FGF的结构和功能解读课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,FGF21,的结构和功能,FGF,家族,人的,FGF,家族共有,22,个成员，,FGF1-23,，缺少,FGF15,（人,FGF19,和小鼠,FGF15,同源）。,FGF3-8,、,10,、,15,、,17-19,、,21-23,含有氨基末端信号肽，容易从细胞中分泌，,FGF9,、,16,，,20,缺少明显的氨基末端信号肽，但仍然能从细胞分泌，,FGF1,、,2,缺少信号序列，不能被分泌。,FGF11-14,没有,FGFR,活性，,FGF19/21/23 FGFR,活性很低,FGF,家族的发现,首先从大脑和垂体中分离出两种,FGF,，命名为酸性,FGF,和碱性,FGF,，此后，人们又从培养的细胞中分离出,7,种,FGF (FGF3-9),，,FGF1-9,包含有大约,120,个氨基酸组成的中心区域，同源性在,30%-70%,之间。根据这些保守的区域，通过在数据库中进行同源比对搜索，又发现了,FGF10-14,和,FGF16-23,。,FGF,家族,FGF1,（,aFGF,）,FGF2,（,bFGF,）,FGF3,（致癌基因，,int-2,）,FGF4,、,FGF6,（肝素分泌转化蛋白，,HST,）,FGF7,（角质化生长因子，,KGF,）,FGF8,（雄激素激活因子，,AIGF,）,FGF9,（神经胶质激活因子，,GAF,）,FGF11-14,（成纤维细胞同源性生长因子，,FHF,）。,FGF,的,7,个亚家族,FGF21,的序列,FGF21,所在的亚家族与整个,FGF,家族同源性相对较低。,FGF21,所在的亚家族在中央结构区包含一段与其它,FGF,亚家族成员差异较大的序列。,FGF21,所在的亚家族肝素结合能力较低，,FGFR,作用较低。,FGF,的结构,FGF21,的表达,FGF21,主要在肝脏、胸腺、脂肪组织、胰腺的胰岛,细胞表达。,骨骼肌是,FGF21,表达的来源，受,PI3-kinase)/ Akt1,（磷脂酰肌,3 ,激酶 ）机制调节。,FGF21,的作用机理,FGFs,通常需要肝素结合来发挥受体活性，,FGF21,所在的家族结合肝素能力弱，图,1,。,FGF21,与,-Klotho,-FGFR,结合，为其,活性所必须,。,-klotho,在脂肪组织，胰腺和肝脏中表达。,脂肪细胞中,FGF21,主要与,FGFR1c,结合发挥作用。也可和,FGFR4,结合。,FGF21,的作用机理,有资料显示,FGFR1-3,的,c,异构体可以作为,FGF21,的内源性受体。,FGF,的,C,末端是和,-klotho-FGFR,结合的主要区域，,N,末端是受体结合区。该发现具有很高的价值，可以为发现新的激动剂和非肽类配体提供了契机。,FGF21,的作用,FGF,可以提升胰岛素的敏感度，增加血糖清除率，降低空腹血糖水平，降低胰高血糖素水平，减少体重，减少肝脏脂肪。,可以促进葡萄糖摄取，治疗二型糖尿病。在不同的小鼠糖尿病模型中日常注射,FGF21,七天，可以有效减少血液中的葡萄糖，甘油三酯，胰高血糖素和胰岛素。,FGF21,的作用,FGF21,通过促进,3T3-L1,脂肪细胞和人脂肪细胞的葡萄糖转运蛋白,1,（,Glut-1,）表达刺激非胰岛依赖性的葡萄糖摄取。,糖尿病小鼠中,FGF21,逆转肝脏脂肪形成和胰岛素抵抗，同时减轻体重达,20%,，不会产生血糖过低症状。,FGF21,的作用,FGF21,对正常功能的胰岛没有作用，但在糖尿病状态下可以增加胰岛素的分泌。,FGF21,保护胰岛素,细胞，使其增多并防止其凋亡。,FGF21,对于糖尿病的作用机理,FGF21,治疗糖尿病的优势,减轻体重，防止肥胖引起的二型糖尿病。,增加胰岛素对血糖的敏感度，抑制二型糖尿病引起的胰岛敏感度下降。,增加葡萄糖摄取，同时增加脂肪分解。,保护胰岛,细胞。,无明显促有丝分裂作用。,无普通糖尿病所具有的血糖过低和水肿副作用,FGF21,治疗的不足,使体重减轻,大部分实验在小鼠上进行，缺乏人的实验数据。人的数据集中在血液含量的差异。,人和小鼠的物种差异，如：,FGF21,可以增加小鼠,3T3-L1,脂肪细胞的分家，但是人的,FGF21,没有这个效果。人的血液,FGF21,含量与体重无关，但和糖尿病相关疾病有关。,人的生酮作用不依赖血浆,FGF21,含量。,FGF21 in Human,FGF21,是一种非常好的治疗糖尿病的潜在药物，但是缺乏人的实验数据，,FGF21,对脂肪细胞的作用在小鼠和人中明显不同，人的胰岛中没有检测出,FGF21,，人的生酮作用也不依赖,FGF21,。肥胖和糖尿病病人的血液,FGF21,含量较高。人中,FGF21,的属性还不明确，推测,FGF21,含量的上升是一种保护机制。,FGF21 in Human,FGF21,可以减少血液中的脂类和,-,谷氨酰基移换酶 ，但不能增强胰岛素敏感度。,日常饮食科诱导小鼠,FGF21,表达，而在人里只有空腹,7,天后可表达。,人体中,FGF21,的含量与年龄，体重，性别无关。,斑马鱼的,FGF21,敲除,FGF21,的斑马鱼胚胎缺少血液红细胞和骨髓细胞，,FGF21,是生成骨髓红细胞的重要调节因子。,谢谢,