恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中应用

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中应用,恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用,张继明,复旦大学附属华山医院,主要内容,ADV,在核苷初治患者中的疗效数据,指南对于,ADV,经治患者转换治疗方案的建议,ETV,治疗,ADV,疗效不佳患者临床试验数据,转换治疗时机的探讨,主要内容,ADV,在核苷初治患者中的疗效数据,指南对于,ADV,经治患者转换治疗方案的建议,ETV,治疗,ADV,疗效不佳患者临床试验数据,转换治疗时机的探讨,HBeAg+,初治患者,1,年,HBV DNA,降至不可测比例比较,治疗,LLOQ (copies/ml),恩替卡韦,(ETV) 300,替比夫定,(LdT) 300,拉米夫定,(LVD) 300,Peg,干扰素,(PEG IFN) alpha 2a 400,阿德福韦,(ADV) 400,Peg,干扰素,(PEG IFN) alpha 2b 400,来自非头对头研究,使用不同的,DNA,检测方法,1. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-10.,2. Lai CL, et al. Hepatol. 2005;42(S1):77A (Abstract LB01).,3. Lau GKK, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-95.,4. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348:808-16.,5. Janssen H et al. Lancet. 2005;365:123-9.,HBV DNA,不可测,(%),25%,36%,67%,21%,0,20,40,60,80,100,60%,ETV,1,LdT,2,LVD,1,ADV,4,10%,PEG IFN-alpha-2a,3,PEG IFN alpha-2b,5,初治患者,ADV,疗效,较弱,Locarnini S, et al. J Hepatol 2005;42(Suppl 2):1;,Hadziyannis SJ, et al. Gastroenterology. 2006;131:17431751.,48,周时血清,HBV DNA,水平,n = 114,主要是,HBeAg,阴性病人,基因型耐药率,阿德福韦,144,周时的耐药率,4%,67%,26%,0,20,40,60,80,100, 6 log,48,周时,HBV DNA,水平,n = 124 HBeAg,阴性病人,基因型耐药率,%,阿德福韦,192,周时的耐药率,6%,49%,0,20,40,60,80,100, 3 log,ADV,短期疗效不佳的患者未来耐药发生率高,ADV,在核苷初治患者中的疗效数据,指南对于,ADV,经治患者转换治疗方案的建议,ETV,治疗,ADV,疗效不佳患者临床试验数据,转换治疗时机的探讨,主要内容,指南对于,ADV,耐药后治疗方案的建议,指南,ADV,耐药患者后续处理方案,APASL (2008),加用或者换用,LVD,、,ETV,或者,LdT,HBV,治疗策略,(2008),继续,ADV,治疗并加用,LVD,或者,LdT,换用或者加用,ETV,（之前没有,LVD,耐药）,换用恩曲它滨或,TDF,EASL (2009),换用,TDF,加第二种没有交叉耐药的药物,N236T,位点变异，加用,LVD,、,ETV,或,LdT,或换用,TDF,加恩曲它滨,A181T/V,变异。加用,ETV,或换用,TDF,加恩曲它滨,AASLD (2009),加用,LVD,换用,Truvada,换用或者加用,ETV,ADV,和,ETV,的耐药位点,L180M,A181V/T,T184G/S/A/C,S202G,M204V/1,N236T,M250V,LAM,FTC,LdT,ADV,ETV,恩替卡韦与阿德福韦无交叉耐药位点,耐药分析显示,ETV,可以保持对,ADV,耐药株的完全敏感性,在实验室分析中显示影响其他药物敏感性的几个耐药位点,是否对治疗结果有影响未知,1,. EASL Clinical Practice Guidelines Panel.,J Hepatol,. 2009;50:227-42. 2.,van B,mmel F, et al,. 43rd EASL, April 23-27, 2008, Milan, Italy.,J Hepatol,. 2008;48(suppl 2):S32. 3.,Zoulim F. Antiviral Res. 2004;64(1):1-15. 4. Heathcote J, et al. 59th AASLD, October 31-November 4 2008, San Francisco, USA. Oral 158. 5. Marcellin P, et al. 59th AASLD, October 31-November 4 2008, San Francisco, USA. Oral 146.,*,敏感性影响因素，来自实验室分析，非患者临床研究,耐药突变,LVD/LdT-,耐药位点,(L180M +/- M204V/I),ADV-,耐药位点,(N236T),ADV-,耐药位点,(A181T/V),ETV-,耐药位点,突变减少了敏感性的药物,1,2,*,恩替卡韦,替诺福韦,拉米夫定,替诺福韦,拉米夫定,替比夫定,仍能保持完全作用的药物,1,3,阿德福韦,替诺福韦,恩替卡韦,拉米夫定,替比夫定,恩替卡韦,阿德福韦,替诺福韦,因为,72,周后改变治疗方案所以替诺福韦耐药模式尚未确定,4,5,ADV,在核苷初治患者中的疗效数据,指南对于,ADV,经治患者转换治疗方案的建议,ETV,治疗,ADV,疗效不佳患者临床试验数据,转换治疗时机的探讨,主要内容,079,研究,(EARLY,研究,),中,ADV,治疗患者进入,901,研究换用,ETV,疗效数据,Leung N, et al,44th EASL, April 226, 2009, Copenhagen, Denmark. Poster 919.,J. Hepatol,2009;50(suppl 1), S334,患者和方法,研究人群,079,研究是一项比较,ETV,和,ADV,在核苷初治,HBeAg(+),患者中的早期抗病毒疗效、安全性和病毒动力学的研究,901,研究是一项开放、延续,ETV,治疗研究，来自,079,研究中接受,ADV,治疗的,24,名患者,进入,901,研究,24,名患者中有,18,名在进入,ETV-901,研究时血清,HBV DNA300,拷贝,/,毫升，纳入此项分析,Leung N, et al,44th EASL, April 226, 2009, Copenhagen, Denmark. Poster 919.,J. Hepatol,2009;50(suppl 1), S334,研究评估指标：,HBV DNA,300,拷贝,/,毫升,血清,ALT,复常,(1x ULN),HBeAg,血清学转换,疗效评估基于患者换用,ETV,治疗后第,24,周（,n=16,）和第,48,周（,n=9,）时的,HBV DNA,水平；这个评估不包括基因型耐药分析。,患者和方法,(,续,),Leung N, et al,44th EASL, April 226, 2009, Copenhagen, Denmark. Poster 919.,J. Hepatol,2009;50(suppl 1), S334,转换,ETV,治疗后患者,HBV DNA,水平明显下降,0,2,4,6,8,10,12,14,-130,-120,-110,-100,-90,-80,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,30,40,50,60,70,80,周,(,以进入,ETV-901,研究为零,),HBV DNA (log,10,拷贝,/,毫升,),ETV-079 (ADV 10 mg/,天,),ETV-901 (ETV 1.0 mg/,天,),Leung N, et al,44th EASL, April 226, 2009, Copenhagen, Denmark. Poster 919.,J. Hepatol,2009;50(suppl 1), S334,转换,ETV,治疗后,HBV DNA,降幅及转阴增加,HBV DNA300,拷贝,/,毫升比例,(%),0,20,40,60,80,100,24,周,48,周,89%,50%,4,0,24,周,48,周,8,HBV DNA,自基线的平均改变,(log10,拷贝,/ml),-4.54,-5.75,Leung N, et al,44th EASL, April 226, 2009, Copenhagen, Denmark. Poster 919.,J. Hepatol,2009;50(suppl 1), S334,总 结,079,研究中,ADV,治疗应答不理想或者停药后复发的患者，接受天治疗后,HBV DNA,水平迅速下降。,HBV DNA,水平在治疗,24,周和,48,周时的平均降幅分别为,-4.54 log,10,和,-5.75 log,10,，达到不可测水平患者比例分别为,50%,和,89%,CHB,患者从,ADV,转为,ETV,治疗，能够达到,HBV DNA,快速下降，并且随着,ETV,治疗时间延长达到,HBV DNA,不可检测的患者比例也在升高。,转换,ETV,治疗期间，没有患者发生病毒学反弹。,Leung N, et al,44th EASL, April 226, 2009, Copenhagen, Denmark. Poster 919.,J. Hepatol,2009;50(suppl 1), S334,ADV,应答不佳患者换用,ETV,治疗疗效数据,DDW2009,论文摘要,研究人群,Mindie H. Nguyen, DDW 2009,阿德福韦治疗不理想应答*者，转为恩替卡韦治疗,(n=102),排除患者,(n=17),拉米夫定耐药：,4,有联合治疗史：,2,合并,HDV,感染：,1,不符合入组标准：,8,不愿加入研究：,2,研究人群,（,n=85,）,患者完成,6,个月恩替卡韦治疗不包括进这个分析,（,n=27,）,患者完成,6,个月恩替卡韦治疗包括进这个分析,（,n=58,）,*经过,6,个月,ADV,治疗,HBV DNA,下降,2log,或者,ADV,治疗,12,个月,HBV DNA,没有达到,60-100IU/mL,研究方法,主要终点,: HBV DNA 60-100 IU/mL,次要终点,:,生化学应答，,ALT,复常,只有完成至少,6,个月恩替卡韦治疗的患者才被包括进本研究分析,Mindie H. Nguyen, DDW 2009,ADV,应答不佳患者转为,ETV,后的重新获得,病毒学抑制与,ALT,复常,Mindie H. Nguyen, DDW 2009,HBV DNA 2log,小 结,ADV,应答不佳患者换用,ETV,后，,12,个月和,24,个月分别有,65%,和,75%,的患者达到了完全的病毒抑制,换用后没有观察到,ALT,复发,恩替卡韦抗病毒治疗慢乙肝的效果,:,来自国际多中心队列研究的结果,Jurrin G.P. Reijnders,1, Katja Deterding,2, Jrg Petersen,3, Fabien Zoulim,4, Teresa Santantonio,5, Maria Buti,6, Florian van Bmmel,7, Bettina Hansen,1, Heiner Wedemeyer,2,Harry L.A. Janssen,1,for the VIRGIL Surveillance Study Group,1. Department of Gastroenterology and Hepatology, Erasmus MC University Medical Center Rotterdam, Rotterdam, the Netherlands; 2. Department of Gastroenterology, Hepatology, and Endocrinology, Medical School Hannover, Hannover, Germany; 3. Department of Medicine, University of Hamburg, Hamburg, Germany; 4. Department of Hepatology, Hotel Dieu Hospital Lyon, Lyon, France; 5. Clinic of Infectious Diseases, University of Bari, Bari, Italy; 6. Department of Hepatology, Hospital Vall de Hebron, Barcelona, Spain; 7. Department of Gastroenterology and Hepatology, Charit University Medical Center Berlin, Berlin, Germany,VIRGIL,研究背景,恩替卡韦队列观察研究,研究者发起的项目,研究对象,(N=161),入选标准,慢性乙型肝炎,(HBsAg,阳性大于,6,个月,),年龄, 18,岁,ETV,单药治疗,3,个月,排除标准,合并感染,(HIV, HCV, HDV),鹿特丹,巴塞罗那,巴黎,莱昂,汉诺威,汉堡,柏林,VIRGIL,欧洲优秀耐药监测网络,随访,所有受试者接受每三个月的标准的病毒监测,(HBV DNA, HBeAg, anti-HBe),以及生化学评估,(ALT, creatinin),采用直接,PCR,测序分析基因型,基线时，所有核苷经治的患者,随访中发生病毒学突破的患者,随访结束时，,HBV DNA 200 IU/mL,的患者,终点,病毒应答,标准为血清,HBV DNA 80 IU/mL,HBeAg,和,HBsAg,清除,出现恩替卡韦相关的突变,ALT,复常,研究方法,核苷经治,N=57,中位时间,（月）,有,LVD,治疗史,43(75%),203-64,有,ADV,治疗史,42(74%),192-55,有,TDF,治疗史,3(5%),213-25,有,LdT,治疗史,1(2%),36,N= 9,N= 11,N= 13,N= 20,N= 1,N= 30,Virgil ETV,：,ADV,经治患者数量,(N=42),结果显示：,恩替卡韦抗病毒疗效不受阿德福韦经治或耐药的因素影响,初治患者,ADV,治疗后未发生,ADV,耐药患者,ADV,治疗后基线检测到,ADV,耐药患者,治疗时间（月）,%,累计应答,2,8,0,10,12,4,6,0,100,20,60,80,40,P,= NS,Janssen et al. APASL 2009,VIRGIL,研究结论,ETV,在核苷初治慢乙肝患者中具有强效抑制病毒作用,恩替卡韦抗病毒疗效不受阿德福韦经治或耐药的因素影响,阿德福韦应答不佳的患者换为恩替卡韦治疗的数据汇总,Leung N, et al,44,th,EASL, April 226, 2009, Copenhagen, Denmark. Poster 919.,J. Hepatol,2009;50(suppl 1), S334.,Barthe & Arab. Hepatitis B & C virus: Resistance to antiviral therapies, Paris, France, Feb 14-16, 2008 Poster presentation,Reijinders et al.,Journal of Hepatology,50 (2009) 674683,Reijnders et al. Hepatol Int (2009) 3:3469, APASL 2009 Oral presentation FP 036,数据集,患者人群,试验设计,ETV,剂量,有效性,ETV,研究,079,(EARLY,研究,),14,例对,ADF,单药治疗应答不佳的患者；,4,例达到病毒载量不可测的患者中断,ADF,治疗后疾病复发；,基线病毒载量,: 6.17 log,10,拷贝,/mL,回顾性,析因分析,1mg QD,8/16 (50%),患者第,24,周达到病毒载量不可测；,8/9 (89%),患者换用,ETV,后第,48,周达到病毒载量不可测；,Mindie H.,Nguyen,等,ADV,治疗,6,个月后病毒载量下降,2 log,或治,疗,12,个月,HBV DNA,没有达到,60-100 IU/,mL,的水平,前瞻性，,多中心，,无对照,1mg QD,治疗,24,个月后,75%,患者达到,HBV DNA 2log,VIRGIL,研究,经,LVD, ADF,混合治疗的患者；,63%,为,HBeAg,阳性患者；基线病毒载量,6.2 log,10,拷贝,/,mL,观察性调查,0.5mg (26%),/1mg QD,恩替卡韦抗病毒疗效不受阿德 福韦经治或耐药的因素影响,ADV,在核苷初治患者中的疗效数据,指南对于,ADV,经治患者转换治疗方案的建议,ETV,治疗,ADV,疗效不佳患者临床试验数据,转换治疗时机的探讨,主要内容,ADV,疗效不佳者转换,ETV,治疗的时机讨论,2008,版美国治疗规范对于,ADV,疗效不佳患者改变治疗方案建议：,24,周时,HBV DNA10,4,copies/ml,需要改变治疗方案,24,周时,HBV DNA,介于,300,至,10,4,copies/ml,之间的患者继续观察至,48,周仍未转阴需要改变治疗方案,ADV,治疗效果不佳及耐药的患者需要及早转换治疗，以减少乙肝病毒对于肝脏的损伤和耐药的发生率,总 结,ADV,单药治疗短期疗效较弱，核苷初治,HBeAg+,患者,1,年达不可测仅为,21%,。,ADV,短期疗效不佳的患者远期治疗耐药较高,ETV,与,ADV,耐药位点无交叉，,ETV,仍能对,ADV,耐药株保持敏感性,临床数据显示恩替卡韦抗病毒疗效不受阿德福韦经治或耐药的因素影响,指南建议,24,周为,ADV,治疗不佳转换的观察时间点,谢 谢！,谢谢！,