神经递质与神经肽

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第五章 神经递质与神经肽,neurotransmitter,&,neuropeptide,第一节 概 述,化学突触传递学说与神经递质的发现,Elliot(1904),首次提出化学突触传递；,Loewi(1921),实验证实了化学性突触传递的过程。,神经肽与神经调质,在许多神经元中，神经肽和传统递质共存，在神经元中有众多参与神经调节的化学信使物质，并不是所有的化学信使都可以作为递质。 神经调质的提出，补充和完善了神经调节的作用机制。,Von Euler,等,(1931),从肠及脑组织中提取,P,物质是最早发现的神经肽。,20,世纪,60,年代后期，提出了神经肽的概念。,一、神经递质,(neurotransmitter),由突触前膜释放、具有在神经元之间或神经元与效应细胞之间传递信息的一些特殊化学物质。,（一）神经递质的概念及其具备的条件,1.,概念,2.,具备的条件,在突触前神经元内具有合成递质的前体物质与酶系统，能合成递质贮存于囊泡内。,神经冲动到来时，囊泡内递质能释入突触间隙。,递质可作用于突触后膜上的特异受体，产生特定生理效应。,在突触部位存在着能使递质失活的酶或使递质移除的机制。,递质的突触传递作用，能被递质激动剂或受体阻断剂加强或阻断。,3.,神经递质分类,按递质分子大小和化学性质：,“,经典”的小分子递质,大分子神经肽,气体信使分子,随着神经科学的发展，新的神经递质特别是神经肽的不断出现，使神经递质的数量和种类增加，按不同的分类方式可有不同的类型。,按递质信息传递的时程,：,快突触传递,慢突触传递,二、神经调质,（,neuromodulator,）,在神经系统中，有一类其本身不负责跨突触膜的信息传递或不直接引起突触后效应细胞的功能改变，而是对递质的突触传递效率起调节作用的化学物质 。,概念,.,基本特征,可为神经细胞、胶质细胞和其他分泌细胞所,释放,。,间接调制主导,递质,在突触前末梢的,释放及其基础活动水平,。,调制突触后效应,细胞膜受体,的数量和反应性，从而增强或削弱递质的效应。,一直认为一个神经元内只存在一种递质，其全部神经末梢均释放一种递质，这一原则称为,戴尔原则（,Dale Principle,）,。近年来，发现有递质共存现象，包括经典递质、神经肽的共同或相互共存。,神经递质与神经调质实际上并不能绝对割裂开来，往往同一种神经化学调节物的具体作用，在某种情况下起递质作用，而在另一种情况下起调质作用。,神经递质与调质共存的现象，有,3,种形式：,不同经典递质共存,，如,NA,与,ACh,共存于发育中的交感神经节，,5-HT,与,GABA,共存于中缝背核，,DA,与,GABA,共存于中脑黑质等；,经典递质与神经肽共存,，如脑内蓝斑核中的,NA,神经元含有神经肽,Y,（,NPY,），中缝大核的,5-HT,神经元含有,SP,与,TRH,，颈上交感神经节神经元有,NA,和脑啡肽共存等；,不同神经肽共存,，如下丘脑弓状核有,-,内啡肽（,- EP,）与,ACTH,共存，下丘脑室旁核大细胞有,SP,与,VIP,的共存，降钙素基因相关肽（,CGRP,）与,SP,共存于感觉神经节与支配心脏神经末梢等。,两种递质均经突触间隙作用于同一突触后细胞的一种或两种受体，共存的辅递质或调质对突触后细胞上主递质的受体数量和反应性起调制作用。一种递质激活突触后细胞的一种受体，另一种递质则阻断另一种受体。一种递质作用于突触后细胞，另一种递质则作用于突触前末梢自身受体，共存的经典递质与神经肽可互相调节彼此的释放。一种递质作用于突触后细胞，另一种递质作用于其它神经末梢上的突触前受体，发挥突触前的抑制或易化作用。一种递质作用于一类细胞，另一种递质作用于另一类细胞。,两种共存的递质或调质在神经化学传递中可能五种作用模式：,.,神经递质与调质的相互作用,第二节乙酰胆碱及其受体,acetylcholine,&,acetylcholine receptor,凡释放,acetylcholine,（,Ach,）作为递质的神经纤维，称为胆碱能纤维。,全部交感和副交感神经的节前纤维,副交感神经的节后纤维,交感神经的小部分节后纤维,躯体运动神经元,包 括：,中枢神经元,一、乙酰胆碱的代谢,神经递质的代谢包括递质的合成、贮存、释放、降解与失活等步骤。在神经递质中，不同递质代谢的底物和酶有所不同。,血液,（一）乙酰胆碱的合成与降解,胆碱（,ch,）,乙酰辅酶,A,（,AcCoA,）,胆碱乙酰化酶 （,ChAT,）,乙酰胆碱 （,Ach,）,释放,Ach,乙酰胆碱酯酶 （,ChE,）,ch,乙酸,+,+,量子式释放,重新摄取,神经元末梢,磷脂酰胆碱,肝脏,贮备,神经胶,质细胞,丙酮酸,脂肪酸,末梢 线粒体,高亲和力载体转运,HC-3,肉桂吡啶,衍生物,（二）乙酰胆碱的贮存与释放,乙酰胆碱的贮存：,囊泡贮存,乙酰胆碱的释放,胞浆贮存,囊泡释放：释放新合成神经递质,胞浆释放：膜闸门蛋白介导释放,贮存囊泡,活动囊泡,二、乙酰胆碱的受体及其信号转导,乙酰胆碱受体（,AchR,）可根据其药理特异性配体的不同分为,毒蕈碱受体（,muscatinic,receptor,，,M,受体）,和,烟碱受体（,nicotinic receptor,，,N,受体）,两类。因为它们可分别被毒蕈碱和烟碱所激动，产生毒蕈碱样作用（,M,样作用,）与烟碱样作用（,N,样作用,）。,（一）,M,受体,1,M,受体的亚型与分布,根据,M,受体对不同选择性激动剂或拮抗剂亲和力的高低，,M,受体可分为,M,1,、,M,2,、,M,3,、,M,4,和,M,5,五种药理亚型。,（,1,）外周,M,受体,外周,M,受体主要是,M,1,、,M,2,和,M,3,亚型，主要分布在外周,Ach,能节后纤维所支配的效应细胞上 。,M,2,受体主要分布在心脏，,M,1,和,M,3,受体主要分布于外分泌腺，,M,2,和,M,3,受体主要存在于各种组织平滑肌,近年来的资料还表明,:,交感神经节中也存在,M,受体，,M,1,M,3,受体均有分布。,（,2,）中枢,M,受体,结构分型,m,1,m,2,m,3,m,4,m,5,药理分型,M,1,M,2,M,3,M,4,M,5,分,布,脑、腺体（泪腺、腮腺、颌下腺）,心脑、平滑腺,脑、腺体（腮腺、颌下腺、胰腺）、平滑肌,脑,脑,选择性激动剂,毛果芸香碱,L-689660,Bethanechol,L-689600,McN-A343,-,选择性拮抗剂,MT-7toxin,tripitramine,darifenacin,MT-3 toxin,-,M,1,受体主要分布于大脑皮层锥体细胞、海马、尾核头部、丘脑腹侧核、中脑与延髓；,M,2,受体位于大脑皮层浅表层神经元特别是感觉区、运动区、听区与视区。下丘脑、脑桥与延髓也有,M,2,受体。,M,3,受体的分布与,M,1,、,M,4,受体相似。,M,4,受体分布在基底前脑和纹状体。,M,5,受体分布在黑质。,2,M,受体的信号转导,M,受体属,G,蛋白偶联的代谢型受体，有,7,个跨膜结构域，在,Ach,的作用下，,M,受体首先与,G,蛋白结合诱导一系列生化反应，然后通过第二信使或直接调节细胞膜上的离子通道功能状态，产生一系列生理效应。,（,1,）,M,1,和,M,3,受体,通过,Gq,蛋白,激活磷脂酶,C,，促使二酰甘油（,DG,）与三磷酸肌醇（,IP,3,）等第二信使物质的产生，,DG,激活蛋白激酶,C,（,PKC,），关闭,K,+,通道，开放,Ca,2+,通道，产生细胞膜的去极化，引起,平滑肌收缩,或兴奋性突触后电位（,EPSP,），使,突触后神经元兴奋,；,IP,3,则可通过,IP,3,-Ca,2+,途径动员内质网贮存,Ca,2+,的释放，使细胞内,Ca,2+,升高，引发,腺体分泌,、,平滑肌收缩,和,突触前神经递质释放,等多种生理效应。,通过,Gs,蛋白,激活腺苷酸环化酶系统，进而激活蛋白激酶,A,，关闭,K,+,通道，开放,Ca,2+,通道，使,突触后神经元兴奋,。,（,2,）,M,2,受体,激活,G,i,蛋白,后，可抑制腺苷酸环化酶（,AC,）系统，使细胞内,cAMP,含量减少，蛋白激酶,A,（,PKA,）活性降低，导致心肌细胞膜上,Ca,2+,通道关闭，,心肌细胞膜超极化,；,AC,抑制，还可使平滑肌细胞膜,K,+,通道关闭，,平滑肌细胞膜去极化,。,激活,G,K,蛋白,后，其游离的,亚单位激活磷脂酶,A,2,，促使花生四烯酸的代谢，其代谢产物使,K,+,通道开放，产生,IPSP,，,抑制突触后神经元,的活动，或导致,心肌细膜超极化。,（二）,N,受体,1,N,受体的亚型与分布,N,受体是个受体家族，分为外周,N,受体与中枢,N,受体。,中枢,N,受体有,两种类型,，,-,银环蛇毒（,-BGT,）不敏感受体,/,中枢神经元,N,受体,与,-BGT,敏感受体,。,（,1,）中枢,N,受体,主要存在,于大脑皮层浅层、丘脑、下丘脑、海马、扣带回、脑干、小脑、脊髓,Renshaw,细胞等部位。根据该受体在不同部位的可能功能又分为,突触前,N,受体,与,突触后,N,受体,。,（,2,）外周,N,受体,骨骼肌,-,电器官,N,受体,：又称,N,2,受体,，主要分布于神经骨骼肌接头的终板膜和电鱼的电器官上。,外周,N,受体分为,神经节,N,受体,、,骨骼肌电器官,N,受体,、,突触前,N,受体,。,神经节,N,受体,，又称,N,1,受体,，位于自主神经节的突触后膜。,突触前,N,受体,可作为,自身受体,，存在于外周,Ach,能神经的突触前末梢部位。,2,N,受体的信号转导,N,受体属,配体门控离子通道受体,，它们是由多个（一般为,5,个）亚单位聚合围成允许,阳离子通透,的孔道，除了让,Na,+,流入和,K,+,流出外，还允许,Ca,2+,、,Mg,2+,流入，,Na,+,的进胞量大于,K,+,的出胞量。,乙酰胆碱的,N,受体结构及其信号转导,三、乙酰胆碱的主要生理功能,（一）,Ach,在外周的功能,Ach,是外周传出神经系统的重要神经递质，与外周受体结合后产生其生理学效应。,（,1,）,M,受体（毒蕈碱性受体）,分布,绝大多数副交感节后纤维支配的效应器（少数肽能纤维支配的效应器除外），以及部分交感节后纤维支配的汗腺、骨骼肌的血管壁上。,效应（,M,样作用）,Ach,与,M,受体结合后，可产生一系列自主神经节后胆碱能纤维兴奋的效应 。,阻断剂,阿托品,是,M,受体的阻断剂，能和,M,受体结合，阻断,Ach,的,M,样作用。,M,样作用：,包括心脏活动的抑制、支气管与胃肠道平滑肌的收缩、膀胱逼尿肌和瞳孔括约肌的收缩、消化腺与汗腺的分泌、以及骨骼肌血管的舒张等。,（,2,）,N,受体（烟碱性受体）,分布,N,1,受体,分布于中枢神经系统内和自主神经节的突触后膜上；,N,2,受体,分布在神经,-,肌接头的终板膜上 。,效应（,N,样作用 ）,Ach,与,N,1,受体结合可引起节后神经元兴奋 ；,Ach,与,N,2,受体结合可使骨骼肌兴奋 。,阻断剂,氯筒箭毒碱,能同时阻断,N,1,和,N,2,受体 ；,六烃季铵,主要阻断,N,1,受体；,十烃季铵,主要阻断,N,2,受体。,（二）,Ach,在中枢的功能,Ach,能神经元在中枢神经系统内的,分布极为广泛,，它们参与神经系统的多种功能活动。在细胞水平，,Ach,能神经元对中枢神经元的,作用以兴奋为主,，它在传递,特异性感觉,、,维持机体觉醒状态,、,促进学习与记忆,以及,调节躯体运动,、,心血管活动,、,呼吸,、,体温,、,摄食与饮水行为,、,调制痛觉,等生理活动均起重要作用。,1,感觉与运动功能,在感觉特异投射系统中,，第二、三级神经元均属,ACh,能神经元，如丘脑后腹核内的特异感觉投射神经元就是,ACh,能神经元，它和相应的皮层感觉区神经元形成的突触，以传递并产生特定感觉。,在运动功能方面，,脊髓前角运动神经元是,ACh,能神经元，其发出的轴突支配骨骼肌运动，该轴突的侧支可与闰绍细胞构成,ACh,能突触，最终通过闰绍细胞的活动抑制运动神经元的活动；,脑干的躯体、内脏运动,传出通路最后一级神经元是,ACh,能神经元,锥体系中，大脑皮层的大锥体细胞,是,ACh,敏感细胞；锥体外系中，纹状体内（特别是尾核）有,ACh,递质系统，它和多巴胺递质系统之间的平衡，对于维持机体的运动有重要意义。,2,睡眠与觉醒,中枢,ACh,能系统,抑制中缝背核,5-HT,递质系统触发的慢波睡眠，从而,抑制慢波睡眠,。,中枢,ACh,也参与快波睡眠的维持,，在实验中将,ACh,注入猫的侧脑室或脑桥被盖内，均可导致动物产生快波睡眠，而注入密胆碱阻止,ACh,合成或使用,M,受体拮抗剂阿托品均可减少快波睡眠，可见快波睡眠可能主要与中枢,M,受体的激动作用有关。,关于对觉醒的研究证明，,脑干网状结构上行激动系统的各个环节都存在,ACh,递质,。实验中，刺激中脑网状结构使脑电出现快波时，皮层的,ACh,释放量明显增多。,可见，脑干网状结构,ACh,能上行激动系统和皮层,ACh,能系统对激活、维持觉醒状态有重要作用。,3,学习与记忆,大脑皮层、边缘结构等脑区内富有,ACh,能纤维。在边缘系统中，尤其是,隔区,海马,边缘叶,这条,M,样,ACh,能通路,与学习记忆功能密切相关，这些脑区损伤可引起学习记忆功能缺陷，出现顺行性遗忘症等。,由海马,穹隆,下丘脑,乳头体,丘脑前核,扣带回,海马,所构成的,海马回路是,ACh,能通路,，阻断,M,受体后能阻抑信息由短时贮存系统向长时贮存系统转移。海马锥体细胞接受,ACh,能纤维的传入，锥体细胞上,M,受体数目减少可能引起记忆减退。,网状结构,ACh,能上行激动系统,和,皮层深层锥体细胞,ACh,敏感神经元,组成的非特异,ACh,能系统，可以激活皮层以维持清醒状态，从而为学习记忆提供基础性活动的背景。说明,大脑皮层、边缘系统,特别是,海马,等脑区的,ACh,能神经系统,有调节学习记忆的功能。,4,对心血管活动的调节,中枢,ACh,对心血管活动的作用主要是升高血压。,ACh,在,延髓头端腹外侧区（,RVLM,）、脑桥蓝斑（,LC,）、中脑中央灰质背侧区（,dPAG,）,以及,下丘脑后区与内侧核区,等部位均有明显,升压作用,，实验研究表明中枢,ACh,的升压效应是通过间接地增加外周交感的紧张性来实现的。,第三节 儿茶酚胺及其受体,Catecholamine,&,Catecholamine receptor,儿茶酚胺（,Catecholamine,，,CA,）是生物胺类神经递质，包括,去甲肾上腺素（,noradrenaline,，,NA,）,、,多巴胺（,dopamine,，,DA,）,和,肾上腺素（,adrenaline,，,AD,）,。,NA,是外周与中枢神经系统的重要递质。,DA,主要作为中枢递质。,AD,主要作为激素发挥作用，也可作为中枢递质。,一、儿茶酚胺的代谢,CA,的生物合成是以血液中的,酪氨酸,为底物，在不同部位的神经元通过不同底物酶的代谢产生。,（一）儿茶酚胺的合成与失活,酪氨酸羟化酶,（,TH,）,多巴胺,多巴脱羧酶,（,DDC,）,苯乙醇胺氮位甲基,转移酶（,PNMT,）,-,羟化酶,（,DH,）,小泡,酪氨酸,多巴,血液循环灭活,Ad,NE,单胺氧化酶（,MAO,）,氧位甲基转移酶（,COMT,）,重新摄取,量,子,式,释,放,失活：,（二）儿茶酚胺的贮存与释放,儿茶酚胺的贮存：,大致密中心囊泡,儿茶酚胺的释放,:,囊泡释放,量子式释放,小致密中心囊泡,NA,反馈调节：,突触前,2,与,2,受体,儿茶酚胺释放的调节方式,:,侧旁神经元控制：,突触后细胞产生,PG,作用于突触前,PG,受体，抑制,NA,的释放。,NA,相邻,ACh,能神经末梢释放,ACh,，作用于,NA,能末梢上的突触前,N,与,M,受体，调节,NA,的释放。,跨突触调节：,二、儿茶酚胺的受体及其信号转导,（一）去甲肾上腺素受体,1,NA,受体的分型,NA,受体在体内能与肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素等,CA,类物质相结合。,受体,1,受体,2,受体,受体,亚型,1A,、,1B,、,1D,2A,、,2B,、,2C,1,、,2,、,3,G,蛋白,Gq,、,Go,Gi,Gs,第二信使,IP,3,/DG,cAMP,cAMP,离子通道,K,+,通道关闭,K,+,通道开放，,C,a,2+,通道关闭,C,a,2+,通道开放,2,NA,受体的信号转导,NA,受体均为,G,蛋白偶联受体,。激活,NA,受体，通过,G,蛋白的介导，与第二信使偶联，产生一系列的信号转导和生物效应。与,NA,受体相关的第二信使系统主要有,磷脂酰肌醇（,PI,）系统,和,腺苷酸环化酶（,AC,）系统,。,（,1,）,PI,系统：,当,1,受体（包括,1A,、,1B,、,1D,）被激活时，主要通过,Gq,/Go,蛋白,介导，导致,PI,水解，产生三磷酸肌醇（,IP,3,）、二酰甘油（,DG,）等重要化学信使物质。,IP,3,可使细胞内非线粒体,Ca,2+,库释放,Ca,2+,，,Ca,2+,又直接或间接地,调控细胞功能,；,DG,可激活,蛋白激酶,C,，从而,调控细胞的功能,。,1,受体主要通过,PI,系统偶联传递信息。,（,2,）,AC,系统：,当,受体（包括,1,、,2,、,3,）被激活时，通过,G,S,蛋白,介导，使,AC,活性增加，,cAMP,增多，继而激活,cAMP,依赖性蛋白激酶,A,，通过磷酸化作用改变细胞内一些酶的活性或调控离子通道（,K,+,通道或,Ca,2+,通道）活动，从而,产生生物效应,。,受体和,2,受体均可通过,AC,系统偶联传递信息 。,当,2,受体（包括,2A,、,2B,、,2C,）被激活时，可通过,G,i,/,o,蛋白,介导，引起,AC,抑制,，使细胞内,cAMP,减少，从而,产生生物效应,。,3. NA,受体的分布及其效应,（,1,）外周,NA,受体,1,受体,2,受体,3,受体,型,型,1,受体,2,受体,1,）,受体,分布,1,受体,分布于肾上腺素能纤维所支配的效应器细胞膜上，主要定位于平滑肌；,2,受体,主要分布于肾上腺素能纤维末梢的突触前膜上 。,效应,NA,与,1,受体结合后产生的平滑肌效应主要是,兴奋性,的,包括血管收缩（尤其是皮肤、胃肠与肾脏等内脏血管）、子宫收缩和扩瞳肌收缩等,;,也有抑制性的效应，如使小肠平滑肌舒张 。,NA,与,2,受体对突触前,NE,的释放进行反馈调节。,阻断剂,酚妥拉明,可阻断,1,与,2,两种受体；,哌唑嗪,可阻断,1,受体；,育亨宾,可阻断,2,受体。,1,受体,：,包括血管收缩（尤其是皮肤、胃肠与肾脏等内脏血管）、子宫收缩和扩瞳肌收缩等；据报道，支气管平滑肌上也有,1,受体，其效应也是兴奋性的。,1,受体,：分布于心脏组织中，其作用是兴奋性的。,2,受体：,分布在平滑肌，其效应是抑制性的，促使支气管、胃肠道、子宫以及血管（冠状动脉、骨骼肌血管等）等平滑肌的舒张。,2,）,受体,分布,1,受体,主要分布于心脏组织 ；,2,受体,主要分布于平滑肌，包括支气管、胃肠道、子宫、膀胱逼尿肌以及血管（冠状动脉、骨骼肌血管等）等平滑肌；,3,受体,主要分布于脂肪组织,。,效应,NA,与,1,受体结合后产生,兴奋性效应,，使心脏活动加强；,NA,与,2,受体结合后其效应是,抑制性,的，使平滑肌的舒张。,阻断剂,普萘洛尔,对,1,和,2,受体均有阻断作用；,普拉洛尔,对,1,受体有阻断作用；,纳多洛尔,对,2,受体有阻断作用。,（,2,）中枢,NA,受体,1,）中枢,NA,受体的分布,药理分型,1,2,结构分型,1A,1B,1D,2A,2B,2C,1,2,3,受体,mRNA,分布,大脑皮层丘脑,中缝背核,松果体,脊髓,嗅球,海马,下橄榄,复合体,大脑皮层,脊髓,蓝斑,大脑皮层,丘脑下部,延髓,孤束核,脊髓,丘脑,(,很少,),嗅球,海马,纹状体,背根神经节,交感神经节,松果体,大脑皮层,嗅球大脑皮层,脂肪,组织,选择性,激动剂,A61603,-,-,oxymetazoline,-,-,Xameterol,Ro363,Proca,-,ter01,BRI-,37344,选择性,拮抗剂,KMD,3213,spiperone,Bwy7378,-,ARC239,哌唑嗪,ARC239,哌唑嗪,CGP20712A,betax0101,ICII-,18551,SR59-,230A,bupra,-,n0101,突触后,NA,受体,：在突触后，,1,受体的激动,作用通常引起,神经元兴奋,，其作用机制是由于,1,受体激动时，经,1,受体的信号转导，促使,K,+,通道关闭，,K,+,外流减少，从而引起,神经元的去极化,所致；而,2,受体激动,时，则,K,+,通道开放，,K,+,外流增加，导致神经元超极化而,产生抑制效应,。,2,）中枢,NA,受体的激动效应,突触前,NA,受体,：与外周突触前,NA,受体的激动效应相似。,突触前,2,受体,起自身受体的作用，反馈性地,抑制,NA,的释放,。,2,受体激动时，通过,G,i,蛋白介导，抑制细胞内,cAMP,的生成和蛋白激酶,A,的活性，从而抑制蛋白激酶,A,对,N,型,Ca,2+,通道的磷酶化作用，引起,Ca,2+,通道关闭，,Ca,2+,内流减少。,突触前,受体,易化,NA,的释放,，该作用是通过,G,S,蛋白的介导，增强,cAMP,调制的磷酸化过程，使,Ca,2+,通过开放所致。,（二）多巴胺受体,1,DA,受体的分型,根据它们对,AC,活力、,G,蛋白的不同影响及受体信号转导过程与特异性配体的不同，可分为,D,1,和,D,2,两种亚型。,分,型,D,1,家族,D,2,家族,D,1,D,5,D,2,D,3,D,4,受体,mRNA,密集区,纹状体,伏隔核,嗅结节,海马,下丘脑,束旁核,纹状体,伏隔核,嗅结节,Celleia,岛,伏隔核,嗅结节,额叶皮层,中脑、杏仁核,延髓,较少区,黑质网状部,苍白球,杏仁核,底丘脑,前额皮层,额叶皮层,纹状体,黑质致密部,垂体,大脑皮层,苍白球,丘脑、下丘脑,前庭小脑,纹状体,纹状体,选择性激动剂,SKF38393,-,（,+,）,PHNO,溴隐亭,PD128907,-,选择性拮抗剂,SCH23390,-,Sulpiride,nafadotride,L745870,2,DA,受体的信号转导,DA,受体为,G,蛋白偶联受体,。激活,DA,受体，通过,G,蛋白的介导，作用于,腺苷酸环化酶（,AC,）系统,，通过第二信使偶联，产生一系列的信号转导和生物效应。,（,1,）,D,1,受体家族,D,1,家族中的两种亚型受体（,D,1,和,D,5,）被多巴胺激活后，主要通过,G,S,蛋白,介导，,增强,AC,活力,，进而激活,cAMP,依赖性蛋白激酶,A,（,PKA,），,PKA,可使靶蛋白磷酸化，产生生理效应。这种被,PKA,激活的磷酸化蛋白，可被蛋白磷酸酶,I,去磷酸化，从而失去其生理效应。,（,2,）,D,2,受体家族,D,2,受体被多巴胺激活后，主要通过,G,i,/,O,蛋白,介导，,抑制,AC,活性与,cAMP,的形成，激活,K,+,通道，引起细胞膜超极化，抑制电压依赖性,Ca,2+,内流。,D,2,受体激活还可,直接抑制电压门控性,Ca,2+,通道,的开放，阻止,Ca,2+,内流。此外，,D,2,受体还可通过,G,O,蛋白,介导，,抑制磷酯酶,C,（,PLC,）,对二磷酸磷脂酰肌醇（,PIP,2,）的水解作用，阻止,IP,3,和,DA,的生成，使细胞内,Ca,2+,浓度降低。,3,DA,受体的激动效应,DA,受体可分布于突触前和突触后部位，它们的激动效应各异 ，低剂量激动剂优先激动自身受体，增大剂量时可同时激动突触后受体。,突触前受体：,位于胞体,-,树突的,D,2,自身受体激动,时，能负反馈调控神经冲动，,抑制,DA,能神经元的放电,活动。位于神经末梢的,突触前,D,2,自身受体,激动时，能,负反馈调节,DA,的释放,，或者负反馈调节酪氨酸羟化酶（,TH,）活性，,抑制,DA,合成,。,突触后受体,:,D,1,家族受体,：主要激动效应，一是,参与运动的调节,，如运动的启动与协调等，这可能是分布于基底神经节的,D,1,受体功能；其二是通过皮层和海马等部位,参与某些高级神经活动,。,D,2,家族受体：,D,2,受体主要,调节垂体激素的分泌；,D,2,受体也是,I,型精神分裂症等精神疾病药物作用的靶点。,三、儿茶酚胺的主要生理功能,（一）,NA,的生理功能,NA,是外周传出神经系统的重要神经递质，与外周受体结合后产生其生理学效应。,1. NA,在外周的功能,NA:,凡能释放,NE,作为递质的神经纤维，称为肾上腺素能纤维 。,包 括：,大部分交感神经节后纤维,包 括：交感神经兴奋效应。,2. NA,在中枢的功能,中枢,NA,能神经元胞体主要集中在,延髓,和,脑桥,，按其纤维投射不同的途径分为,NA,能上行投射系统,与,NA,能下行投射系统,。该系统参与机体,学习与记忆、觉醒与睡眠、情绪、内脏功能、神经内分泌活动以及心血管活动与镇痛,等多种功能活动的调节。,（,1,） 学习与记忆,NA,对学习记忆有重要调节作用。目前认为，中枢,NA,递质系统是,学习记忆的加强系统,，能增强学习记忆保持过程。关于,NA,增强学习记忆的,作用机制,，可能是通过调节广泛脑区内的突触传入活动，增强环境中有意义的信息传入，抑制其他刺激传入的干扰，以加强对信息的“筛选”作用，提高注意力，促进信息的贮存和再现。,（,2,）觉醒与睡眠,NA,对中枢神经元的作用，既有兴奋也有抑制效应。,NA,的兴奋作用,主要表现在脑电和行为两个方面。电刺激,NA,能上行通路背束，可在实验动物引起脑电出现去极化的低幅快波，这一现象称为“脑电觉醒”。若损毁背束或使用,受体拮抗剂，则动物的觉醒皮层电活动显著减少，慢波睡眠明显延长。提示,NA,能上行背束与紧张性激醒作用有关，即有助于维持中枢神经系统的觉醒状态。,NA,对睡眠的影响，目前认为,NA,能神经元胞体集中的蓝斑中、后部是执行快波睡眠的神经结构。,（,3,）调节情感活动,NA,能上行通路腹束投射到,边缘前脑,和,下丘脑,等部位，从而参与其功能活动的调节。一般认为，,NA,的作用仅局限于提高中枢的醒觉水平，使精神活动易化，从而改善情感的表达。,（,4,） 对心血管活动的调节,不同部位的,NA,能神经元对心血管活动的作用不同。,实验表明，电刺激,NA,能神经元密集的,脑桥蓝斑区,或化学刺激,下丘脑后区,等部位的,受体，可引起交感活动增强，血压升高，心率加快。,激活,下丘脑前区、视前区、延髓腹外侧区（,VLM,）、孤束核（,NTS,）、脊髓,等部位的,受体，可引起血压下降、心率减慢。,（,5,） 在镇痛中的作用,实验表明，,脑内,NA,主要通过,1,受体,拮抗吗啡镇痛与针刺镇痛,；但,脊髓内,NA,则,加强吗啡镇痛和针刺镇痛,，且证明脊髓内,NA,的针刺镇痛效应是通过,受体实现的。,（二）中枢多巴胺生理功能,DA,能神经元胞体主要位于中脑和间脑，其脑内,DA,能系统的神经元主要,分布,在,黑质,-,纹状体、中脑,-,边缘系统、中脑,-,大脑皮层以及结节,-,漏斗部分,。其主要,生理功能,分别与,躯体运动、情绪精神活动以及神经内分泌活动,有关。此外，中枢,DA,能系统对,心血管、胃肠道的功能活动,也有影响。,第四节,5-,羟色胺及其受体,5-hydroxytyptamine,&,5-hydroxytyptamine receptor,5-,羟色胺（,5-hydroxytyptamine,，,5-HT,）在化学结构上属于吲哚胺，它由吲哚和乙胺两部分构成。在体内，,5-HT,主要分布在消化道、血液和中枢神经系统内，中枢和外周的,5-HT,分属为两个独立的系统。,一、,5-,羟色胺的代谢,5-HT,的生物合成需要,色氨酸（,TP,）,为前体，以及,色氨酸羟化酶（,TPH,）,和,5-,羟色氨酸脱羧酸（,5-HTPDC,）,两种合成酶的参与。,量子式,释放,失活,色氨酸,色氨酸羟化酶,5-,羟色胺酸,5-HT,5-,羟色胺酸脱羧酶,重新摄取,单胺氧化酶,（一）,5-,羟色胺的合成与失活,（二）,5-,羟色胺的贮存与释放,5-,羟色胺的贮存：,5-,羟色胺的释放,:,囊泡释放,量子式释放,小颗粒囊泡,二、,5-,羟色胺的受体及其信号转导,（一）中枢,5-HT,受体的类型及分布,5-HT,受体的类型很复杂，目前已发现的,5-HT,受体有,7,种亚型,，即,5-HT,1,5-HT,7,，,5-HT,受体广泛存在于中枢神经系统，,不同亚型的,5-HT,受体在中枢的分布不同,。,5-HT,1A,受体在边缘系统分布最为密集，,5-HT,1B,、,1D,受体主要集中在基底神经节，,5-HT,2,、,3,、,4,受体分别集中于新皮层，后缘区和海马等脑区，,5-HT,5,、,6,、,7,受体在大脑皮层、边缘系统、下丘脑、丘脑、脑干等脑区均有分布。,根据不同类型的,5-HT,受体在信号转导中的不同作用，可将,5-HT,受体分为两大家族：,5-HT,3,受体,属于,离子通道型受体,家族外；,其他的,5-HT,受体,均为,G,蛋白偶联受体家族,，该家族又分为两类，一类,与磷脂酶,C,（,PLC,）偶联,，有,5-HT,2A,、,2B,、,2C,受体；另一类,与腺苷酸环化酶（,AC,）偶联,，包括,5-HT,1A,、,1B,、,1D,、,1E,、,1F,，和,5-HT,4,，,5-HT,5A,、,5B,，,5-HT,6,、,7,受体。,（二）中枢,5-HT,受体介导的信号转导,1.,离子通道型受体家族：,5-HT,3,受体,属,Na,+,/K,+,通透的离子通道型受体,，它是由,487,个氨基酸残基、,5,个同源亚单位组成的五聚体，需要,2,个配体结合到亚单位上才可以开放离子通道。激活,5-HT,3,受体可打开,Na,+,/K,+,通道而,触发细胞膜的快速、暂短去极化,，导致胞内的,Ca,2+,浓度迅速升高，进而产生特定的生物效应。,2,G,蛋白偶联受体家族：,5-HT,2,受体,各亚型激活时，由,Gq,蛋白,介导，使膜上的,PLC,活化，后者可使膜质中的二磷酸磷脂酰肌醇（,PIP2,）水解，产生,IP,3,和,DG,，,IP,3,可使胞内,Ca,2+,池释放，从而激活钙激活性,Cl,-,通道,(,Cacc,),，打开慢氯通道，产生特定生物效应。,（,1,） 与,PLC,偶联的,5-HT,受体：,该受体对,AC,有抑制和兴奋两种类型（,Gi,和,Gs,）。,5-HT,1,受体,各亚型激活时，通过,Gi,蛋白,抑制,AC,活性,，进而经,Ac-CAMP-PKA,信号转导系统产生特定生物效应。,5-HT,4,、,5-HT,6,和,5-HT,7,受体激活时，通过,Gs,蛋白,增强,AC,活性,，使,cAMP,增多，再经,cAMP,依赖性,PKA,而产生特定生物效应。如,5-HT,4,受体通过,cAMP,依赖性,PKA,的介导促进,Ach,与,DA,等递质释放、促进肾上腺皮质分泌类固醇、使,K,+,通道关闭、电压敏感性,Ca,2+,通道开放等效应。,(2),与腺苷酸环化酶偶联的,5-HT,受体,三、 中枢,5-,羟色胺的主要生理功能,5-HT,能神经元,胞体主要集中在,脑干背侧近中线区的中缝核群,内，从脑干尾端到头端，分,B,1,B,9,共九个细胞群。,头端核群,（包括中缝背核和中缝中核）发出,上行纤维,投射到大脑皮层、纹状体、丘脑、下丘脑、边缘系统和小脑等脑区。,尾端核群,发出,下行纤维,主要抵达脊髓的,层胶质、,层运动神经元和中间内侧柱灰质交感节前神经元。,（一）,5-HT,对睡眠的影响,多数动物实验表明，,5-HT,主要是,触发和维持慢波睡眠,。如定向损毁中缝核头端,5-HT,能神经元或注射对氯苯丙氨酸,(PCPA),以选择性阻断,5-HT,合成，减少脑内,5-HT,含量，动物出现严重失眠，以慢波睡眠减少为主，且脑内,5-HT,降低的程度与慢波睡眠的减少呈正比例关系；相反，注射,5-,羟色氨酸,(5-HTP),使脑内,5-HT,含量增高时，则可产生促眠作用。 有资料表明，在人类,5-HT,则主要影响快波睡眠，且,5-HT,含量与快波睡眠的时间呈线性关系。,（二）,5-HT,对情绪和精神活动的影响,在下丘脑、边缘系统等与情绪、精神活动关系密切的脑区有大量,5-HT,能神经元分布。据认为，,5-HT,对脑内参与,情绪反应的功能系统有稳定作用,。脑内,5-HT,代谢失调，使中枢,5-HT,功能低下时，可导致精神状态失常。 如,抑郁症患者,，脑内,5-HT,代谢产物,5-,羟吲哚乙酸,(5-HIAA),较正常人低；使用对氯苯丙氨酸（,PCPA,）阻断,5-HT,合成，可诱发抑郁症；,5-HT,能末梢自身,5-HT,1B,受体功能亢进时，通过突触前抑制使,5-HT,递质释放减少，也可导致抑郁症。用,5-HT,的前体,5-HTP,增加脑内,5-HT,含量，则可对抑郁症发挥治疗作用。,（三）,5-HT,对下丘脑内分泌活动的调节,在下丘脑许多重要核团含有丰富的,5-HT,能纤维。,5-HT,递质可,调控,下丘脑,-,腺垂体,-,肾上腺皮质轴、下丘脑,-,腺垂体,-,性腺轴和下丘脑,-,腺垂体,-,甲状腺轴,等的功能活动，其作用有兴奋性影响，也可有抑制性影响。 中枢可促进,PRL,的分泌；抑制,LH,的分泌。其作用通过下丘脑来实现的。,（四）,5-HT,对体温的调节作用,中枢,5-HT,对体温的影响在不同种属的动物差异很大。颅脑外伤患者的持续发烧，可能是由于脑损伤释放,5-HT,作用于下丘脑体温调节中枢所致，,5-HT,可能作为,提高体温的递质,而发挥作用。目前多数资料认为，与,5-HT,激活的受体类型有关，即,5-HT,2,受体可能介导体温升高，而,5-HT,1A,受体则可能介导体温降低。,（五）,5-HT,对心血管活动的调节,资料表明，,不同部位的,5-HT,能神经元具有不同的心血管效应,。其原因可能是由于,5-HT,作用于不同的受体亚型所致。目前认为，交感兴奋引起的升压效应是由,5-HT,2,受体介导的；而交感抑制引起的血压降低、心率减慢效应则是由,5-HT,1A,受体所介导。,（六）,5-HT,调制痛觉与镇痛,脑内,和,脊髓,内的,5-HT,在,调制痛觉和镇痛,中发挥重要作用。当脑和脊髓内,5-HT,神经元活动增强时，可使痛阈升高，,发挥镇痛作用,并可加强吗啡镇痛与针刺镇痛效应；而降低这些神经元的活动，则可使痛阈降低，导致痛觉过敏，削弱吗啡镇痛与针刺镇痛的效果。,第四节 氨基酸及其受体,脑内有些氨基酸在中枢突触传递中起神经递质作用，它们按其作用特点，可分为,兴奋性氨基酸,与,抑制性氨基酸,两类，前者包括一些酸性氨基酸，如,谷氨酸,与,天门冬氨酸,；后者包括一些中性氨基酸，如,r-,氨基丁酸,与,甘氨酸,。,一、兴奋性氨基酸,谷氨酸（,glutamic,acid,，,Glu,）,和,天门冬氨酸,对神经元有极强的兴奋作用，故称为,兴奋性氨基酸（,excitatory amino acid,，,EAA,）,。研究表明，谷氨酸符合充当中枢兴奋性递质的主要鉴定标准，是中枢内最重要的内源性兴奋性氨基酸递质。,量子式,释放,囊泡,谷氨酰胺,谷氨酰胺酶,Glu,-,酮戊二酸,转氨酶,重摄取,神经末梢,（一） 谷氨酸的合成与代谢,葡萄糖,vitB,6,胶质细胞,谷氨酰胺,（二） 谷氨酸受体及其信号转导,L-2-,氨基,-4,磷酸丁酸（,L-AP4,）受体,Glu,门控的离子型谷氨酸受体,G,蛋白偶联的谷氨酸受体,-,氨基,-3-,羟基,-5-,甲基,-4-,异恶唑丙酸（,-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionate,，,AMPA,）受体,非,NMDA,受体,N-,甲基,-D-,天门冬氨酸（,N-methyl-D-,aspartale,，,NMDA,）受体,海人藻酸,(,kainiacid,，,KA),受体,代谢型谷氨酸受体（,metabotropic,glutamete,reeeptors,，,mGluR,）,1. NMDA,受体,NMDA,受体由,4,个亚单位围绕的离子通道组成，该受体有二类亚单位，即,NR,1,与,NR,2,，,NMDA,受体是以,NR,1,与,NR,2,复合体形式行使其功能的。,NMDA,受体是,配体门控的,Ca,2+,可通透性离子通道,，激活后，,Ca,2+,通道开放，产生,Ca,2+,内流；同时,Na,+,、,K,+,的通透性增加，导致,Na,+,内流、,K,+,外流，引起突触后膜去极化，产生慢时程兴奋性突触后电位,(S-EPSP),。,2.,非,NMDA,受体,非,NMDA,受体是由,4,个亚单位构成的异聚体， 包括,AMPA,受体和,KA,受体。已被克隆的,AMPA,受体有,4,个亚单位，分别命名为,GluR,1,GluR,4,，已克隆的,KA,受体亚单位有,GluR,5, GluR,7,和,KA,1,与,KA,2,。,非,NMDA,受体是,Na,+,/K,+,通透性离子通道型受体,。该受体对膜电位的不敏感和,Ca,2+,的低通透性。受体激活后，主要允许,Na,+,、,K,+,通透，使膜电位显著减少，产生一种短时程的快兴奋性突触后电位,(f-EPSP),，导致神经元的快速兴奋效应。,3.,mGlu,受体,mGluR,属于,G,蛋白偶联受体。,8,种亚型，即,mGluR,1 8,。,mGluR,1,、,5,可通过,G,蛋白的介导作用,直接与离子通道偶联,，抑制,K,+,、,Ca,2+,通道开放，使,K,+,外流减少，从而引起膜的缓慢去极化，增加细胞的兴奋性。,mGluR,2,、,3,和,mGluR,4,、,6,、,7,、,8,组成，主要通过,G,i,蛋白介导,，抑制腺苷酸环化酶,(AC),活性，降低细胞内,cAMP,含量来发挥生物效应。,4. L-AP,4,受体,L-AP,4,受体可能是,兴奋性突触前末梢,Glu,能神经元的自身受体，可通过抑制突触前膜上的,L,型和,N,型,Ca,2+,通道，对,Glu,释放起负反馈调节作用。,（三）中枢谷氨酸的主要功能,Glu,广泛地存在于中枢神经系统内，以大脑皮层、小脑和纹状体的含量最高，脑干与下丘脑次之；脊髓中，以背侧部分的含量较多。,Glu,是中枢内最重要的兴奋性神经递质，它在中枢的,兴奋性突触传递,、,神经元的可塑性,以及,应激反应,中均起重要作用。此外，它具有,兴奋毒或神经毒作用,。,Glu,是神经系统内传递信息的神经递质，它对所有中枢神经元都表现明显的,兴奋作用,。,Glu,可能是感觉传入神经和大脑皮层内的兴奋性递质，也是脊髓中传递初级痛信息的神经递质。,1.,Glu,参与中枢兴奋性突触传递,2.,Glu,参与突触可塑性改变,突触传递的可塑性变化是学习记忆的神经生理学基础，在学习记忆功能的重要,脑区,-,海马,CA1,区,诱导的,LTP,，就是通过突触后神经元上的,NMDA,受体和代谢型,Glu,受体介导的。,应激状态下，,Glu,能神经元释放,Glu,，增强,下丘脑,-,腺垂体,-,肾上腺皮质轴,(H-A-A),的兴奋性，其作用机制是通过,NMDA,受体的介导实现。,3.,Glu,参与应激反应,正常时，突触间隙,Glu,受重摄取所控制，不会积累过多。在中风、脑组织损伤、持续癫痫等引起脑缺血、缺氧的病理情况下，神经元能量代谢障碍，抑制膜,Na,+,-K,+,ATP,酶活动，细胞外,K,+,升高，,Glu,能神经元末梢去极化，,释放过量,Glu,；同时,Glu,摄取障碍,，产生,Glu,反向转运，突触间隙,Glu,急剧升高。,大量,Glu,作用于,NMDA,受体和,mGlu,受体,，引起,Ca,2+,通道的开放与胞内,Ca,2+,释放，细胞内,Ca,2+,超载,，激活与细胞毒性有关的酶,(,如膜磷脂酶、,Ca,2+,激活性神经元蛋白酶、,NOS,等,),，降解神经元的脂质膜、细胞骨架蛋白和,DNA,等重要成分，致神经元的变性、死亡。,Glu,还可,激活非,NMDA,受体,，产生,Na,+,内流，大量,Cl,-,与水分也随之涌入神经细胞内，导致细胞的急性肿胀、变性死亡。,2.,Glu,的细胞毒作用,Glu,可导致脑内,神经元的退行性病变与死亡,，该作用是通过兴奋性突触后膜上的,Glu,受体而实现的，并称之为,Glu,的兴奋毒或神经毒作用。,二、 抑制性氨基酸,（一）,-,氨基丁酸,量子式,释放,囊泡,GABA,谷氨酸脱羧酶,L-,Glu,重摄取,1. -,氨基丁酸（,GABA,）的合成与代谢,降解,GABA,脱氨酶,2. ,一氨基丁酸受体及其信号转导,GABA,A,受体属氯离子通道受体。该受体是由,5,个亚单位（,）构成，,5,个亚单位围成一个中空的氯离子通道。当,GABA,A,受体被激活后，可直接引发氯离子通道开放，产生,C1,-,内流，使突触后膜超极化，产生一种快时程的抑制性突触后电位（,f-IPSP,），抑制突触后神经元活动。,（,1,）,GABA,A,受体及其信号转导,GABA,受体可分为,GABA,A,、,GABA,B,、,GABA,C,三种亚型,GABA,B,受体属,G,蛋白偶联受体，,GABA,B,受体分布在突触前膜与突触后膜上，分别介导突触前与突触后抑制，以前者为主。,（,2,）,GABA,B,受体及其信号转导,（,3,）,GABA,c,受体及其信号转导,GABA,c,受体属于,C1,-,通道受体，对,GABA,的敏感性高，,C1,-,通道开放较缓慢、持久，且不易失敏。,3.,中枢,一氨基丁酸的主要生理功能,GABA,广泛存在于中枢神经系统内，其中以黑质、纹状体的含量最高，大脑皮层的浅层和小脑的浦肯野细胞含量较高，脊髓含量较低。,GABA,的主要生理功能有：,抗焦虑作用 ；,抗惊厥作用；,与镇痛的关系 ，,对下丘脑,-,垂体分泌的对影响；,对摄食活动的影响 ；,参与视觉通路信息的传递与调控 。,（二）甘氨酸,丝氨酸,丝氨酸羟甲基移位酶,Gly,乙醛酸,转氨酶,1.,甘氨酸的合成与代谢,甘氨酸（,glycine,，,Gly,）广泛分布于中枢神经系统，但只有脊髓和脑干两个部位具有对,Gly,的高亲和力摄取机制和存在着大量的,Gly,能突触。一般认为，,Gly,为脊髓和脑干的抑制性递质。,Gly,对脊髓神经元有强烈抑制作用，对延髓神经元的抑制作用较弱。资料表明，,Gly,可能对感觉和运动反射进行抑制性调控。,2.,甘氨酸受体及其信号转导,3.,甘氨酸对中枢系统的作用,Gly,受体属于,C1,-,通道受体,，由,5,个亚单位围成的离子通道。,Gly,受体激活后，,C1,-,通道开放，,C1,-,内流，导致突触后膜超极化，产生突触后抑制效应。,第六节 气体分子,随着神经递质的发展，近年来又接受了气体分子可作为神经递质的事实。它们在神经系统中起着信息传递作用，是一类新的非经典的气体信使分子。近年来已发现的气体信使分子有,NO,、,CO,和,H,2,S,。,一、,一氧化氮,一氧化氮（,nitric oxide,，,NO,）是一种自由基性质的气体，兼有细胞间和细胞内以及神经递质作用的气体分子，它以自分泌或旁分泌的方式作用于组织细胞，广泛的参与细胞间与细胞内的信号转导。,L-,精氨酸,NOS,NO,（一）,NO,的合成与代谢,+,O,2,NOS,：,NOS-,，神经元型,NOS,（,neuronal NOS,，,nNOS,）,NOS-,，内皮型,NOS,（,endothelid,NOS,，,eNOS,）,NOS-,，诱导型,NOS,（,inducible NOS,，,iNOS,）,弥散释放,（二）,NO,与跨膜信号转导,NO,是一种结构简单的小分子气体物质，又具有很强的亲脂性，极易自由地透过细胞膜，作用于细胞中的靶分子。,NO,的跨膜信号转导不经膜受体介导，而是直接作用于胞质内的可溶性鸟苷酸环化酶（,sGC,）。,1. NO-,cGMP,信号转导途径,：,NO,最具特异性的受体是,sGC,上活性中心铁离子，,NO,与铁离子具有高度亲活力，当,NO,到达靶细胞后，迅速与,sGC,上,Fe,2+,结合，,sGC,激活，,cGMP,生成增多，通过激活,PKG,，抑制电压依赖性,Ca,2+,通道电流、激活,ADP,核糖转移酶（,ADPRT,）以及激活或抑制,cAMP,特异的,PDE,等途径，从而产生特定生物效应 。,2,NO,的非,cGMP,信号转导途径,：,刺激某些神经元，引起神经元,即刻早期基因（,c-Fos,）,的表达，以及抑制,核转录因子（,NF-,kB,）,的激活。,激活,环氧化酶,，导致前列腺素（,PG,）的合成,。,直接激活血管平滑肌细胞上的,Ca,2+,依赖性,K,+,通道,或,电压门控性,K,+,通道,，引起细胞膜超级化。,（三）,NO,在神经系统中的作用,NO,能神经元主要分布在大脑皮层、海马、小脑、嗅球、纹状体、脑干以及外周的自主神经系统和肠神经系统等许多部位。,NO,具有多种功能，特别是在神经系统中的功能具有重要的生理、病理意义。,1.,参与外周神经的信息传递,在自主神经系统的,NANC,神经中还存在着,NO,能神经元，,NO,能神经兴奋可引起,胃肠道、呼吸道、泌尿道、血管,等多种,平滑肌松弛,。,NO,是,ENS,的一种重要信使物质，它在,ENS,肌间丛神经元合成与释放，作为,NANC,神经递质从突触前释放后，通过弥散作用于平滑肌靶细胞上，引起胃肠平滑肌的超极化和松弛。,2,调节突触功能,NO,在突触传递过程中，可发挥,神经调质作用,。这种作用既可发生在突触前水平，也可发生在突触后水平。在突触前主要调制递质的释放，如在某些脑区，,NO,供体可提高突触前神经末梢对,ACh,的基础释放，,NOS,抑制剂则减少,Ach,基础释放。,NO,调节神经递质释放的分子机制可能是，,NO,调节,Ca,2+,内