药剂学流变学基础

Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,第十四章 流变学基础,药物制剂的基本理论：,一、药物溶液的形成理论,二、表面活性剂,三、药物微粒分散系的基础理论,四、药物制剂的稳定性,五、粉体学基础,六、流变学基础,七、药物制剂的设计,中国新药杂志,2004,年第,13,卷 第,2,期,1.,流变学原理在药剂学中某些剂型的,处方设计,、,质量评价,以及,原辅料质量标准,中经常会运用。,2.,评价半固体及液体的粘度的方法不断改进，一些制剂的,流变参数与生物利用度,及药效之间的相关性也已建立，流变学的原理的应用在日益扩大。,主 要 内 容,第一节 概述,第二节 流变性质,第三节 蠕变性质的测定方法,第四节 流变学在药剂学中的应用,第一节 概 述,一、流变学的基本概念,（一）流变学的产生和发展,流变学,rheology,，由美国化学工程师,Bengham,1929,年首先提出的概念。它是力学、化学、工程学的交叉和综合而产生的,边缘学科,实验,是,研究,流变学的主要,方法,之一,新分支,:,如高分子材料流变学、断裂流变力学、土流变学、岩石流变学、血液流变学以及应用流变学等等,（二）流变学研究内容,流变学,：研究物质,变形,和,流动,的科学,变形,：物质在,外力,作用下其内部各部分,的,形状,和,体积,的变化,弹性变形（,elastic deformation,）,变形,塑性变形（,plastic deformation,）,内应力：,单位面积上,存在的与外力相对抗,的,内力,应 力：引起变形的作用力,F,除以作用面积,A,弹 性：除去外部应力时恢复原状的性质,粘 性：是液体内部所存在的阻碍液体流,动的摩擦力，也称内摩擦力,粘弹性物质,（二）剪切应力和剪切速度,表征体系流变性质的两个基本参数,:,剪切速度,：,速度梯度,，单位,s,-1,以,D,表示,剪切应力,：使各液层间产生相对运动的外力叫,剪切力，在单位面积,A,上所需施加,的力称为剪切应力，简称剪切力，,单位,N.m,-2,以,S,表示,A,B,c,a,d,b,F,y,y,v+,v,v,D=,dv/dy,第二节 流变性质,一切流体的流变性都可以用,切变速度,D,与,剪切力,S,之间的关系曲线来描述，这种关系曲线称为,流变曲线（粘度曲线）,。不同流变性的,流体,具有不同的流变曲线，根据流变曲线的不同，流体可以分为以下几种：,一、牛顿流体,二、非牛顿流体,一、牛顿流动,D,为剪切速度,S,为剪切应力,曲线的特点：一条通过坐标原点的直线,S=F/A=,D,=S/ D,即剪切应力,S,与剪切速度,D,成正比,-,牛顿流动定律,粘度或粘度系数，是表示流体粘度的,物理常数，是流变曲线斜率的倒数,单位,Pa,s,(,SI,单位,),牛顿流体,：服从牛顿流动定律的液体,牛顿流体的特点,：,一般为低分子的纯液体或稀溶液,在,一定温度,下，牛顿液体的粘度,为常数，它只是温度的函数，随温度升高而减小,二、非牛顿流动,非牛顿流体,(,nonNewtonian,fluid):,不符合牛顿流动定律的液体，如,乳剂、混悬剂、高分子溶液、胶体溶液、软膏,以及固液的不稳定体系等,按非牛顿流体流动的曲线类型可分为,塑性流动、假塑性流动、胀性流动、触变流动,(,一,),塑性流动,(plastic flow),交点,屈服值,：,引起塑性液体流动的最低切变应力,S,0,（,致流值,）,S,S,0,时，形成向上弯曲的曲线,弹性形变，不流动,S,S,0,时，剪切速度,D,和剪切应力呈直线关系,流动,塑性液体的流动公式,：,D=(S-S,0,)/,pl,pl,塑性粘度,S,在制剂中表现为塑性流动的剂型有：,浓度较高的,乳剂、混悬剂、单糖浆、涂剂,在其它材料中表现：,油漆、牙膏、泥浆等,塑性流体的结构变化示意图,产生原因：体系中粒子受到,范德华力或氢键,作用在静置状态下形成,立体网络结构,，要使体系流动，就要破坏这些网状结构。,(,二,),假塑性流动,(,pseudo,plastic,flow),S,D,没屈服值；过原点的,凹,形曲线,流动公式：,D=,S,n,/,a,a,表观粘度,剪切力增大，,粘度下降，,液体变稀,0,假塑性流体的结构变化示意图,在制剂中表现为假塑性流动的剂型有：某些,亲水性链状高分子溶液,及微粒分散体系处于,絮凝,状态的液体。,产生原因：大分子或溶胶粒子,本身结构是不对称,的，静止时有各种可能的取向，剪切力增大时，不对称粒子逐渐将,长轴转向流动方向,排列，,减小,了对流动的,阻碍,，表观粘度随之降低。剪切力越大，粒子取向作用越完全，体系的,表观粘度就越小,a,=,S,n,/D,(,三,),胀性流动,(,dilatant,flow),没屈服值；过原点的,凸,形曲线,a,=,S,n,/D,剪切力增大，,表观粘度增加，,液体变稠,D,S,0,胀性流体的结构变化示意图,产生原因：静止时粒子,排列紧密,，但不聚结，粒子间的液层有润滑作用，因而,流动阻力小,，表观粘度低。,切力的增加，许多粒子被搅在一起，液层原有的润滑作用相应减小，流动阻力增大，表观粘度随之上升。,a,=,S,n,/D,在制剂中表现为胀性流动的剂型为：,含有大量固体微粒的,高浓度混悬剂,如,50%,淀粉混悬剂、糊剂、淀粉、滑石粉等,在其它材料中有：,涂料、颜料等,三、触变流动,(,thixotropic,flow),环形曲线,切力增加,上行线,切力降低,下行线,滞后面积：,上行线和下形线不重合,D,S,触变性,随着剪切应力,，粘度,，剪切应力消除后粘度在等温条件下缓慢地恢复到原来状态的现象,衡量触变性大小的定量指标,滞后面积,D,S,产生触变的原因：对流体施加剪切力后，破坏了液体内部的网状结构，当剪切力减小时，液体又重新恢复原有结构，,恢复过程所需时间较长,，因而触变流动曲线中上行线和下行线就不重合,D,S,触变流动的特点：,塑性,流体、,假塑性,流体、,胀性,流体中多数具有,触变性,药剂中很多制剂具有触变性：如油制普鲁卡因注射液,液体或半固体制剂：糖浆、某些软膏等,其它材料：钻井泥浆、土壤,A-,牛顿流体,B-,塑性流体,C,-,假塑性流体,D,-,胀性流体,E-,触变性流体,直线,凹,型曲线,环形,曲线,凸,型曲线,四、粘弹性,(,viscoelasticity,),粘弹性,高分子物质或分散体系,具有,粘性,和,弹性,双重特性,应力缓和,(,stress relaxation,),物质被施加一定的压力而变形，并使其保持一定应力时，,应力随时间而减少的现象,蠕变性,(,creep,),对物质附加一定的重量时，表现为一定的伸展性或形变，而且随时间变化的现象,（一）麦克斯韦尔（,Maxwell,）模型,（二）福格特（,Voigt,）模型,（三）双重粘弹性模型,粘弹性的模型表示方法：,三个主要测定途径：, 测定使待测样品产生微小应变,r,(t,),时所需的应力,S,(t,), 测定对待测样品施加应力,S,(t,),时所产生的应变程度,r,(t,), 施加一定剪切速度时，测定其应力,S,(t,),第三节 蠕变性质的测定方法,具体测定方法：,1.,不随时间变化的,静止测定法,，即,r,0,一定时，施加应力,S,0,（一点法）,只适用于,牛顿流体,的测定,一般用,毛细管,或,落球,粘度计,2.,旋转或转动测定法,，对于,胶体和高分子溶液,的粘度，其变化主要依赖于剪切速度（多点法）,旋转式、圆锥平板、转筒,粘度计,粘度计介绍：,一、落球粘度计,原理：在有,一定温度,试验液的垂直玻璃管内，使具有一定密度和直径的玻璃制或钢制的圆球自由落下，通过测定球落下时的速度，可以得到试验液的粘度,缺点：,需要大量的澄明液体,=t(,b,-,1,)B,二、旋转粘度计,原理：筒内装入试验液，然后用特制的旋转子进,行旋转，考察产生的弯曲现象，利用作用力求得,产生的应力,三、圆锥平板粘度计,优点：,锥角很小（,3,度），仅需,0.5-1ml,少量样品,第四节 流变学在药剂学中的应用,（,P,344,）,流变学理论对,乳剂、混悬剂、半固体,制剂等剂型设计、处方组成以及制备、质量控制等研究具有重要意义,（一）流变学在混悬剂中的应用,混悬剂,静止状态,时的剪切应力忽略不计,，,但,振摇后,把制剂从容器中倒出时存在较大的剪切速度,混悬剂在贮藏过程中若剪切速度小，则显示较高的粘性；若剪切速度大，则显示较低的粘性,混悬剂在振摇、倒出及铺展时能自由流动是形成理想的混悬剂的最佳条件,乳剂在制备和使用过程中经常会,受到各种剪切力的影响,，大部分乳剂表现为,非牛顿流动,在使用和制备条件下乳剂的特性是否适宜，主要由制剂的,流动性,决定。体现在乳剂铺展性、通过性、适应性等方面,掌握制剂处方对乳剂流动性的影响非常重要相体积比、粒度、粘度等,（二）流变学在乳剂中的应用,相体积比,：,0.05,，牛顿流动,流动性下降，假塑性流动,塑性流动,接近,0.74,相转移，粘度 ，粒径,粒径,：,粒径较大时，在同样的平均粒径条件下，,粒度分布范围广,的系统,粘度低,连续相粘度,：,切变速度,粘度 （液滴间距离增大）,乳化剂类型、浓度,（三）流变学在半固体制剂中的应用,半固体制剂的,处方组成,发生变化时可改变其流变性质,外界因素,（如,温度,等）也对半固体制剂的流变性质有影响,具有适宜的粘度,是半固体制剂的处方设计和制备工艺过程优化的关键,流变学在药学中应用,液体 半固体 固 体 制备工艺,a.,混合 皮肤表面上制剂的 压片或填充胶囊时 装量的生产能力,铺展性和粘附性 粉体的流动,b.,由剪切引 从瓶或管状容器中 粉末状或颗粒状 操作效率的提高,起的分散系 制剂的挤出 固体充填性,粒子的粉碎,c.,容器中的 与液体能够混合的,液体的流出 固体量,和流入,d.,通过管道输送 从基质中药物的释放,液体的制剂过程,e.,分散体系的物理,稳定性,