二甲双胍作用机制文献阅读报告-刘杨从

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,国家卫计委临床药师培训基地:千佛山医院内分泌专业,带教老师：李妍副主任药师,第十期学员：刘杨从 2015.05.19 邮箱：13886107484,二甲双胍作用机制文献阅读报告,主要内容,一、问题的提出,二、文献查找及阅读评价,三、结论,二甲双胍应用发展史,1927年，,马勒（Muller）等,，,提取自草本植物的,山羊豆碱,可显著降低糖尿病患者的血糖，但对正常人血糖几乎无影响。,1957年，,斯特恩（Sterne）等，,经,山羊豆碱经,化学改造得到的,二甲双胍,对糖尿病的血糖控制有效，并具有良好的耐受性,。,（Glucophage，即格华止）,1959年，,Sterne等对接受胰岛素治疗的2型糖尿病（T2DM）患者使用二甲双胍，发现为控制血糖水平所需的胰岛素用量大大减少，从而开启了T2DM联合治疗的新纪元。,1961年，,兰伯特（Rambert）等，,发现,血糖控制不佳的T2DM患者接受二甲双胍治疗后，血糖可显著降低，而血糖控制良好者和健康人服用二甲双胍后血糖变化幅度很小这表明,:,二甲双胍控制血糖的机制是对抗高血糖而不导致低血糖，同时也验证了二甲双胍具有较好的安全性。,1995年,，,二甲双胍,被美国FDA正式批准用于治疗T2DM。,1998年,，,具有里程碑意义的UKPDS（英国前瞻性糖尿病研究）证实，二甲双胍具有明确的心血管保护作用，在循证医学上将二甲双胍推向了新的高度。基于UKPDS等循证医学证据，2005-20,15,年，国际糖尿病联盟（IDF）、欧洲糖尿病研究学会（EASD）、美国糖尿病学会（ADA）等主要国际指南均推荐二甲双胍作为T2DM的,一线和基础治疗药物,。,二甲双胍药理作用研究进展概况,1.,Metformin has several mechanism of action,：,it inhibits the,hepatic,glucose,output and in turn decreases the hyperinsulinemia.,2.,It provides survival benefits, and is potentially helpful in,aging and,aging-related disorders,as proved by rodent studies, and also has,potential in treatment of,heart failure,as shown by casecontrol,and experimental animal studies.,3.,Metformin also,ameliorates inflammation,and can be used in,Inflammation based disorders.,4.,Metformin can be used to prevent,obesity and metabolic syndrome,and is currently being used as front line therapy in,polycystic ovarian syndrome,; the leading cause of infertility among,reproductive age females.,5.,Its role in,NAFLD,is also investigated,and several human based studies have proven its efficacy over,other treatments.,6.,Metformin has potential advantage as a chemotherapeutic for cancer as previous studies have established relation between metformin usage and,decrease risk of various cancers,.,Reference:,Mahmood K,Naeem M,Rahimnajjad NA,.Metformin: the hidden chronicles of a magic drugJ.Eur J,2013, 24(1):20-26.,药理作用总结：,抑制肝糖原输出，降低血浆高胰岛素水平、,抗衰老、心血管保护作用、抗炎、,肥胖、代谢综合征、PCOS、,非酒精性脂肪肝、防癌等,一、问题的提出,二甲双胍 (metformin, Met) 是目前治疗 2 型糖尿病的一线药物。,然而其分子水平作用机制是什么呢？,二、文献查找及阅读评价,检索字段:,a.主题 =二甲双胍and 细胞and作用机制,b.篇名=二甲双胍and AMPK,c.篇名=二甲双胍and SIRT,检索数据库及策略：,1.CNKI中:路径a 阅读文献 筛选出价值文献,2.pubmed或CNKI中 回溯参考文献,二、文献查找结果,1刘率男,刘泉,孙素娟,侯少聪,王悦,申竹芳.二甲双胍对2型糖尿病KKAy小鼠胰岛细胞功能的影响及初步作用机制探讨J.,药学学报,2014,11:1554-1562.,（北大核心）,2,代洁,张晓明,林玲,艾青,张力. 能量敏感的AMPK-SIRT1通路与炎症调控J,.,生命科学,2014,04:362-368.,（北大核心）,3,姚烽,汲广岩,张力. 腺苷酸活化蛋白激酶:炎症调控新靶点J.,生理学报,2012,03:341-345.,（北大核心）,4,Buler M, Aatsinki SM, Izzi V, et al. SIRT5 is under the,control of PGC-1 and AMPK and is involved in regulation of,mitochondrial energy metabolism.,FASEB J, 2014, 28:3225,-,3237,.,（ IF：,5.48.,）,5,Mahmood K,Naeem M,Rahimnajjad NA,.Metformin: the hidden chronicles of a magic drugJ.,Eur J,2013, 24(1):20-26.,（ IF：2.3）,.,二、文献阅读评价,1,Musi N,Hirshman MF,Nygren J,.et al.Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetesJ.Diabetes,2002,51(7):2074-2081.,after 4 weeks：,52%,；,after 10 weeks：,80%,;,the phosphorylation of AMPK-Thr,172,80%,.,conclusion:That likely mechanism is metformin increases AMPK activity.,2,代洁,张晓明,林玲,艾青,张力. 能量敏感的AMPK-SIRT1通路与炎症调控J,.,生命科学,2014,04:362-368.,（北大核心）,二甲双胍,可通过,抑制,线粒体呼吸链复合体,而,减少ATP的生成,；,抑制AMP脱氨酶而减少AMP的清除等途径增加AMP/ATP的比值而激活AMPK。,虽然越来越多的实验研究证实了AMPK的良好,抗,炎效应，但其背后的分子信号机制目前并不十分清楚。,目前,只有,AMPK-,SIRT1,的抗炎效应及其作用机制研究得较为清晰,。,Met,激活AMPK,SIRT1,上调,抗炎,作用,。,3,Gruzman A,Babai G,Sasson S,. Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase (AMPK) as,a New Target for Antidiabetic Drugs,: A Review on Metabolic, Pharmacological and Chemical ConsiderationsJ.Rev Diabet Stud,2009,6(1):13-36.,4,刘率男,刘泉,孙素娟,侯少聪,王悦,申竹芳.二甲双胍对2型糖尿病KKAy小鼠胰岛细胞功能的影响及初步作用机制探讨J.,药学学报,2014,11:1554-1562.,（北大核心）,研究技术：,高葡萄糖钳夹技术,（评价胰岛细胞胰岛素分泌功能金标准）,研究方法：,KKAy小鼠,24只, 随机分为模型对照组 (Con组)和二甲双胍组(Met组, 剂量为 0.2gkg,1,),连续灌胃给药12周,。,期间考察 Met 对糖代谢及细胞胰岛素分泌功能的影响; 检测胰腺中相关生化指标,、,炎症及离子通道等关键因子的基因和蛋白水平变化,。,结果,：,Met可显著改善2型糖尿病KKAy小鼠细胞功能紊乱, 恢复胰岛素分泌功能, 其机制可能与降低胰腺中炎症反应,、,调节钙离子和胰腺激素稳态作用有关。,推论： Met对 细胞功能存在保护作用。（依据见下页）,（1）,上调细胞中胰岛素,、,降低细胞中胰高血糖素的表达,A：,成纤维细胞,脂肪细胞, 部分胰岛中,炎性浸润,、空泡状且外周不规则,；,B：,给予 Met 后, 一些胰岛外周接近规则、边界也较清晰, 炎性浸润情况有所减轻,；,C/D：给予,Met后, insulin表达阳性区域,（红/细胞）,及亮度显著增加,；,E/F：,给予Met治疗后, glucagon表达阳性区域,（绿/细胞）,显著减少及亮度降低,且,细胞一定程度恢复向胰岛边缘的分布,；,G/H：给予,Met治疗,前,后,胰岛细胞变化情况对比图,KKAy糖尿病小鼠胰腺组织HE染色变化：,（2）Met可,降低空腹血糖,水平,(P0.01),OGTT示:,Met给药组KKAy小鼠的,FPG、,口服葡萄糖后30,-,120min的血糖显著降低,，,血糖时间曲线下面积 (AUC) 显著低于Con组,。,（3）,增加第一时相和最大胰岛素分泌量 (P0.01);,高葡萄糖钳夹实验结果,：,Met,组, 第一时相胰岛素分泌明显增强,（0-15min）,;,最大胰岛素分泌量显著高于Con组(60180min),（前图）,降低胰腺中,一氧化氮活酶,活性,（,iNOS,）；,显著下调TLR4,、,NF-B、JNK,、,IL-6和TNF-的mRNA水平及p-NF-Bp65亚基的蛋白表达水平,；,（后图）,增加钙镁ATP酶活性,；,上调胰岛素胞吐(Syntaxin和Snap25)及离子通道,（,SERCA2 和Kir6.2) 的mRNA表达水平,。,（4）,二甲双胍在某些离体细胞实验中可以表现出抗炎作用,（5）,上调高糖应激下胰腺,内,线粒体SIRT5蛋白的表达,。,图A,：,长期给予Met后, KKAy小鼠胰腺中SIRT5蛋白表达水平显著,下调,(P0.05),；,图B,：,胰腺组织处于长时间,高糖刺激下, Met可显著,上调,胰腺组织中SIRT5的表达(P0.05),。,提示Met可能通过调节高糖应激下SIRT5的表达, 而影响KKAy小鼠的胰岛细胞功能。,The antidiabetes drug,metformin,(1mM), an established,AMPK activator,reduced,the mouse,SIRT5 protein level by 44%,in cultured hepatocytes and,by 31% in liver in vivo (300 mg/kg, 7 d).,Metformin also,induced hypersuccinylation of mitochondrial proteins.Moreover,SIRT5 overexpression,increased ATP synthesis and oxygen consumption,in HepG2 cells,but did,not affect mitochondrial biogenesis.,In summary, our,results identified SIRT5 as a novel factor that controls,mitochondrial function. Moreover,SIRT5 levels are,regulated by PGC-1,and AMPK, which have opposite,effects on its expression.,Buler, M., Aatsinki, S.-M.,Izzi, V., Uusimaa, J., Hakkola, J. SIRT5 is under the,control of PGC-1,and AMPK and is involved in,regulation of mitochondrial energy metabolism.,5,Buler M, Aatsinki SM, Izzi V, et al. SIRT5 is under the,control of PGC-1 and AMPK and is involved in regulation of,mitochondrial energy metabolismJ.,FASEB J, 2014, 28:3225,-,3237,.,（ IF：,5.48.,）,MetAMPK SIRT5ATP。,三、结论,THANKs！,