15-1药物代谢

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药物代谢,（,drug metabolism),1,Drug R & D,Pharmacokinetics,Drug Metabolism,2,概述,3,药物进入机体后，出现两种不同的效应。,一：,药物对机体,产生的生物效应，既药效学 和毒理学。,二：,机体对药物,的作用，包括药物的吸收、 分布、代谢与排泄。,4,药物代谢动力学 ：,是定量研究药物在生物体内吸收、分布、排泄和代谢（简称体内过程）规律的一门学科。,阐明药物的剂型因素、生物因素与药效之间相互关系的一门学科。,5,剂型因素：,指药物学中的,各种剂型,(,如针剂、片剂和胶囊剂等,),药物的,化学性质,(,如分子结构是游离状态还是形成络合物、分子复合体、药物与蛋白质的结合体,),药物的物理性质,(,如粒径、晶型和溶解度等,),制剂的处方组成,(,如各种辅料或添加剂的用量及性质，处方中其他药物的性质等,),制备工艺,和,给药方法,等。,6,Administration-,getting a drug into the body,Oral route drugs be taken by mouth,口服给药,Intravenousdrugs be injected into a vein,静脉注射给药,Intramusculardrugs be injected into a muscle,肌肉注射给药,Subcutaneousdrugs be injected beneath the skin,皮下注射给药,Sublingualdrugs be placed under the tongue,舌下给药,Rectaldrugs be inserted in the rectum,直肠给药,Oculardrugs be instilled in the eye,眼部给药,Nasaldrugs be sprayed into the nose,鼻腔给药,Inhalationdrugs be sprayed into mouth,吸入给药,Topicaldrugs be applied to the skin for a local or systemic effect,局部给药,Overview,7,生物因素：,种属差异,(,如鼠、兔、犬和人的差异,),种族差异,(,如肤色、人种的不同,),性别差异,年龄差异,不同的遗传背景,不同的生理与病理条件等等,8,Overview,Pharmacokinetics - The study of,a,bsorption,d,istribution,m,etabolism and,e,xcretion (,ADME,) of bioactive compounds in,a higher organism,Everyone responds to drugs differently,A large person,generally needs more of a drug than a,smaller person,needs for the same effect.,Newborn babies,and,elderly people,metabolize drugs more slowly than,children and young adults,do.,People with kidney or liver disease,have a harder time getting rid of drugs once theyve entered the body.,9,概念,吸收：,药物从用药部位进人体循环的过程称为吸收。,分布,:,药物吸收后，通过细胞膜屏障向各组织、器官或者体液进行转运的过程称为分布。,代谢：,药物在体内受酶系统或者肠道菌丛的作用而发生结构转化的过程称为生物转化或代谢。,排泄：,药物以原型或者代谢产物的形式排出体外的过程称为排泄。,转运：,其中吸收、分布和排泄没有结构变化，只有部位改变，被称为转运,(transport),。,消除：,代谢和排泄过程反映药物从循环中的消失，统称为消除。,处置：,常把分布、代谢和排泄过程统称为处置。,10,体内进行药物代谢的主要部位,肝脏,肾、脾、肺、胎盘、皮肤和脑组织中也有分布，但比肝脏低。,肝脏中引起药物代谢的细胞部位,肝微粒体,中存在药物代谢酶。,线粒体及可溶性部分中的酶。,11,代谢部位（,1,）,1.,肝,-,肝细胞微粒体中代谢酶，对药物体内代谢 起催化作用。,2.,消化道,-,胃肠中酶、微生物,3.,肺,-,与药物相关的代谢酶浓度低，但肺血流量大，不可忽视肺对药物代谢。,4.,皮肤,-,表皮可进行几种药物代谢反应。肾上腺固醇类，,5-,氟脲嘧啶可在皮肤代谢。,12,代谢部位（,2,）,5.,脑,-代谢活性不高，但血脑屏障的脑毛细血管的内皮细胞中代谢酶活性高。,6,.,鼻粘膜,-代谢酶活性低。但挥发性物质进入体内最初的接触部位，应考虑。,7.,肾脏,-分布着细胞色素 P-450 的单氧化酶和前列腺素过氧化物合成酶。,8.,肠内细菌,-有些药物的代谢物经胆汁排入肠中，经肠道菌丛转变为原形后又被吸收进入肠肝循环，作用时间延长，增加肝内药酶负担,。,13,肝中重要的药物代谢酶,细胞色素,P450,酶,NADPH,辅酶,环氧化物水合酶,UDP-,葡萄糖醛酸转移酶,谷胱甘肽,-S-,转移酶,醇脱氢酶,这些酶对底物的专一性并不严格，与催化中间物质代谢的酶相反,除药物之外还能转化机体的内源性物质。,14,首过效应（,First Pass Effect),药物经过胃肠道和肝脏进行的药物代谢。,15,Drugs penetrate different tissues at different speeds, depending on their ability to cross membranes.,16,电子等排体,电子等排体是指外层电子数目相等的原子、离子、分子，以及具有相似立体和电子构型的基团。 例如，,COO,、,CO,、,NH,、,CH,2,等基团是电子等排体，,Cl,、,Br,、,CH,3,等也是电子等排体。,17,生物电子等排体是指既符合电子等排体的定义，又具有相似的或相反生物学作用的化合物。,运用生物电子等排体的概念不但可设计出具有与原药物相同药理作用的新药，而且还可生产该药物的拮抗药，这是因为化学结构高度近似的药物常能与同一受体或酶结合引起相似的效应（拟似药），或相反地起抑制的作用（拮抗药）。,18,生物电子等排体原理：,利用生物电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物，从中进行筛选，可能得到比先导化合物更优的化合物或药物，是设计研究药物的经典方法。,19,前药,前体药物,(,亦称前药、药物前体,),本身是非活性的，其化学结构与活性形式有区别，在体内经酶促反应或非酶促反应转变为活性形式。,20,前体药物的概念,:1958,年提出,第一个前体药物,: 1899,年引入市场的乌洛托品，在酸性溶液中分解为抗尿路感染药甲醛。,21,甲醛具有高度全身毒性不能直接应用􀁺,以乌洛托品的形式被转运至作用部位，并释放出活性形式。,+ 6H,2,O,+ 4NH,3,22,可利用前体药物来解决的问题,技术难题如药物的水溶性差、物理化学性质不稳定、恶劣的气味或味道等；,􀁺药物具有高度的系统毒性,􀁺药物缺乏器官或组织的作用专一性,􀁺不利的药物动力学性质，如作用时间短、吸收不良或不能通过血脑屏障等。,23,前体药物分子中引入的化学基团主要与药物的羧基、羟基和氨基结合。,常见的衍生物形式,羧基、醇羟基或酚羟基的酯化,胺类转变为酰胺或希夫氏碱。,24,一种提高作用选择性的途径：,影响药物在机体内的分布。􀁺,难吸收的磺胺药物柳氮磺胺吡啶􀁺,磺胺上引入,5,氨基水杨酸的,高极性,使得该前体药物在,消化道中不能被吸收,，直至,大肠末段,由,肠道细菌,将偶氮键还原，释放出,5,氨基水杨酸和磺胺吡啶。􀁺,柳氮磺胺吡啶可用于大肠炎症的选择性治疗。,25,药物代谢反应,(drug metabolism),即药物的生物转化,(biotransformation),是指药物在生物体内发生的有机化学反应。,26,药物代谢反应的两种类型：,相,(phase),反应,即官能团反应，是在药物分子上产生结构改变的反应。包括药物的氧化、还原和水解反应。这些反应生成初级代谢物，药物分子的活性改变，但未被完全抑制。,反应的结果：使分子中引入或转化成某些极性较大的官能团，如羟基、羧基、氨基和巯基等。,相,(phase),反应,是指药物或由第一阶段反应生成的初级代谢物与体内物质的,结合反应,。结合反应，,使所有的药物完全失活，增加水溶性，变得易于排泄。,27,第一节,.,官能团化反应,(,相代谢反应,),氧化反应,还原反应,水解反应,28,一、氧化反应（,Oxidation,）,在药物的环系结构或脂链结构的碳上形成羟基或羧基，在氮、氧、硫原子上脱烃基或形成氮氧化物、硫氧化物。,29,1.,芳环的氧化,对位羟基化,受体阻断剂,普萘洛尔,30,苯乙双胍,31,丙磺舒,环上电子云密度越大越容易发生羟基化反应,32,地西泮,33,芳环氧化成酚羟基经,环氧化物中间体,重排,H,2,O,GSH,M,H,2,SO,4,M,生物大分子,GSH,谷胱甘肽,34,环氧化物中间体,亲电反应性活泼，易于体内大分子结合，产生毒性。,例,:,苯并,芘,35,含芳杂环药物环上羟基化,6-,巯基嘌呤,36,2.,烯烃的氧化,也经过环氧化物中间体，但活泼性较小,卡马西平,37,3.,烃基的氧化,布洛芬,氧化,-1,氧化,苄位氧化,38,甲苯磺丁尿,39,4.,脂环的氧化,含有脂环和杂环的药物，易在环上发生羟基化,醋酸己尿,40,5.,胺的氧化,N-脱烃基化,N-氧化,N-羟化,脱氨基,本质：,-,氢被氧化成羟基，裂解成脱烃基的胺和无氨基的羰基化合物,+,41,利多卡因,较困难,脱烃基,42,丙咪嗪,地昔帕明,43,苯丙胺,+,NH,3,含氨基的化合物容易进行脱氨基反应,例,:,44,6.,醚及硫醚的氧化,芳醚发生,O-,脱烃反应，甲基醚最易被脱去。烷基较大时，,-,碳氧化较慢，常发生,或,-1,氧化。,可待因,吗啡,45,非那西丁,对乙酰氨基酚,46,硫醚化合物,S-,脱烃基化、脱硫和,S-,氧化,6-,甲硫,嘌呤,例,1,6-,巯基,嘌呤,47,硫喷妥,例,2,异戊巴比妥,48,西咪替丁,例,3,49,二、还原反应（,reduction,）,1.,羰基的还原,Cl,3,CCH(OH),2,Cl,3,CCH,2,OH,水合氯醛,三氯乙醇,50,例,6-,S,美沙酮,(3,S,，,6,S,)-,-,(-),美沙酮,51,2.,硝基和偶氮化合物的还原,氯霉素,52,R,NO,2,R,NO,R,N,2,N,OH,53,三、水解反应,(hydrolysis),+,54,+,55,阿托品,56,普鲁卡因,普鲁卡因胺,57,林可霉素,A,58,药物分子或官能团化反应代谢物中的极性基团，如,羟基、氨基（仲胺或伯胺）和羧基,等，在酶催化下与活化的内源性小分子如,葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸和谷胱甘肽,等结合。结合后的产物无生理活性；除,甲基化,反应和,乙酰化,反应外，大多极易溶于水，从尿中或胆汁中排出体外。,该过程是药物失活和消除的重要途径。,第二节、结合反应（,相反应）,59,1.,葡萄糖醛酸结合反应,pKa=3.2,半缩醛环状,无活性,易溶于水,Glucuronic Acid,60,活化、结合过程,活化,尿苷,-5-,二磷酸,D,葡醛酸,Uridine Diphosphate Glucuronic Acid,UDPGA,HXR,UDP-,葡醛酸转移酶,61,醚型,葡萄糖醛酸结合物,氯霉素葡萄糖醛酸结合物,吗啡葡萄糖醛酸结合物,62,酯型,葡萄糖醛酸结合物,吲哚美辛葡萄糖醛酸结合物,63,N-,和,S-,葡萄糖醛酸结合物稳定性差这些药物的主要代谢途径不是与葡萄糖醛酸结合,丙基硫氧嘧啶,-S-,葡萄糖醛酸苷,磺胺,-N-,葡萄糖醛酸苷,64,形成的葡萄糖醛酸结合物一般经尿排泄；,当结合物分子量大于300时，主要经胆汁排泄；在肠内易被水解，经肠壁重新吸收，形成肠肝循环。,当体内葡萄糖醛酸结合代谢失调时，会导致药物积蓄而产生毒副反应。,65,2.,硫酸结合,沙丁胺醇硫酸酯,异丙肾上腺素硫酸酯,66,Mg,2+,ATP,硫酸化酶,Mg,2+,APS,磷酸激酶,磺基转移酶,( X=O, NH ),5-,磷硫酸腺苷（,APS,）,3-,磷酸腺苷,-5-,磷酰硫酸酯 （,PAPS,）,67,3.,氨基酸结合,RCOOH + ATP + CoA RCO-S-CoA +AMP,RCO-S-CoA + RNH,2,RCO-NHR + CoASH,乙酰合成酶,N-,酰基转移酶,68,抗组胺药,溴苯那敏甘氨酸结合,反应,甘氨酸,69,苯乙酰脲甘氨酸结合反应,甘氨酸,70,4.,谷胱甘肽或巯基尿酸结合,白消安结合反应,71,E,+,谷胱甘肽与药物的亲电基团结合,GSH-S-,转移酶,-,谷氨酰转肽酶,氨基酸,谷氨酰氨基酸,H,2,O,甘氨酸,半胱氨酰甘氨酸酯,乙酰辅酶,CoASH,N-,乙酰化酶,72,5.,乙酰化结合,乙酰化磺胺嘧啶,硝西泮还原产物的乙酰化结合物,73,6.,甲基化结合,Mg,+2,肾上腺素,74,麻黄碱,75,对乙酰氨基酚的结合代谢反应,76,第三节 药物代谢在新药研发中的应用,77,地西泮,奥沙西泮,1.,利用药物的活性代谢物开发新药,78,抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物地昔帕明和去甲替林,79,贝诺酯,2.,利用代谢活化反应，进行前药设计,80,阿曲库铵,3.,利用药物代谢，避免药物的蓄积副作用,81,丙酸倍氯米松,4.,利用首过代谢，避免局部用药的全身副作用,82,前列地尔,米索前列醇,5.,改变易代谢的结构，增加药物稳定性,83,雌二醇,炔雌醇,84,课堂练习,肝微粒体药物代谢酶系中主要的氧化酶是（ ） A.黄嘌呤氧化酶B.醛氧化酶C.醇脱氢酶D.P-450酶E.假性胆碱酯酶,D,85,NADPH,86,Thank you,87,