屑样生长方式为主,（,之前的非粘液性,BAC,),肺腺癌， 以腺泡样生长方式为主,肺腺癌， 以乳头状生长方式为主,肺腺癌 ，以微乳头状生长方式为主,肺腺癌， 以实性生长方式为主,（透明细胞腺癌、印戒细胞癌）,变异型,浸润性黏液型腺癌（,之前的黏液型,BAC,）,胶样型腺癌（包括黏液性囊腺癌）,胎儿型腺癌,肠型腺癌,精炼诊断,NSCLC-NOS,肺癌小标本,：,鉴别诊断以减少,NSCLC NOS,小标本活检及细胞学分类,2004,年,WHO,分类,IASLC/ATS/ERS,的最新分类,腺癌,混合性,腺泡样,乳头状,实性,清晰呈现腺癌的形态学表现：,腺癌，描述可辨别的呈现类型（包括未包括在,2004,年,WHO,分类中的微乳头状腺癌）,Comment,：若为单纯的鳞屑样生长,注意在这个小标本中，不能排除存在浸润成分,细支气管肺泡癌（非粘液型）,腺癌伴鳞屑样生长型（若为单纯性，需注意：不能排除存在浸润成分）,细支气管肺泡癌（粘液型）,粘液型腺癌（描述呈现的类型）,胎儿型,腺癌伴胎儿型,粘液型（胶样）,腺癌伴胶样型,印戒细胞,腺癌伴（描述呈现的类型）及印戒细胞特征,透明细胞,腺癌伴（描述呈现的类型）及透明细胞特征,在,2004,年,WHO,的分类中无对应,绝大多数为实性腺癌,无腺癌的形态学表现（特殊染色支持）：,非小细胞癌，支持腺癌,Travis WD, et al. J Thor,Oncol,2011; 6(2):244-285.,手术切除标本中肺腺癌的,IASLC/ATS/ERS,分类,肺腺癌,浸润前病变,浸润性腺癌,微浸润腺癌（,3cm,，以鳞屑样生长方式为主且浸润,5mm,）,浸润性腺癌变异型,非典型腺瘤样增生,原位腺癌（,3cm,，之前的,BAC,）,非粘液型,粘液型,粘液,/,非粘液混合型,以鳞屑样生长方式为主（浸润,5mm,，之前的非粘液型,BAC,）,以腺泡样生长方式为主,以乳头状生长方式为主,以微乳头状生长方式为主,以实性生长方式为主伴粘蛋白产生,浸润性粘液型腺癌（之前的粘液型,BAC,）,胶样型腺癌,胎儿型腺癌（低级别、高级别）,肠型腺癌,非粘液型,粘液型,粘液,/,非粘液混合型,Travis WD, et al. J Thor,Oncol,2011; 6(2):244-285.,鳞屑样生长方式,肺腺癌， 以鳞屑样生长方式为主,肺腺癌，乳头样、 微乳头样生长方式,MUC1,肺腺癌， 腺泡样生长方式,腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索,主要的,组织学亚型,分子学特征,CT,扫描表现,相关的基因,信号通路,非粘液性,AIS,及,MIA,TTF-1 + (100%),EGFR,突变不吸烟者：,10-30%,KRAS,突变吸烟者：,10-30%,GGN,，部分,实体性结节,未知,鳞屑样,(,非粘液性,),TTF-1 + (100%),EGFR,突变不吸烟者：,10-30%,EGFR,扩增：,20-50%,KRAS,突变吸烟者：,10%,BRAF,突变：,5%,部分实体性结节,GGN,或实体性结节,低细胞周期刺激,乳头状,TTF-1 + (90-100%),EGFR,突变：,10-30%,EGFR,扩增：,20-50%,KRAS,突变：,3%(,缺乏,KRAS),ERBB2,突变：,3%,p53,突变：,30%,BRAF,突变：,5%,实体性结节,低细胞周期刺激,高,EGFR,高,notch,AIS,，原位腺癌；,MIA,，微浸润腺癌；,GGN,，毛玻璃样结节；,EGFR,，表皮生长因子受体；,TTF,，甲状腺转录因子,Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(2):244-285.,腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索,主要的,组织学亚型,分子学特征,CT,扫描表现,相关的基因,信号通路,腺泡样,TTF-1 +,或,KRAS,突变在吸烟者中,(20%),EGFR,突变,5%,P53,突变：,40%,实体性结节,高,PDG,低,EGFR,低血管新生,微小乳头状,KRAS,突变,(33%),EGFR,突变,(20%),BRAF,突变,(20%),未知,未知,AIS,，原位腺癌；,MIA,，微浸润腺癌；,GGN,，毛玻璃样结节；,EGFR,，表皮生长因子受体；,TTF,，甲状腺转录因子,Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(2):244-285.,实性腺癌伴粘液,腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索,主要的,组织学亚型,分子学特征,CT,扫描表现,相关的基因,信号通路,实体性,TTF-1(70%),MUCI,阳性,KRAS,突变吸烟者：,10-30%,EGFR,突变不吸烟者：,10-30%,EGFR,扩增：,20-50%,EML4/ALK,易位,5%,p53,突变：,50%,LRPIB,突变,INHBA,突变,实体性,高细胞周期刺激,高血管新生,高,JAK-STAT,低,notch,浸润型粘液性腺癌,TTF-1(0-33%,阳性,),KRAS,突变：,80-100%,无,EGFR,突变,MUC5+MUC6+MUC2+,实变，充气支气管征；较,GGO,少见,未知,AIS,，原位腺癌；,MIA,，微浸润腺癌；,GGN,，毛玻璃样结节；,EGFR,，表皮生长因子受体；,TTF,，甲状腺转录因子,Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(2):244-285.,肺腺癌病理诊断,标本取材的分类,：,手术切除标本、小活检及细胞学。,（ 约,70%,的肺癌是以小活检和细胞学为诊断依据的 ）,诊断注意事项：,不应在小活检或细胞学标本中作出,AIS,、,MIA,或大细胞癌的诊断。,(,此类诊断须在对肿瘤进行全面取材基础上得出,),。,肺腺癌新分类的描述,例如：,肺腺癌，以实性生长方式为主,10%,呈腺泡样生长方式,5%,呈乳头状样生长方式,肿瘤成分只要达到,5%,就应在诊断中描述。,之前,WHO,分类中，仅当肿瘤成分（某一特殊生长方式）,所占比例达到,10%,时 才被视为一种构成成分，,非小细胞肺癌的分子,靶点,肿瘤细胞分子特征对临床获益有重要作用,目前大量新的疗法在进行临床开发,EML-ALK,Met,PI3K,1. Sharma, et al. Nat Rev Cancer 2010,非小细胞肺癌细胞株突变,PDGFR,PIK3CA,ALK,MET,ROS,EGFR,ERBB2,BRAF,MEK1,KRAS,美国肺癌突变联盟,Kris et al,Kris MG, et al. ASCO 2011. Abstract CRA7506.,NSCLC,单一突变驱动基因的发生率,（美国肺癌突变联盟,）,Mutation found in 54% (280/516) of tumors completely tested (CI: 50% to 59%),No mutation detected,KRAS 22%,EGFR 17%,EML4-ALK 7%,Double mutants 3%,BRAF 2%,PIK3CA,HER2,MEK1,NRAS,AKT1,MET AMP,# Single Mutations,ALK,ALT,BRAF,EGFR,HER2,KRAS,MEK1,MET,NRAS,PIK3CA,ALK (38),X,1,2,1,1,AKT 1 (0),X,BRAF (9),X,1,EGFR (89),X,1,3,HER2 (3),X,KRAS (114),X,1,1,MEK1 (2),X,1,1,MET AMP (3),X,NRAS (2),X,PIK3CA (6),X,97%,突变基因 相互排斥,（ 美国肺癌突变联盟 ）,Kris MG, et al. ASCO 2011. Abstract CRA7506.,T854A,E884K,L747S,D761Y,敏感性,突变,Sharma, et al.,Nat Rev Cancer 2007,表皮生长因子受体,的,突变,抗药,性,突变,EML4,-,ALK,在,NSCLC,的基因融合,3,7%,的非小细胞肺癌患者有,EML4,-,ALK,的基因融合,1,检测可用,主要见于腺癌,(,与表皮生长因子突变相互排斥,),2,I/II,期试验在,crizotinib,口服,c-MET,和,ALK,抑制剂选择性病人：,DCR=70%,3,个性化治疗非小细胞肺癌的远期潜力,1.,Koivunen, et al.,Clin,Cancer Res 2008,2. Shaw, et al. ASCO 2009;,3. Bang, et al. ASCO 2010,NSCLC,基因突变人种之间的差异,EGFR,突变,44.3,9,K-,ras,突变,7.1,25,ALK-EML4,16.1,5,中国人,（,%,）,高加索人,（,%,）,肺腺癌新的融合基因,KIF5B-RET,33,岁，非吸烟，,EGFR&KRAS&ALK,均（,-,）,新发现存在,KIF5B-RET,融合基因表达,肺腺癌发生率,4.3%-8%,ROS,融合基因：,FISH,ROS,融合基因：,IHC,基因异常 基因定位 鳞癌 腺癌,P53,17p13.1 51% 36%,PI3KCA,扩增,3q26.3 33% 6%,SOX2,扩增,3q26.3- q27,23%,非常罕见,FGFR1,扩增,8p12 22% 1%,PTEN,突变,10q23.3 10% 2%,MET,扩增,7q31.3,3%-21%,3%-21%,PTEN,缺失,10q23.3 8%-20% 8%-20%,KRAS,突变,12p12.1 6% 21%,EGFR v ,突变,7p12 5%,非常罕见,肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比（一）,Clin,Cancer Res,2012;18:2443-51,LKB1,突变,19p13.3 5% 23%,DDR2,突变,1q23.3 4% 1%,Her2,过表达,17q11.2-q12, 17q21 3%-5% 5%-9%,PI3KCA,突变,3q26.3 3% 3%,BRAF,突变,7p34 2% 1-3%,EGFR,突变,7p12,5% 10%-15%,AKT1,突变,14,q32.32 1%,非常罕见,MET,突变,7q31.1 1% 2%,Her2,突变,17q11.2-q12, 17q21 1% 2%,EML4-ALK,突变,2p21,，,2p23 1% 2-7%,肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比（二）,Clin,Cancer Res,2012;18:2443-51,基因异常 基因定位 鳞癌 腺癌,Cancer Discovery.2011,肺鳞癌其他的可能靶点,FGFR1(,纤维母细胞生长因子受体,),：约,20%,肺鳞癌,发现,FGFR1,扩增,PI3KCA(,磷脂酰肌醇,3,激酶,),：约,3%,肺鳞癌发生突变,AKT1,：肺鳞癌突变率,1%-7%,PDGFR,：索拉非尼、舒尼替尼、伊马替尼及抗,PDGFR,抗体,SOX2,（性别决定区域,Y,基因,2,盒）：约,20%,肺鳞癌,可见,SOX2,扩增,已经上市或,正在,研发的靶向药物,谢 谢！,