儿童ALL诊治进展与展望

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,儿童急性淋巴白血病诊疗建议,珠海市人民医院,刘改英,临床症状,发热、倦怠、乏力,骨、关节疼痛,贫血症：皮肤黏膜苍白,出血症状：,皮肤出血点、瘀斑、鼻衄,感染,(,细菌、病毒、真菌、原虫等,),临床体征,肝脾肿大,淋巴结肿大,腮腺肿大,睾丸肿大,皮肤软组织浸润征,血象改变,血红蛋白及红细胞计数大多降低,血小板减少,多数白细胞计数增高但也可正常或减低，淋巴细胞比例增高，分类可发现数量不等的原始、幼稚淋巴细胞,中枢神经系统白血病（,CNSL,）,符合以下任何一项，引起的并排除其他原因：,在诊断时或治疗过程中以及停药后脑脊液中白细胞计数,=5*106/L,，并在脑脊液离心制片中存在形态学明确的白血病细胞,有颅神经麻痹症状,有影像学检查（,CT/MRI,）显示脑或脑膜病变、脊膜病变,睾丸白血病（,TL,）,睾丸单侧或双侧无痛性肿大，质地变硬或呈结节状，缺乏弹性感，透光试验阴性，超声波检查可发现睾丸呈非均质性浸润灶，楔形活组织检查可见白血病细胞浸润。,ALL,分型,-MICM,细胞形态学分型：骨髓形态学改变,涂片：有核细胞大多呈明显增生或极度增生，少数呈增生低下，均以淋巴细胞增生为主，原始,+,幼稚淋巴细胞,=25%,诊断为,ALL,FAB,分型：,L1,、,L2,、,L3,ALL,组织化学特征,过氧化酶染色和苏丹黑染色阴性,糖原染色（,+-,）,（,+,）,酸性磷酸酶染色（,-,）,（,+-,），,T,细胞胞质呈块状或颗粒状弱阳性，其他亚型为阴性,非特异性酯酶染色阴性,免疫分型,ALL,分前体,B-ALL,和前体,T-ALL,前体,T-ALL:,TdT,、,CD34,、,cytCD3,、,CD7,（,+,）,CD1a,、,CD2,、,CD4,、,CD5,、,CD8,不同程度表达,前体,B-ALL:,TdT,、,CD34,、,HLA-DR,、,CD19,、,cytCD79a,（,+,）,多数,CD10,阳性,CD22,、,CD24,、,CD20,不同程度表达,成熟,B-ALL,：,单一轻链的膜,IgM,和,CD19,、,CD20,、,CD22,及,CD10,、,BCL6,（,+,）、,TdT,和,CD34,（,-,）,免疫学检查,细胞遗传学分型,染色体数量改变,:,高超二倍体,(2n50),低二倍体,(2n=25%,诱导缓解治疗末（第,33,天）,MRD=1*104,，且,=25%,诱导缓解治疗,d33BM,未获得完全缓解（原始及幼稚淋巴细胞,5%,）,诱导缓解治疗末（,d33,）,MRD =1*102,，或巩固治疗开始前（第,12,周 ）,MRD =1*103,高危,ALL,预后确切相关的危险因素,年龄,=10,岁,外周血,WBC50*109/L,已发生,CNSL,或,TL,T,系,ALL,染色体数目,=25%,诱导缓解治疗结束（,d33,）,BM,未获得完全缓解（原始及幼稚淋巴细胞,5%,）,MRD,水平：诱导缓解治疗结束（,d33,）,MRD =1*104,，或巩固治疗开始前（第,12,周 ）,MRD =1*103,的患者预后差,危险度分型,LR,：不具备上述任何一项危险因素者,IR,：,年龄,=10,岁,外周血,WBC50*109/L,已发生,CNSL,或,TL,T,系,ALL,t(1;19),（,q23;p13,）,/E2A-PBX1,阳性,初诊危险度为,LR,，在诱导缓解治疗第,15BM,原始及幼稚淋巴细胞,=25%,诱导缓解治疗结束（,d33,）,MRD =1*104,，且,=25%,诱导缓解治疗结束（,d33,）,BM,未获得完全缓解（原始及幼稚淋巴细胞,5%,）,MRD,水平：诱导缓解治疗结束（,d33,）,MRD =1*102,，或巩固治疗开始前（第,12,周 ）,MRD =1*103,年龄因素,t(4;11),AF4,MLL,融合基因,1,岁,70%-75%,青少年约占,5-9%,t,（,9,；,22,）,BCR-ABL,融合基因,青少年和成人,ALL,达,25-30%,儿童约占,4-5%,高二倍体染色体（多于,50,条,/,细胞）和,t,（,12,；,21,），,ETV6-CBFA2,融合基因,通常发生在,2-9,岁的儿童,诊断时白细胞计数,100,10,9,/L,高危,（,25,）,50100 10,9,/L,中危,50,条）,治 疗,小儿白血病是可治之症,50,年代前急性白血病仅活数月,70,年代单剂化疗药使小儿,ALL,存活率为,20%,，,80,年代我国采用多药联合及颅脑预防性照射,ALL,存活率达,50%,近,30,年随着诊断技术（特别是染色体、分子生物学技术）提高能准确分型及预后判断，化疗方案不断改进，骨髓移植的开展，近来小儿,ALL5,年,EFS,达,70%-80%,治疗目标,治愈,治疗原则,多药联合,早期连续强烈化疗,规则的维持治疗和定期强化,髓外白血病防治,化疗的现代概念,诱导治疗（,remission induction therapy,）,缓解后治疗,(post remission therapy),巩固治疗,(consolidation therapy),维持治疗,(maintenance therapy),强化治疗,( intensification therapy),早期强化治疗,(early therapy),晚期强化治疗,ALL,的治疗,（）,诱导缓解治疗,：白血病的治疗关键在于早期阶段。主张在治疗早期采用强烈、大剂量、联合方案，在短期内达到，最大程度地杀灭白血病细胞，减少微量残留白血病细胞数量，防止耐药形成。,(VDLP,、,VCLP,、,VDCP),（）,巩固治疗,：经诱导缓解达到,CR,后，继续治疗个疗程，,(CAM),（）,庇护所预防,：约,50%,的患儿在三年内可发生,CNSL,；约,10-15%,的男孩发生睾丸白血病，复发的重要原因，单纯药物鞘注，颅脑放疗加鞘注，大剂量、放疗及鞘注并用，颅脑放疗影响儿童的神经系统发育、智力、生长及性腺发育。,（）,维持治疗与加强治疗,：诱导缓解后，体内约有,10,8,-10,10,的微量残留白血病细胞,需要继续维持治疗,(,十,X,）,缓解标准,（）完全缓解（,complete remission CR,）临床无贫血出血、感染及白血病细胞浸润表现；血象血红蛋白,90g/L,，白细胞正常或减低，分类无幼稚细胞，血小板,10010,9,/L,；骨髓象原始细胞加早幼阶段细胞（或幼稚细胞）,5%,，红细胞系统及巨核细胞系统正常。,（）部分缓解,(PR),临床、血象及骨髓象项中有或项未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞,20%,。,（）未缓解,(NR),临床、血象及骨髓象三项均未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞,20%,，其中包括无效者。,复发的治疗,骨髓复发：骨髓复发的预后与复发的时间有关。持续完全缓解（,Continued Complete Remission CCR,）年以上者；尤其停药后复发者预后较好，约,80%,以上,CR,2,，约,40,可长期存活。治疗,18,个月以内复发，则预后不良。由于对多种药物已经产生耐药（,Multiple Drug Resistance MDR,），,CR,2,少，既使获得缓解，很快复发。应用二线化疗药物,26,与,Ara-C,，,BMT,中枢神经系统复发,CNSL,的治疗,联合鞘注：即,MTX,、,Ara-c,、,DXM,三联鞘注，第一周,qod,，第二周,q2d,，直至,CSF,正常两次后，改为每,1,、,2,、,3,、,6,周各次，此后每,q6-8w,，直至停止化疗。,放疗：对反复发生,CNSL,者，经鞘注,CSF,正常后进行颅脑放疗,18-26,，周内完成，第周开始脊髓放疗,10-18,。,脑室内化疗：利用,Ommaya,贮存器植入颅内，直接将药物注入侧脑室，使药物均匀分布于整个蛛网膜下腔，并可减少反复腰椎穿刺。但有一定危险性，导管位置不易固定，有合并感染的危险等。,造血干细胞移植,(HSCT,),供体,异基因,HSCT(Allo-HSCT),同基因,HSCT(Syn-HSCT),自体,HSCT(Auto-HSCT),来源,骨髓移植,(BMT),外周血干细胞移植,(PBSCT),脐血干细胞移植,(CBSCT),骨髓移植（,ALL,）,ALL,联合化疗对儿童,ALL,效果较好，故先不采用,BMT,治疗。但对于部分高危、复发和难治的病例，,BMT,才是最有效的治疗手段。,