各类药物的生产方法

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,概念：多种结晶,L-,氨基酸依特定的比例混合制成的静脉内输液谓之氨基酸输液,生理作用：促进蛋白质、酶及肽类激素的合成，提高血浆蛋白浓度与组织蛋白含量，维持氮平衡，调节机体正常代谢。,专用输液：肝病、肾衰竭及肝肾衰竭用氨基酸、癌症及泌尿生殖系统、新生儿及婴儿用氨基酸输液。,加入杉梨醇、木糖、维生素及钙 、钾或镁等成分，以补充能量，提高氨基酸的利用率及营养价值，也可与右旋糖酐配伍制成较理想的代血浆。,理想氨基酸应全部使用,L-,氨基酸。,氨基酸输液,1,1、稳定及难溶氨基酸的溶解 取新鲜的注射用水（约全量2/3），于容器中，加温至90,o,C，,将亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、天门冬氨酸及谷氨酸依次投入，充分搅拌溶解，停止加热，加入色氨酸搅拌溶解。,2、加易溶解的氨基酸及稳定剂 投入其它易溶氨基酸及稳定剂（亚硫酸氢钠及半胱氨酸各加至全量浓度为0.05）搅拌溶解，迅速降至室温，加注射用水至近全量，用10氢氧化钠液调,pH4.5-5.5，,加注射用水至全量。,3、脱色与灌注 上述溶液加0.1-0.2（,w/v）,的活性炭，搅拌30,min，,滤除活性炭，再用分子量截留值为1-2万的超滤膜过滤，滤液分装于250,ml,或500,ml,的输液瓶中，按常规操作压盖后，于105,o,C,流动蒸汽灭菌30,min,即得成品。,氨基酸输液配制原则,2,糖类药物及其制造工艺,一、糖类药物的一般制备方法,1,、单糖、寡糖及其衍生物提取纯化,可以用水及,50,以下的乙醇为提取溶剂，也可用,82,乙醇，在,70,78,o,C,下回流提取。杂蛋白用硫酸铅除去，然后用通,H,2,S,除去。,提取后用吸附层析或离子交换法进行纯化。,2,、多糖分离纯化,先脱脂便于释放多糖,A,难溶于水者（冷水、热水）可溶于烯碱者（不溶性的胶类）；,B,易溶于温水、难溶于冷水及乙醇者；,C,粘多糖需先用酶解法或碱水解法使糖蛋白结合键断裂，用水或盐溶液提取,纯化：乙醇沉淀法,有机溶极分级沉淀法,3,二、不同分子量右旋糖苷乙醇分级分离,4,五、透明质酸生产工艺,结构及理化性质：,等质量的葡萄糖醛酸和乙酰氨基葡萄糖组成；,无种属差异，只存在相对分子量的差异；,加热、剧烈搅拌、重金属、酸碱、紫外线等会造成降解，提纯工艺不同分子量差异较大。,生产工艺：动物组织提取法和细菌发酵法,5,产氨短杆菌嘌呤核苷酸生物合成调节机制,5,受,GMP ATP,的反馈抑制,1,被,G,阻遏,2,受,GMP,反馈抑制,3,被,A,阻遏,4,受,ATP ADP AMP GMP,反馈抑制,6,受,GTP,的反馈抑制,注：,PRPP5,磷酸核糖焦磷酸,6,产氨短杆菌腺嘌呤缺陷,型菌株,IMP,发酵机制,7,肌苷酸诱变图谱,8,肌苷酸产生诱变过程的产量变化,9,1,、选用产氨短杆菌腺嘌呤缺陷型菌株以解除腺嘌呤衍生物的反馈抑制；,2,、培养基中提供亚适量,A,，不足以产生反馈抑制的腺嘌呤衍生物，通过补救途径合成微生物生命活动所需要的,DNA,；,3,、培养基中加入特异抑制,IMP,脱氢酶的化学物质（如,8,氮杂鸟嘌呤）则,IMP,脱氢反应被切断，,GMP,不能生成，解除,GMP,的反馈抑制，使,IMP,进一步被积累；,提高,IMP,产量途径,10,4,、,Mn,2+,在限量的情况下，培养后期产氨短杆菌，嘌呤核苷酸补救合成所需的酶和中间体核糖,5,磷酸很容易透过细胞膜，并且在细胞外重新合成大量的肌苷酸；,5,、因工业原料和工业水都含较高的,Mn,2,，通过诱变育种的方法选育了对,Mn,2+,不敏感的变异株，使发酵液,Mn,2,含量高达,1000,g/ml,时，肌苷酸的生物合成仍不受影响。,11,二、免疫治疗,免疫治疗是通过输入抗体、胸腺素、淋巴因子或某些药物等来提高人的免疫功能，治疗疾病的方法。输入的抗体常称为抗毒素。,抗细菌毒素或抗病毒抗体可用于中和毒素和病毒。,例如：被狗咬伤的人要注射“狂犬疫苗”、被铁钉等扎伤的人常注射的“破伤风毒素”等都是从健康且遭受过相应抗原感染的人血液中提取出来的抗体。给被抗原感染或怀疑被感染的人输入淋巴因子、干扰素等增强免疫效应的物质用于治疗某些疾病也属免疫治疗的方法。,输入激活的淋巴细胞多用于肿瘤治疗。如肿瘤浸润的淋巴细胞（,tumor infiltrating lymphocyte,TIL,）或淋巴因子激活的杀伤细胞（,lymphokine-activated killer,，,LAK,）输注等。,12,三、免疫重建与免疫替代疗法,若机体免疫系统因先天或后天原因而出现严重缺陷，可通过输入造血干细胞而重建免疫系统,，此为免疫重建（,immunological reconstitution,）,。造血干细胞可来自骨髓、胚胎肝细胞、脐血或外周血。,免疫替代疗法,即输入机体缺乏的免疫活性物质，以暂时维持其免疫功能。,13,四、疫苗种类,1,、第一代疫苗,-,以完整病原体与毒素制备的疫苗,由灭活的病源微生物悬液构成，几乎不经过任何纯化,2,、第二代疫苗,病源微生物的纯化、保护组分的完全提纯,。如脊髓灰质炎死疫苗、多糖疫苗；,3,、第三代疫苗,各种保护组织进行组合后的产品及生物技术疫苗。,如将多糖连接到百日咳疫苗蛋白载体上、,DNA,疫苗等。,14,死疫苗,(dead vaccine),亦称灭活疫苗,( inactive vaccine),，包括霍乱、伤寒、钩端螺旋体、百日咳、狂犬病、甲型肝炎及乙型脑炎疫苗等。,减毒活疫苗 （,attenuated vaccine,）,由无毒或弱毒的病原微生物制成，可在体内增殖，所需接种剂量小，且仅需一次接种；免疫效果较好。有卡介苗、麻疹、腮腺炎、脊髓灰质炎,(Sabin),、风疹及水痘疫苗等。,会有核酸插入宿主基因组的危险，和发生致病力恢复的现象，但可能性很小；对免疫缺陷儿童，会导致严重的并发症。如,T,细胞缺乏的儿童在使用卡介苗时会有强烈反应，甚至导致死亡。,类毒素,(toxoid),将细菌外毒素用,0.3%,0.4,甲醛处理而制成。类毒素无毒性，但有免疫原性,可诱导机体产生抗毒素。常用的类毒素主要有破伤风类毒素与白喉类毒素。,几种第一代疫苗,15,七、佐剂与免疫增强剂,一、佐剂 一种物质先于抗原或与抗原混合同时注入动物体内，能非特异性地改变或增强机体对该抗原的特异性免疫应答，发挥辅助作用，这类物质统称为佐剂或免疫佐剂。,（一）佐剂的作用 可增强抗原物质的抗原性外，还可通过加入佐剂减少抗原用量和接种次数，增强抗原所激发的抗体应答，达到产生大量特异性抗体的目的。,16,3.,蜂胶佐剂 蜂胶是蜜蜂采自植物幼芽分泌的树脂，并混入蜜蜂上颚腺分泌物，以及蜂蜡、花粉及其他一些有机与无机物的一种天然物质。它作为佐剂具有良好的免疫增强作用。,4.,合成佐剂 这类佐剂有胞壁酰二肽,(MDP),及其衍生物等。,17,二、生物转化与药物合成,生物转化药物 ：用微生物或酶进行药物合成过程中的一步或几步反应。,与微生物从头到尾合成初级或次级产物如氨基酸和天然抗生素相区别,18,