产NDM1泛耐药肠杆科细菌感染诊疗介绍课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,产,NDM,1,泛耐药肠杆科细菌感染诊疗介绍,一、相关知识介绍,（一）抗生素与细菌,抗生素是微生物的代谢产物或合成的类似物，能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的副作用。,抗生素基本上可分为二大类，一为抑制病原的生长，二为直接杀死病原。可用于治疗大多数细菌感染性疾病；抗生素的主要来源是发酵，也可以通过化学合成和半合成方法制得。,发现并应用抗生素是人类的一大革命，它成为人类同死神抗争的一大武器，因为人类死亡的第一大杀手就是细菌感染。,（二）细菌耐药性的产生,1943,年青霉素大规模使用，,1945,年院内感染的,20%,金黄色葡球菌对其产生抗 性；,1947,年链霉菌素上市，同年该药耐药菌出现；,1952,年四环菌素上市，,1956,年其耐药菌出现；,1959,年甲氧西林上市，,1961,年其耐药菌出 现；,1964,年头孢噻吩上市，,1966,年其耐药菌出现；,1967,年庆大霉素上市，,1970,年其耐药菌出现；,1981,年头孢噻肟上市，,1983,年其耐药菌出 现；,1996,年，发现万古霉素耐药菌；,2001,年利奈唑胺上市，,2002,年其耐药菌出现。,此后数年里，仅有达托霉素等寥寥数种新型抗生素问世。,（三）临床常见抗菌药物,-,内酰胺类抗生素,氨基糖苷类,大环内酯类,喹诺酮类药物,其它抗菌药物,-,内酰胺类（,-lactams,）,抗生素,青霉素类,头孢菌素类,非典型,-,内酰胺类,青霉素,G,青霉素类 半合成 耐酶,广谱,复合青霉素,一代,:,头孢唑啉,-,内酰胺类,头孢菌素 二代,:,头孢呋辛,三代,:,头孢噻肟、曲松、他啶,四代,:,头孢吡肟,头霉素类,:,头孢西丁,非典型 碳青霉烯类,:,泰能,-,内酰胺类 单环类,:,氨曲能,氧头孢烯类,-,内酰胺酶,超广谱,-,内酰胺酶,(,ESBLs,),高产头孢菌素酶,(,AmpC,酶,),碳青霉烯酶,(,金属酶、,2f,组及,OXA,组碳青霉烯酶,),细菌能产生水解,内酰胺类抗菌药物的,内酰胺酶，是细菌对,内酰胺类抗菌药物耐药的主要机制。临床分离细菌大多能产生,内酰胺酶。,临床关注的,内酰胺酶主要有：,革兰阴性菌感染约占,50%,碳青霉烯类抗生素是最后一道防线,碳青霉烯类抗生素耐药现象日益严重,（四）碳青霉烯类抗生素,（五）碳青酶烯酶,碳青霉烯酶是指能够明显水解亚胺培南或美罗培南的一类,内酰胺酶,它包括,Ambler,分子分类为,A,、,B,、,D,三类酶,（六）金属,内酰胺酶,已经确定的,内酰胺酶有数百种；各种酶分子结构和对,内酰胺类水解能力存在较大差异，一般根据分子结构分为,A,、,B,、,C,、,D,四大类，其中,B,类酶在其活性部位结合有锌离子，因此又称为金属,内酰胺酶。其水解底物包括青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类等，表现为产酶细菌对这些药物广泛耐药。金属,内酰胺酶首先在铜绿假单胞菌、不动杆菌中发现。近年来，在肠杆科细菌，如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等中也有发现。迄今为止已经确定的金属,内酰胺酶除,NDM,1,外，还包括,IMP,、,VIM,、,GIM,、,SIM,、,SPM,等型别。,二、产,NDM,1,泛耐药肠杆科细菌感染诊疗指南,（一）定义,NDM-1(,全称为,New Delhi metallo-lactamase-1,，即新德里金属,-,内酰胺酶,1),8,月,11,日的,柳叶刀,杂志发表题为“印度、巴基斯坦、英国发现新的病原菌耐药机制”的论文，文章对这一新发现的耐药基因进行了分子生物学、生 物学、流行病学等方面的研究。科学家将它命名为新德里,-,金属,-,内酰胺酶基因,(New Delhi Metalo-1),，简称,NDM-1,。,（二）特点,编码,NDM-1,酶的基因位于一个,140KB,的质粒上。质粒是细菌可移动的遗传原件，可在细菌之间传递。携带,NDM-1,质粒的传递，可使对抗生素敏感的细菌获得耐药性，增加治疗的困难。携带,NDM-1,质粒在细菌之间传递，可发生在人或动物的肠 道、消化道等所有细菌可生长繁殖的地方。,由,NDM-1,编码的酶能够分解碳青霉烯抗生素，而后者是目前抗感染治疗中抗菌谱最广、抗菌活性最强的一类 抗生素，广泛应用于重症感染患者的治疗。,携带有该耐药基因的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌，对目前的绝大多数抗生素都具有耐药性。更为严重的是，初步判断,NDM-1,基因存在于细菌的质粒上，能够在微生物中自由传播。,（三）,NDM-1,的病原与流行,最早报道的产,NDM,1,细菌为肺炎克雷伯菌，于,2008,年在一位印度裔瑞典尿路感染患者中发现，对所有,内酰胺类抗菌药物耐药，对环丙沙星也不敏感，仅对粘菌素敏感，深入研究发现这株细菌携带一种新型金属,内酰胺酶，并根据患者可能感染地点命名这种酶为,NDM,1,，其后还在这名患者粪便中分离到产,NDM,1,的大肠埃希菌。,根据上述研究结果，英国、印度等国研究人员在印度、巴基斯坦、英国等开展了较大范围的流行病学调查，产,NDM,1,肠杆科细菌占所检测细菌的,1.2%,13%,，主要菌种为大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，其他细菌还有阴沟肠杆菌、变形杆菌、弗劳地枸橼酸菌、产酸克雷伯菌、摩根摩根菌、普罗威登菌等；这些细菌主要引起尿路、血流、伤口、肺部和导管相关感染等。在美国、加拿大、日本、韩国、澳大利亚、比利时以及我国香港地区等都已经有病例报道。,产,NDM,1,细菌的传播方式尚无研究报道，但根据患者感染状况以及细菌本身特点，可能主要通过密切接触，如污染的手和物品等方式感染。,（四）临床特点,其他多重耐药菌感染相似，以下患者属于产,NDM,1,细菌感染的易感人群：疾病危重、入住重症监护室、长期使用抗菌药物、插管、机械通气等。,产,NDM,1,细菌感染患者临床表现与敏感菌感染没有差别。主要感染类型包括泌尿道感染、伤口感染、医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎、血流感染、导管相关感染等。感染患者抗菌治疗无效，特别是碳青霉烯类治疗无效，需要考虑产,NDM,1,细菌感染的可能，及时采集临床样本进行细菌检测。,（五）实验室诊断,产,NDM,1,细菌的实验室诊断包括筛查、表型确认和基因确证三个步骤。,1.,表型筛查,在细菌药物敏感性测定中，以美洛培南或亚胺培南纸片法（,K,B,法）或最低抑菌浓度（,MIC,）测定法对肠杆菌科细菌产酶情况进行初步筛查，如果达到以下标准，需要进行性表型确认。厄他培南特异性较低，不推荐用于筛查试验。,（,1,）,K,B,法：美洛培南（,10g,纸片）或亚胺培南（,10g,纸片）抑菌圈直径,22mm,。,（,2,）,MIC,测定法：美洛培南,MIC2mg/L,时；或亚胺培南对大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属和肠杆菌属,MIC2mg/L,。,2.,表型确认,双纸片协同实验：采用亚胺培南（,10g,）、,EDTA,（,1500g,）两种纸片进行,K,B,法，两纸片距离,10,15mm,，在含,EDTA,纸片方向处，亚胺培南扩大，即可判定产金属酶。,采用亚胺培南（美洛培南）,/EDTA,复合纸片，进行,K,B,法药敏试验，复合纸片比单药纸片的抑菌圈直径增大值,5mm,；亚胺培南（美洛培南）,/EDTA,复合,E,试条协同实验测定,MIC,，单药与复合制剂的,MIC,比值,8,时，即可判定产金属酶。,双纸片协同实验,亚胺培南,+ EDTA,法,/,头孢他啶,+ EDTA,法阳性结果,左侧与头孢他啶有协同作用,右侧与亚胺培南有协同作用。,3.,基因确证,采用,NDM,1,的基因特异引物进行,PCR,扩增及产物测序，确定菌株是否携带,balNDM-1,基因。,（六）治疗,目前有关产,NDM,1,细菌感染治疗的临床研究较少。产,NDM,1,细菌几乎对所有,内酰胺类抗菌药物耐药，同时由于细菌具有其他耐药机制，对氨基糖苷类、喹诺酮类等也耐药，对多粘菌素和替加环素具有较高体外敏感性。,1.,治疗原则,（,1,）依据临床微生物检测结果，合理选择抗菌药物。,（,2,）临床微生物室应扩大抗菌药物敏感性测定范围，包括范围更广的非,内酰胺类抗菌药物（如氨基糖苷类、喹诺酮类、替加环素、米诺环素、磷霉素、多粘菌素等），为临床用药提供参考。,（,3,）去处感染危险因素，尽量减少对患者的侵袭性操作，及时拨出导管，脓肿引流等。,（,4,）积极治疗原发病。,（,5,） 根据临床特征进行中医辨证治疗。,2.,抗菌药物,（,1,）替加环素（,tigecycline,）：四环素类衍生物，超广谱抗菌药物，对产,NDM,1,细菌,MIC90,值为,2,8mg/L,，敏感率,56%,67%,。临床研究单用或联合用药产碳青霉烯酶细菌感染有一定疗效。,（,2,）多粘菌素（,polymyxins,）：属多肽类抗菌药物，包括多粘菌,B,和粘菌素两种。粘菌素对产,NDM,1,细菌,MIC90,值,2,32mg/L,，敏感率,89%,100%,。小样本研究提示单用治疗效果差，需要和其他药物联合用药。口服不吸收，需要静脉注射给药，肾毒性明显。,（,3,）碳青霉烯类：产,NDM,1,细菌对碳青霉烯类耐药，但体外,MIC,值差异较大，个别研究发现，对,MIC,值低（,4mg/L,）的感染有一定疗效，需要和其他药物联合使用。,（,4,）氨基糖苷类：不同药物间呈部分交叉耐药，我国临床分离的产金属,内酰胺酶肠杆科细菌对阿米卡星、异帕米星具有一定敏感性。对轻、中度感染可以单用，重度感染需要与其他药物联合应用。用药期间注意药物耳肾毒性。,（,5,）氟喹诺酮类：肠杆科细菌对氟喹诺酮类耐药突出，需要根据药物敏感性测定结果选择药物。,（,6,） 磷霉素：体外研究表明对部分耐药菌有效，但缺乏临床研究数据。,3.,治疗方案,（,1,）轻、中度感染：敏感药物单用即可，如氨基糖苷类、喹诺酮类、磷霉素等，也可以联合用药，如氨基糖苷类联合环丙沙星、环丙沙星联合磷霉素等。无效患者可以选用替加环素、多粘菌素。,（,2,）重度感染：根据药物敏感性测定结果，选择敏感或相对敏感抗菌药物联合用药，如替加环素联合多粘菌素、替加环素联合磷霉素、替加环素联合氨基糖苷类、碳青霉稀类联合氨基糖苷类、碳青霉稀类联合多粘菌素、喹诺酮类联合碳青霉稀类等。应严密观察患者治疗反应，及时根据药物敏感性测定结果以及临床治疗反应调整治疗方案。,（七）预防和控制,1.,加强产,NDM,1,细菌的监测。,发现产,NDM,1,细菌后要及时加以确认，并反馈相关科室，指导治疗与感染控制，同时按规定报告；各医疗机构应定期回顾耐药监测结果，如有产,NDM,1,细菌被遗漏，及时采取补救措施。,2.,加强抗菌药物合理使用管理,严格执行抗菌药物合理使用的管理规定，将碳青霉稀类按照特殊使用类抗菌药物进行管理。,3.,加强医院感染预防与控制,（,1,）加强医务人员感染控制教育、培训，强化对,NDM,1,细菌等多重耐药菌感染的预防、控制的认识。,（,2,）在进行各种侵袭性操作中，严格执行无菌操作。,（,3,）严格执行,医务人员手卫生规范,（,WS/T313,2009,）：医疗机构必须提供充足的手卫生设施。医务人员在接触病人前后、进行侵入性操作前、接触病人使用的物品或处理其分泌物、排泄物后，必须洗手或用含醇类速干手消毒剂擦手。,（,4,）加强对重点部门尤其是,ICU,物体表面的清洁、消毒。对医务人员和病人频繁接触的物体表面，如生命监护仪、微量输液泵、呼吸机等医疗器械的面板或旋钮表面、计算机键盘和鼠标、电话机、病人床栏杆和床头桌等，采用适宜的消毒剂，每天必须仔细擦拭、消毒，疑似或确认有产,NDM,1,细菌感染或带菌者，所处病室需增加消毒次数。,（,5,）隔离确诊产,NDM,1,细菌感染或定植者，预防耐药菌传播。在标准预防的基础上，采用接触隔离的方法，将病人安置单独房间，接触患者时需要穿隔离衣、戴手套，相关医疗器械或物品如听诊器、血压计等专用，不能专用的物品，需用后严格消毒。隔离期间需要定期检测耐药菌情况。,