分析内脏系统药物药理二

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,分析内脏系统药物药理二,第二十五章 抗心绞痛药,一、,心绞痛,定义:,心绞痛是,冠状动脉,供血不足,，引起血氧供需失衡心肌暂时缺血缺氧代谢产物蓄积,发作性胸痛,。,为突然发作，多见于体力劳动或情绪激动时，受寒或饱餐后。,2.,特点：,（1）突然发作的胸痛，可放射至左肩；,（2）疼痛,性质,为窒息性或严重的压迫感。重者出汗、面色苍白，常迫使患者停止活动。,（3）常有一定的诱因；,（4）历时1-5min；,（5）休息或含用硝酸甘油片后，1-3min缓解。,3、病因：,1),冠状动脉粥样硬化致管腔狭窄大于管腔横切面积的75以上（绝大多数病人）；,2),冠状动脉痉挛伴有或不伴有冠状动脉粥样硬化（其次）；,3),冠状动脉微血管病变；冠状动脉炎症和梅毒、风湿、先天性畸形；非冠状动脉病变如肥厚性心肌病，严重主动脉瓣狭窄、关闭不全；甲亢；严重贫血（少数）。,正常动脉管腔,病变动脉管腔,冠状动脉粥样硬化,:,动脉壁增厚、变硬而失去弹性,4、发生机制：,心肌缺血、缺氧代谢不全的酸性产物（,如乳酸、丙酮酸、磷酸等,）或多肽类（,腺苷、缓激肽、组胺与5-羟色胺等）,以及氢离子、钾离子物质堆积刺激心脏局部神经末梢传至大脑，产生痛觉。,化学假说,作用机制,扩张血管、,心率、,左室舒张末期容积,心肌,耗氧,。,扩张冠脉，促进侧支循环/血流重分布冠脉供血,心肌,供氧,。,促进脂代谢转化为糖代谢而,改善心肌代谢,。,血氧供需失衡是心绞痛的病理生理机制，因此改善血氧供需矛盾是心绞痛治疗的药理基础。,二、抗心绞痛药作用机制与分类,药物分类：,（1）硝酸酯类：硝酸甘油,（2） 受体阻断药：普萘洛尔,（3）钙拮抗药：硝苯地平,1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐,2,16-二甲基-4(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯,硝酸甘油,药理作用,对血管的作用：扩张全身静脉和动脉。,对心脏的作用:无明显作用。,三、常用抗,心绞痛药,硝酸酯类,1. 扩张外周血管，改变血流动力学,舒张静脉回心血量前负荷室壁张力耗氧量；,舒张大冠状动脉 左室后负荷和作功耗氧量,2. 改变心肌血流分布，改善缺血区供血,增加心内膜下血供,选择性扩张心外膜较大输送血管,开放侧支循环,增加缺血区血供,3. 抑制血小板聚集和粘附，抗血栓形成,抗心绞痛的作用机制,非缺血区,缺血区,对 照,硝酸酯类的效应,非缺血区,缺血区,输送血管,阻力血管,扩张血管作用机制,Ca,2+,MLCK- MLCK,P,血管平滑肌舒张,NO,激活cGMP依赖性蛋白激酶,激活鸟苷酸环化酶（GC）,cGMP,硝酸酯,类药物,MLCK：肌球蛋白轻链激酶,（内皮细胞舒血管因子）,（肌球蛋白轻链激酶去磷酸化）,体内过程,舌下含服：口腔黏膜吸收生物利用度80,%,（口服10,%,），且可避免“首关消除”,不同类型心绞痛选用不同制剂,。,【临床应用】,各型心绞痛：,稳定型（,首选）,发作频繁，静滴；,急性心肌梗塞：,早期应用,CHF：,急性（静脉给药），慢性（长效制剂+强心药）,局 部,全 身,血管舒张所致,不良反应,面、颈皮肤潮红,BP反射性心悸,诱发心绞痛,头晕、搏动性头痛,颅内压,长期大剂量可致高铁血红蛋白血症,眼内压,体位性BP晕厥,受体阻断药,1.,降低心肌耗氧量：阻断-R心率及收缩力耗氧 收缩力射血时间相对心室容积 耗氧（缺点）。总耗氧,2.,改善缺血区血供:耗氧非缺血区血管阻力,，缺血区血管舒张血流流向缺血区供血； 心率、舒张期延长，利于冠脉灌注和血流向内膜缺血区。,3.,促进氧合血红蛋白解离组织供氧。,4.,改善心肌代谢：FFA（心肌游离脂肪酸），糖代谢，耗氧,5.,抑制血小板聚集,作用机制：,-受体阻断药,稳定型心绞痛：,可用,不稳定型心绞痛：,慎用,变异型心绞痛：,忌用,有效量个体差异较大，应从小量开始。,久用停药时，会加剧心绞痛的发作或心梗，,应逐渐减量。,心脏功能抑制,心动过缓、低血压、严重心功能不全者禁用,哮喘/慢阻肺禁用,钙拮抗药的抗心绞痛作用,1,降低心肌耗氧量：,舒张血管，降低外周阻力，,后负荷,心率，收缩力；,拮抗交感活性,2,增加缺血区血供：,扩张冠脉、,侧支循环、抑制血小板聚集，解除冠脉痉挛,冠脉和缺血区血流量；,3,保护缺血心肌,:,Ca,2+,超载；,组织ATP分解，,黄嘌呤氧化酶激活和继发性氧自由基产生； 抑制缺血时cAMP堆积。,钙拮抗药的临床应用,对冠脉痉挛所致变异型心绞痛最有效，也用于稳定型及不稳定型心绞痛。,对伴有哮喘和阻塞性肺病更合适。,硝苯地平：,变异性心绞痛,维拉帕米：,伴心率失常的不稳定/稳定心绞痛,地尔硫卓：,冠脉痉挛所致变异型心绞痛,联合用药,硝酸酯类和,受体阻断药合用：,协同降低耗氧,量，,受体,阻断药,可取消硝酸甘油所致反射性,心率，而硝酸甘油可缩小,受体,阻断药,所致,心室容积扩大和外周阻力。,硝酸酯类和,钙拮抗药,合用：扩血管作用增加，硝酸酯类主要作用于V,，,钙拮抗药,主要扩张小,A，,且又有较强的扩张冠脉作用。,受体阻断药和,钙拮抗药,合用：硝苯吡啶+心得安,表32-1 硝酸酯类与受体阻断药合用治疗心绞痛的效应,作用,硝酸酯类,受体,阻断药,硝酸酯+受体阻断药,动脉压,心率,（,反射性）,心肌收缩力,（,反射性）,抑制/不变,射血时间,缩短,延长,不变,舒张期灌流时间,缩短,延长,延长,左室舒张末压,不变/降低,心脏容积,不变/缩小,第二十二章抗动脉粥样硬化药,(antiatherosclerotic drugs),动脉粥样硬化,动脉粥样硬化（AS）是心脑血管疾病的主要病理学基础，防治动脉粥样硬化则是防治心脑血管病的重要措施。,高血脂、高血压、吸烟等,内皮损伤,Pt聚集、血栓形成,血浆成分通透性增加,单核细胞、淋巴细胞激活,平滑肌细胞移行增生,淋巴循环,泡沫细胞,脂蛋白变性,HDL异常,纤维肌性内膜增生,粥样硬化灶,动脉狭窄、阻塞、痉挛,冠心病、脑梗死,【AS的发病机制】,治疗原则,饮食控制：限制热量摄取,低胆固醇、低动物脂肪，相对高的植物油,调节血脂药（lipid regulators）,第一节 调血脂药,一.HMG-CoA还原酶抑制剂,3-羟-3-甲戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶,药物：,洛伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀等,I.洛伐他汀,作用机制,1. HMG-CoA还原酶是内源性胆固醇合成早期的限速酶，抑制此酶活性阻碍内源性胆固醇的合成，降低血浆TC,（,总胆固醇,）,2.代偿性增加肝细胞膜上LDL,（,低密度脂蛋白,）,受体活性及数量血浆中LDL被摄取，代谢为胆汁酸排出体外，降低血浆中的LDL、VLDL,（极,低密度脂蛋白,）,、TC,的浓度。,(S)-2-甲基丁酸-(1S,3S,7S,8S,8aR) 1,2,3,7,8,8a-六氢-3,7-二甲基-8-2-(2R,4R)-4-羟基-6-氧代-2-四氢吡喃基-乙基-1-酯,药理作用及机制,1调血脂作用：,LDL-CTCTG,（三酰甘油）, 略HDL-C。,特点：剂量依赖性，2周疗效明显，46周达高峰，长期应用可维持疗效。,作用机制,竞争性抑制,HMG-CoA,还原酶，,Ch,（胆固醇）,合成。,代偿性增加,LDL,受体数量及活,性。,减少肝脏,VLDL,的合成及释放。,2非调脂作用,改善血管内皮功能,炎性反应,VSMCs,（血管平滑肌细胞）,的增殖和迁移,血小板聚集，抗血栓形成, 稳定斑块,体内过程无活性内酯有活性,2-4小时达高峰，主要分布于肝脏，,t,3h；主要经胆汁排泄。,应用,1.各种原发性高胆固醇血症,（伴LDL升高）IIa型疗效较好,其次，IIb、III、混合型，,2.继发性高胆固醇血症,不良反应,胃肠道反应；转氨酶升高；,一过性磷酸肌酸激酶（CPK）增高。,不与吉非贝齐合用，以避免发生横纹肌溶解,不用于孕妇、哺乳期妇女,II.普伐他汀,无需转化，可直接发挥作用,极少影响外周细胞内的胆固醇合成，不易引起外周性肌病。,不易透过,血脑屏障,，保持中枢正常生理功能。,降低TC、TG、LDL-c，增加HDL,用于IIa、IIb型，混合型高胆固醇血症,不良反应：同洛伐他汀,(+)-(3R,5R)-3,5-二羟基-7-(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-羟基-2-甲基-8-(S)-2-甲基丁酰氧基-1,2,6,7,8,8a-六氢-1-萘-庚酸,胆汁酸螯合树脂,考来烯胺（消胆胺）,药理作用与机制,为碱性阴离子交换树脂，不溶于水。口服不吸收，在肠道与胆汁酸进行离子交换，形成胆汁酸螯合物,聚苯乙烯季胺型强碱性阴离子交换树脂,7a-羟化酶,胆固醇 胆汁酸,重吸收,反馈性抑制,考来烯胺,胆汁酸螯合物,加速胆固醇向胆汁酸的转化，降低血浆、肝脏中的胆固醇含量，TC、LDL-c水平降低,应用,治疗IIa、IIb型,合用其它药，与HMG-CoA抑制剂、普罗布考,不良反应,较多胃肠道不适、便秘,长期：干扰镁、铁、锌、脂溶性维生素及叶酸的吸收；大剂量发生脂肪痢,II.考来替泊（降胆宁）同考来烯胺,苯氧酸类,吉非贝齐、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特,二、主要降低TG及VLDL的药物,吉非贝齐,：(5-(2,5-二甲苯氧基)-2,2-二甲基戊酸),药理作用与机制,增加脂蛋白脂酶的活性，抑制肝脏甘油三酯的水解，减少肝脏甘油三酯的合成。,抑制肝脏VLDL合成和增加apoB,（载脂蛋白）,的清除，降低VLDL,还有抗血小板聚集、降低血液粘稠度等作用,载脂蛋白在脂蛋白代谢中具有重要的生理功能。Apo是用ABC命名法，目前已经发现很多种类，一般分为57类，主要测定其ApoAI，ApoB两种。ApoAI主要由肝脏合成，小肠也可合成，它是高密度脂蛋白胆固醇（HDL）的主要结构蛋白，占HDL总蛋白的60%70%，ApoAI的测定可直接反映HDL的水平。ApoB也由肝脏合成，是低密度脂蛋白胆固醇（LDL）的主要结构蛋白，约占LDL总蛋白含量的97%，ApoB的测定可直接反映LDL的水平。 ApoAI，ApoB分别被认为是动脉粥样硬化的保护因素和危险因素,。,应用,治疗以TG、VLDL升高为主的高血脂症，IIb、III、IV型,对家族性高乳糜微粒血症、LDL升高的患者无效,不良反应,恶心、腹泻,一过性转氨酶升高，尿氮增高,孕妇、哺乳妇女、胆石症禁用，小儿慎用,药物相互作用轻度升高血糖,烟酸类,烟酸（nicotinic acid）,药理作用,1.减少肝脏合成VLDL、LDL：,2.升高HDL-c、apoAI,（载脂蛋白）,：,3.抑制TXA,2,，增加PGI,2,合成：,LDL、TG、TC,HDL,临床应用除I型外的各型高血脂，V型是首选。,与胆汁酸合用，可提高疗效,不良反应,面部潮红、瘙痒；恶心、呕吐,大剂量：肝功异常，血糖升高，高尿酸。,禁忌痛风、溃疡、活动型肝炎、II型糖尿病、孕妇。慎与HMGCoA还原酶抑制剂合用。,阿莫西司（烟酸的异构体）,与烟酸相似，不同点：,1.抑制脂解作用更强、更持久,2.半衰期延长,3.不引起血糖、血尿酸增高,4.降低血浆纤维蛋白和全血黏度,用于IIb、III、IV型高血脂症，降低TG、TC，升高HDL,禁用于溃疡和对本药过敏者，不宜用于孕妇、哺乳妇女。,第二节 其他抗动脉粥样硬化药,一、抗氧化药,普罗布考,降低TC、LDL、HDL，阻滞AS病变发展，使黄色瘤消退。,强大的抗氧化作用，阻止氧化低密度脂蛋白,（,OxLDL,）,生成,主要与其他调血脂药合用治疗高胆固醇血症，可使黄色瘤消退。,胃肠反应、肝功异常,等,。,4,4-(1-甲基亚乙基)二双2,6-二(1,1-二甲基乙基)苯酚,二、多烯脂肪酸,n-3型多烯脂肪酸：二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）、a-亚麻酸（a-LNA）,n-6型多烯脂肪酸：月见草油、亚油酸,三、保护动脉内皮药,肝素、硫酸软骨素、藻酸双酯钠,