多烯磷脂酰胆碱在肝病临床应用专家共识

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,内部资料，请勿外传,多烯磷脂酰胆碱,(PPC),在肝病临床应用专家共识,主要内容,概况,多烯磷脂酰胆碱的作用机制,PPC,在肝病治疗中的临床应用,PPC,与特殊人群用药,PPC,的安全性,PPC,应用于肝病治疗的注意事项,主要内容,概况,多烯磷脂酰胆碱的作用机制,PPC,在肝病治疗中的临床应用,PPC,与特殊人群用药,PPC,的安全性,PPC,应用于肝病治疗的注意事项,多烯磷脂酰胆碱,是什么,内部资料，请勿外传,多烯磷脂酰胆碱的来源,成熟的大豆高度纯化,“必需磷脂”原料,内部资料，请勿外传,多烯磷脂酰胆碱的结构,多烯磷脂酰胆碱,是富含必需脂肪酸,(70%,的亚油酸）的磷脂酰胆碱组分,人体能合成自身所需的除了亚油酸和亚麻酸以外的大多数的磷脂,亚油酸和亚麻酸必须从食物中摄取，自身不能合成，所以这些脂肪酸被称为,必需脂肪酸,亚油酸,亚油酸,磷酸,胆碱,内部资料，请勿外传,多烯磷脂酰胆碱的历史,1939,年,1952,年,1957,年,1981,年,80,年代早期,截止,90,年代末,Dr.Hans Eikermann,第一次从大豆中,提取,高纯化磷脂酰胆碱分子片断命名其为,“,必需,”,磷脂,(EPL),Prof.Klenk,和,Dr.Eikermann,将磷脂酰胆碱,提纯至,65,，,并获得了第一个专利。,1959,年，应用柱层析技术将,EPL,进一步纯化，获得第二个专利,Dr.Hanz Betzing,在高温下用乙醇作溶剂，通过硅胶柱进行纯化，得到,高纯度的磷脂酰胆碱（,94,96,）,根据,EPL,纯化后特定的生化特征，正式将其,命名为“多烯磷脂酰胆碱”,(PPC),，并获得国际生物化学命名委员会,(IUBNC),接受,针对,PPC,的细胞保护作用进行了大量的药理实验及动物实验，并在全世界范围内,177,个临床研究,，共,11033,例肝病患者,，取得了,完整的实验及临床资料,安万特的前身公司之一法国罗纳普朗克公司在,欧洲上市,EPL,内部资料，请勿外传,多烯磷脂酰胆碱的组成,多烯磷脂酰胆碱,(PPC,）占多烯磷脂酰胆碱原料主成份的,94-96%,双亚油酸磷脂酰胆碱（,DLPC ),棕榈基亚油酸磷脂酰胆碱,（,PLPC,）,油酰亚油酸磷脂酰胆碱,（,OLPC ),亚油酸磷脂酰胆碱,（,LLPC,）,硬脂酰亚油酸磷脂酰胆碱,（,SLPC ),棕榈基油酸磷脂酰胆碱,（,POPC,）,硬脂酰花生四烯酸磷脂酰胆碱,（,SAPC),40-52%,23-24%,12-13,%,6-7,%,6%,3-4,%,1-2,%,内部资料，请勿外传,磷脂的作用,磷脂是各种生物膜的的基本要素,磷脂参与膜系统的完整性，膜系统的完整是细胞发挥正常功能的必要条件,磷脂对于生物膜，包括肝细胞膜的形成或重建是必需的,必需磷脂能抑制脂质过氧化，并且是一个有效的抗氧化剂，这些特性赋予其细胞保护的作用,有人提出，磷脂中必需脂肪酸组成的改变可能是某些疾病的因素,Gundermann KJ, Kuenker A, Kuntz E, Drodzik M. Activity of essential phospholipids (EPL) from soybean in liver diseases. Pharmacol Rep. 2011;63(3):643-59.,Thom D. and Drobot J. 2013. Basic treatment guidelines. The American Center for Biological Medicine. JEDL Publishing, Scottsdale, AZ, USA.,内部资料，请勿外传,必需磷脂和肝脏疾病,肝脏高代谢率，在脂质代谢中发挥着核心作用,脂质代谢紊乱导致肝细胞膜损伤可在很多肝脏疾病中出现,磷脂对于肝细胞膜的形成和重建是必需的，给予外源性磷脂可帮助纠正膜损伤,必需磷脂在某些肝脏疾病中已显示出了对肝细胞功能的有效作用,内部资料，请勿外传,上海传染病总院和广州市传染病医院取得了,第一批,国内,“,Essentiale”,对于慢性乙型肝炎及重症肝炎,临床数据,遵照中国卫生部有关文件，肝得健更名为“易善复”,上海市消化疾病研究所卫生部临床药理基地牵头，,10,家医院参与下，对,Essentiale,进行了上市后再认证工作，使得其对于肝病的治疗效果及安全性得到进一步证实,“Essentiale”,在中国市场,正式上市,，中文命名“肝得健”,多烯磷脂酰胆碱胶囊在中国北京工厂正式,分包装,，实现了,国产化,多烯磷脂酰胆碱在中国,27,年,1990,年,1994,年,1997,年,1998,年,2003,年,内部资料，请勿外传,PPC,在 治疗各类肝病中的应用现已积累了较多的循证医学证据,国内外多部,指南，疾病治疗共识，临床路径,也对其保肝应用做出了推荐，并已进入,2017,年,医保目录,多烯磷脂酰胆碱,多烯磷脂酰胆碱,是从大豆中高度纯化的磷脂,多烯磷脂酰胆碱,含,300 mg,必需磷脂，通过修复正常肝细胞膜帮助恢复肝功能,多烯磷脂酰胆碱,含多不饱和脂肪酸，具有抗氧化的特性，从而保护细胞免受氧化应激和毒性损伤,多烯磷脂酰胆碱,的适应症是辅助改善中毒性肝损伤（如药物、毒物、化学物质和酒精引起的肝损伤等）以及脂肪肝和肝炎患者的症状,内部资料，请勿外传,概况,多烯磷脂酰胆碱,(polyenphosphatidylcholine, PPC),是保护肝细胞膜及抗炎保肝的药物。,PPC,在 治疗各类肝病中的应用现已积累了较多的循证医 学证据,国内外多部指南也对其保肝应用做出了推荐。,共识组织者：,北京亚太肝病诊疗技术联盟（,APALD,）,中华实验和临床感染病杂志,(,电子版,),中国肝脏病杂志,(,电子版,),主要内容,概况,多烯磷脂酰胆碱的作用机制,PPC,在肝病治疗中的临床应用,PPC,与特殊人群用药,PPC,的安全性,PPC,应用于肝病治疗的注意事项,多烯磷脂酰胆碱的作用机制,主要活性成分为,1,2-,二亚酰磷脂胆碱,(DLPC),DLPC,可提供人体的内源性磷脂，结合并进入生物膜：,增加膜的流动性和稳定性,改善和恢复线粒体、内质网和高尔基体等细胞器功能,维持或促进肝脏等器官及组织的膜功能,上调过氧化物酶体增殖物激活受体,/,肉碱棕榈酰基转移酶,1A,通路，促进脂肪酸的,氧化,从而缓解肝细胞的脂肪变性,提高肝脏的,PC/PE,比值，调节氧化应激平衡，减轻肝脏炎症,肝细胞膜受损,细胞膜破裂,磷脂丢失,源于大豆,纯度达,94%96%,提供高能外源性磷脂,修复肝细胞膜,生理性修复肝细胞膜,细胞膜的流动性增加,肝功能和酶活力由损伤回复正常,多烯磷脂酰胆碱,多烯磷脂酰胆碱修膜作用机制,主要内容,概况,多烯磷脂酰胆碱的作用机制,PPC,在肝病治疗中的临床应用,PPC,与特殊人群用药,PPC,的安全性,PPC,应用于肝病治疗的注意事项,循证医学证据与推荐等级,共识数据来源,Pubmed,中截 至,2017,年,7,月,PPC,的相关文献,中文数据库截至,2017,年,7,月,PPC,的相关文献,专家的个人经验与意见,PPC,在肝病治疗中的临床应用,PPC,用于,NAFLD,PPC,用于酒精性肝病,PPC,用于联合抗病毒治疗,PPC,用于药物性肝损伤,(DILI),PPC,用于自身免疫性肝病,数据来源,Pubmed,中截 至,2017,年,7,月,PPC,的相关文献,中文数据库截至,2017,年,7,月,PPC,的相关文献,专家的个人经验与意见,PPC,用于,NAFLD,主要研究,18 Gonciarz Z, Besser P, Lelek E, et al. Randomised placebo-controlled double blind trial on essential phospholipids in the treatment of fatty liver associated with diabetesJ. Medecine et Chirurgie Digestives,1988,17:61-65.,19 Sas E, Grinevich V, Efimov O, et al. Beneficial influence of polyunsaturated phosphatidylcholine enhances functional liver condition and liver structure in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Results of prolonged randomized blinded prospective clinical studyJ. J Hepatol,2013,58(6):S549.,20,郭秀丽,梁丕霞,徐有青,.,甘草酸二铵与多烯磷脂酰胆碱治疗非酒精性脂肪性肝炎的疗效比较,J.,中国新药杂志,2012,21(3):289-292.,21,吴莘,袁方,黄欣,等,.,多烯磷脂酰胆碱联合甘草酸二铵治疗非酒精性脂肪性肝病疗效观察,J.,中华消化杂志,2015,35(6):411-412.,研究,样本,试验设计,治疗,结果,Gonciarz,1988,30,例糖尿病合并脂肪肝患者,分为二组,每组,15,例,随机双盲,A: PPC+,胰岛素 （,PPC 2#,tid),B,：安慰剂,+,胰岛素,1,、治疗后,1,个月,PPC,组,GGT,下降，且治疗至,3,个月和,6,个月时疗效持续,2,、病理学结果显示：,PPC,组改善或显著改善,7,例，无改变或恶化,8,例,3,、研究提示：对于,ALT,正常的脂肪肝经过治疗，,GGT,可获得改善，患者获益,18,Sas,2013,215,例,DM+NASH,(,治疗组,178,例加用,PPC ,对照组,37,例,),前瞻性，随机双盲,A,：,PPC+,饮食控制,+,二甲双胍,B,：饮食控制,+,二甲双胍,1,、治疗,6,个月，治疗组,ALT,、,AST,、,GGT,与基线相比显著下降，,2,、治疗,6,个月，治疗组肝脏回声改善率,66.4%,（,P = 0.02,）,3,、长期治疗（,7,年以上）：肝脏纤维化进展更慢，肝脏脂肪变减轻；腹部超声提示脂肪肝改善率为,81.6%,，且血糖控制更佳,19,郭秀丽，,2013,100,例,NASH,患者，分为二组，,PPC,组,58,例，甘草酸二铵组,42,例,随机对照研究,A,：,PPC,（静脉,2,周后口服,4,周）,B,：甘草酸二铵（静脉,2,周后口服,4,周）,1,、两组患者肝功能生化指标,ALT,、,AST,、总胆红素、,GGT,较治疗前均有不同,程度改善，两组差异无统计学意义；,2,、,PPC,组患者的,TG,、,TC,治疗前后均显著下降，且优于甘草酸二铵组（,P,0.05,）；,3,、腹部超声提示脂肪肝缓解程度方面，,PPC,组显著优于甘草酸二铵组，尤其是对于重度脂肪肝患者,20,吴莘，,2015,67,例,NAFLD,患者，分为二组,治疗组：,PPC,联合甘草酸二铵,35,例,对照组：甘草酸二铵,32,例，,随机对照研究,A,：甘草酸二铵组基础上加用,PPC456 mg,，,3,次,/,B,：甘草酸二铵肠溶胶囊,(150 mg,，,d3,次,/d,）,疗程为,12,周,1,、治疗组总有效率为,88.6%,，高于对照组的,65.6%,（,P,0.05,）,2,、治疗组患者治疗后,12,周两组患者血清,ALT,、,AST,、,GGT,均较治疗前下降，治疗组较对照组下降更为显著，差异均有统计学意义（,P,均,0.01,）,21,PPC,用于,NAFLD,共识推荐意见,推荐意见,1,：,对于,NAFLD,患者,应强调改变生 活方式、控制体重、改善胰岛素抵抗和纠正代谢紊 乱等基础治疗。,基础治疗,3,个月后仍有,ALT,、,AST,及,GGT,升高,或肝脏组织检查证实病程呈慢性进 展者,推荐应用,PPC,治疗,(B1),。,推荐意见,2,：,ALT,正常伴脂代谢异常的,NAFLD,患者也可应用,PPC,治疗,(B1),。在,PPC,基础上,可 加用其他干预措施治疗,NAFLD(B2),。,推荐意见,3,：,单用,PPC,疗效不佳时,可,联合应用,其他不同作用机制的保肝抗炎药物,(,一般不超过 两种,),治疗,NAFLD(B1),。,小结：多项临床研究表明，,PPC,治疗,NAFLD,，不仅可改善患者的肝脏生化指标，还可改善肝组织病理（延缓纤维化进展和减轻脂肪变），同时还可改善血糖和血脂水平。,ALT,正常伴脂代谢异常的,NAFLD,患者也可经,PPC,治疗而获益。在,PPC,治疗的基础上，加用不同作用机制的保肝抗炎药物（一般不超过两种）或其他干预措，可获得更好的疗效。,PPC,用于酒精性肝病,主要研究,研究,样本,试验设计,治疗,结果,Lieber,2003,酒精性肝纤维化患者，,20,个中心，,789,例，分为二组,PPC,组：,396,例,安慰剂组：,393,例,多中心、大样本、随机、双盲对照,A,：,PPC,B,：安慰剂,1,、治疗,24,个月，共,412,例患者完成两次肝组织活检（其中,PPC,组,202,例，安慰剂组,210,例），结果显示，两组患者主要疗效无显著差异,2,、亚组分析显示：治疗,12,个月时,HCV RNA,阳性亚组患者中，,PPC,组的,ALT,和,AST,改善显著优于安慰剂组,32,。,Sas,2011,酒精性肝病（,ALD,）患者共,86,例,分为二组,PPC,治疗组：,56,例，,维生素,E,对照组：,30,例,前瞻性，随机双盲,A:,：,PPC,（,1 368 mg/d,B,：维生素,E 400 IU/d,疗程均为,6,个月，且均无病例脱落,1,、,PPC,组患者,ALT,、,AST,和,GGT,均显著下降，,2,、腹部超声显示肝脏回声改善率为,87.5%,，,3,、血糖、胰岛素水平、胰岛素抵抗指数下降。,4,、与对照组比较，患者肝脏纤维化进展更慢，肝脏脂肪变减轻,33,Schuller,，,1985,酒精性脂肪肝患者,40,例,分为二组,PPC,治疗组：,20,例,安慰剂组：,20,例,随机、双盲对照研究,A,：,PPC,B,：安慰剂,疗程均为,12,周,1,、治疗组,ALT,、,AST,、,GGT,和,ALP,水平改善方面均优于安慰剂组,34,金玉坤，,2008,酒精性脂肪肝患者,52,例,随机对照研究,A,：,PPC,治疗组（注射液,465 mg/d,）,B,：甘草酸二铵对照组（注射液,150 mg/d,）,疗程均为,4,周,1,、,PPC,组患者临床症状和肝脏生化指,标均明显改善，优于对照组（,P,0.05,）,35,钱进，,2007,酒精性肝硬化患者,52,例,分为二组,治疗组：,26,例,对照组：,26,例,随机对照研究,A,：常规治疗,+PPC(,注射液,465 mg/d ),B,：常规治疗,疗程均为,4,周,1,、治疗组患者的临床症状改善明显，肝脏生化,指标（,ALT,、,AST,、,TBil,、,GGT,）改善优于对照组（,P,0.01,）,2,、肝纤维化指标（透明质酸、血清,型前胶原）改善也优于对照组（,P,0.01,）,36,32 Lieber CS, Weiss DG, Groszmann R, et al. II. Veterans affairs cooperative study of polyenylphosphatidylcholine in alcoholic liver diseaseJ. Alcohol Clin Exp Res,2003,27(11):1765-1772.,33 Sas E, Grinevich V, Kravchuk U, et al. Polyunsaturated phosphati- dylcholine reduces insulin resistance and hepatic brosis in patients with alcoholic liver disease: results of randomized blinded prospective clinical studyJ. J Hepatol,2011,54(11):S207.,34 Schuller Perez A, Gonzales San Martin F. Placebo-controlled study with polyunsaturated phosphatidylcholine in alcoholic steatosis of the liverJ. Med Welt,1985,36(17):517-521.,35,金玉坤,罗雁,陆伟,.,多烯磷脂酰胆碱治疗酒精性脂肪肝的临床研究,J.,实用肝脏病杂志,2008,11(2):104-105.,36,钱进,.,多烯磷脂酰胆碱治疗酒精性肝硬化,52,例临床分析,J.,右江医学,2007,35(6):642-643.,PPC,用于酒精性肝病,共识推荐意见,推荐意见,4,：,对酒精性肝病患者应强调,病因治 疗,(,戒酒,),在此基础上仍有,肝功能反复异常、肝脏组织检查证实炎症和纤维化明显,或病情有明显 进展者,可选用,PPC,行治疗,(B2),。,小结：多项临床研究表明，,PPC,治疗酒精性脂肪肝和肝硬化时，不仅可改善肝脏生化指标，还可改善肝组织病理改变（纤维化进展更慢，脂肪变减轻），同时还可改善血糖、血脂水平和胰岛素抵抗。,PPC,用于联合抗病毒治疗,主要研究,研究,样本,试验设计,治疗,结果,Ilic V,，,1991,乙型肝炎患者，,50,例，,分为二组,PPC,组：,25,例,安慰剂组：,25,例,随机、双盲对照,A,：,PPC,B,：安慰剂,疗程均为,1,年,1,、,PPC,治疗组,23,例（,92%,）表现出一项或者多项组织学改善，而安慰剂组仅有,10,例（,40%,）（,P,0.05,）患者肝脏评分有改善。,2,、,PPC,治疗组在,ALT,、,ALP,、假性胆碱酯酶等血液指标改善方面显著优于安慰剂组（,P,0.05,）,37,张孝秩,，,1995,慢性乙型肝炎（,CHB,）成年患者,60,例,分为二组,PPC,治疗组：,30,例，,安慰剂组：,30,例,随机对照研究,A,：,PPC,B,：安慰剂,疗程均为,6,个月,1,、,PPC,组,ALT,改善显著优于对照组（,P,0.01,）,2,、,PPC,组,AST,改善显著优于对照组（,P,0.05,）,38,刘丽珍,，,2015,CHB,肝纤维化患者,84,例（经肝脏穿刺活检证实为中、重度肝纤维化）,分为二组,联合治疗组：,43,例,对照组：,41,例,随机对照研究,A,：阿德福韦酯,+PPC,胶囊,B,：单用阿德福韦酯,疗程均为,48,周,1,、治疗组,ALT,、,TBil,、血浆白蛋白、凝血酶原活动度的改善显著优于对照组（,P,0.05,）,39,Niederau C,，,1998,接受干扰素,-2a,或,2b,治疗的,CHB,或慢,CHC,生物应答（定义为,ALT,较治疗前下降超过,50%,），停用干扰素治疗患者 共,176,例,分为二组,治疗组：,92,例,安慰剂组：,84,例,多中心、随机、双盲对照研究,A,：,PPC,治疗组,B,：安慰剂组,疗程均为,24,周,1,、治疗组患者的生化应答率为,71%,（高于安慰剂组：,56%,，,P,0.05,）,2,、亚组分析显示：,CHC,患者治疗组应答率为,71%,（高于安慰剂组：,51%,，,P,0.05,）,3,、延长,PPC,疗程可提高持续应答率的趋势,（,PPC,组,41%,，安慰剂组,15%,，,P = 0.064,）,4,、在,CHB,亚组，,PPC,未改变患者生化学应答，也不能加速病毒指标（,HBV DNA,、,HBeAg,）的阴转,40,。,37 Ilic V, Begic-Janev A. Therapy of HBsAg-positive chronic active hepatitisJ. Med Welt,1991,42(6):523-525.,38,张孝秩,贡德曼,巫善明,等,.,复方多烯磷脂酰胆碱治疗慢性乙 型活动性肝炎的随机对照双盲临床试验,J.,药物流行病学杂 志,1995,4(1):4-6.,39,刘丽珍,蔡水泽,.,阿德福韦酯联合多烯磷脂酰胆碱胶囊治疗慢性乙 型肝炎肝纤维化,J.,河南大学学报,(,医学版,),2015,34(3):192-194.,40 Niederau C, Strohmeyer G, Heintges T, et al. Polyunsaturated phosphatidyl- choline and interferon alpha for treatment of chronic hepatitis B and C: a multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Leich Study GroupJ. Hepatogastroenterology,1998,45(21):797-804.,PPC,用于联合抗病毒治疗,共识推荐意见,推荐意见,5,：,PPC,可用于,肝酶异常的,CHB,患者,也可,与抗病毒药物联合应用于肝酶异常的,CHB,患者,以改善肝脏生化指标,(B1),。,推荐意见,6,：,CHC,患者接受干扰素治疗时,联合应用,PPC,可增加生化应答,;,CHC,患者在,停用干扰素后可继续应用,PPC,以提高持续生物化学应答,(B1),。,小结：临床研究显示，与安慰剂比较，单用,PPC,治疗慢性活动性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化，不仅可改善肝脏生化指标，还可改善肝组织病理。在抗,HBV,治疗的背景下，证实了,PPC,治疗,CHB,时具有明确的保肝抗炎作用。因此，,CHB,抗病毒治疗中加用,PPC,可获益，或者在抗病毒治疗使,HBV DNA,阴转后转氨酶仍异常患者中应用,PPC,可获益。接受干扰素治疗的,CHC,患者加用,PPC,时，生化学应答可明显增高。抗病毒治疗结束后，继续给予,PPC,可继续改善肝脏生化指标。,PPC,用于药物性肝损伤,(DILI),主要研究,研究,样本,试验设计,治疗,结果,Djuric,，,1982,抗结核治疗所致肝损害的患者，,380,例分为二组,抗结核治疗,+PPC,组：,240,例,抗结核治疗组：,140,例,随机对照研究,A,：抗结核治疗,+PPC,组,B,：抗结核治疗组,1,、,PPC,可使,ALT,升高率下降约,50%,（对照组,20.7%,，治疗组,11.7%,，,P,0.01,）,2,、,PPC,可使肝功能损伤发生时间延迟（对照组为,30 d,，治疗组为,60 d,）,42,Hirose,，,1982,异烟肼和利福平治疗的结核病,患者，,42,例,单臂,A,：异烟肼和利福平治疗的结核病,患者，联用,PPC 3,个月,1,、仅有,5,例出现轻度肝功能异常,2,、无一例因肝功能损伤而停用抗结核药物,43,。,贺冬林，,2014,原发性肝癌经导管肝动脉化疗栓塞（,TACE,）患者共,66,例（均行,TACE,治疗）,分为二组,治疗组：,33,例，,对照组：,33,例,随机对照研究,A:,：对照组基础上加用,PPC,（,930 mg/d,）静脉滴注,B,：谷胱甘肽,在,ATCE,治疗前,2,天开始,1,、,TACE,治疗后第,3,天，,PPC,治疗组患者的,TBil,、,ALT,和,AST,较治疗前分别上升中位数,14.80,（,6.40,，,20.80,）,mol/L,，,27.00,（,6.10,，,79.00,）,U/L,，,45.00,（,1.00,，,92.40,）,U/L,，上升幅度均显著低于对照组,分别为,21.10,（,15.30,，,37.00,）,mol/L,，,228.40,（,70.00,，,302.00,）,U/L,，,120.10,（,54.00,，,291.00,）,U/L,，,P,均,0.05 44,。,王宝利，,2012,PPC,在妇科恶性肿瘤术后辅助化疗的患者,共,120,例,分为二组,PPC,治疗组：,60,例,对照组：,60,例,随机对照研究,A,：,PPC,联合甘草酸二铵,B,：甘草酸二铵,在化疗首日开始,1,、化疗,2,周后，治疗组患者肝功能各指标均显著低于对照组（,P,0.05,）,45,。,Otegbayo JA,，,2012,1,、该项临床对照研究发现磷脂酰胆碱有助于降低人免疫缺陷病毒（,human mmunodeficiency virus,，,HIV,）感染者接受高效抗逆转录病毒治疗时的肝功能受损率,46,42 Djuric-Milosavijevic O. Polyunsaturated phosphatidylcholine (EPL)used to prevent hepatic lesions during the treatment of tuberculosisJ.Epat,1982:28:3-9.,43 Hirose S, Morodoni I, Tanaka M, et al. The prophylactic effects of polyene phosphatidylcholines (EPL) on liver disorders induced by antitubercular drugs (rifampicin, isoniazid)J. Kiso to Rinsho,1982,16:4801-4803.,44,贺冬林,吴孝雄,罗明,.,多烯磷脂酰胆碱治疗原发性肝癌经导管肝动脉化疗栓塞相关性肝损伤的临床研究,J.,传染病信息,2014,27(2):102-104.,45,王宝利,崔建东,.,多烯磷脂酰胆碱在妇科恶性肿瘤术后辅助化疗时护肝作用研究,J.,西南国防医药,2012,22(8):859-860.,46 Otegbayo JA, Kuti MA, Ogunbode O, et al. Livolin ameliorates elevations in alanine transaminase in HIV infected patients commencing highly active antiretroviral therapyJ. Afr J Med Med Sci,2012,41(4):417-422.,47,陈永刚,朱兴婕,.,还原型谷胱甘肽联合多烯磷脂酰胆碱治疗急性药物性肝损伤的临床疗效,J.,中国药物经济学,2015,10(1):55-56.,48,关荣,吴治龙,.,多烯磷脂酰胆碱联合还原型谷胱甘肽治疗化疗药物 性肝损害的疗效观察,J.,中国肿瘤临床与康复,2014,21(10):1181- 1183.,49,张东萍,肖招英,巫爱峰,等,.,多烯磷脂酰胆碱联合护肝片治疗药物 性肝损伤疗效观察,J.,中国药师,2014,17(9):1524-1525, 1528.,PPC,用于药物性肝损伤,(,DILI),共识推荐意见,推荐意见,7:,对于中重度,DILI,患者,肝功能受损持续进展,在及时,停用可疑药物,的基础上,可选用,PPC,辅助治疗,(B1),。,小结：目前的临床研究提示,PPC,可有效治疗多种药物（抗结核药物、抗肿瘤药物、抗癫痫药物等）相关,DILI,，改善肝脏生化指标。,PPC,联合其他药物治疗急性,DILI,可获得更好的疗效。,PPC,用于自身免疫性,肝病,主要研究及共识推荐意见,51,赵凤娥,石振东,.,多烯磷脂酰胆碱在自身免疫性肝炎治疗中的作用,J.,中国实用医刊,2012,39(7):,封,3.,研究,样本,试验设计,治疗,结果,赵凤娥，,2012,自身免疫性肝炎（,AIH,）患者,15,例,回顾性研究,A,：,PPC,组,1,、患者肝脏生化指标获得改善,51,推荐意见,8:,PPC,可用于,AIH,患者的辅助治 疗,以改善患者的生化指标,(C2),。,主要内容,概况,多烯磷脂酰胆碱的作用机制,PPC,在肝病治疗中的临床应用,PPC,与特殊人群用药,PPC,的安全性,PPC,应用于肝病治疗的注意事项,PPC,与特殊人群用药,PPC,在老年人群中的应用,PPC,在妊娠合并肝病中的应用,数据来源,Pubmed,中截 至,2017,年,7,月,PPC,的相关文献,中文数据库截至,2017,年,7,月,PPC,的相关文献,专家的个人经验与意见,PPC,在老年人群中的应用,主要研究及共识推荐意见,52,吕雪幼,叶国良,.,多烯磷脂酰胆碱治疗老年中重度脂肪肝的临床研究,J.,中国临床药理学杂,2016,32(15):1370-1373.,研究,样本,试验设计,治疗,结果,吕雪幼,，,2016,老年中、重度脂肪肝患者,102,例,分为二组,试验组：,51,例,对照组：,51,例,随机对照,A,：非诺贝特片,+PPC,胶囊,B,：非诺贝特片,+,肌苷片,疗程为,56,天,1,、试验组患者的临床总有效率为,92.16%,（,47/51,例），高于对照组,74.51%,（,38/51,例）（,P,0.05,）。,2,、治疗后试验组,ALT,、,AST,、,TBil,均低于对照组，白蛋白高于对照组（,P,均,0.05,）。,3,、两组药物不良反应均以眩晕头痛、轻微胃肠道紊乱等为主,52,推荐意见,9:,老年脂肪肝患者,可,应用,PPC,进 行保肝治疗,改善肝脏生化指标,(B2),PPC,在妊娠合并肝病中的应用,主要研究,内部资料，请勿外传,研究,样本,试验设计,治疗,结果,岳欣,，,2009,HBsAg,阳性合并肝功能异常孕妇（孕周均超过,25,周）,60,例，,分为二组,观察组：,30,例,对照组：,30,例,随机对照研究,A,：在复方甘草酸苷注射液基础上加用,PPC,注射液,465 mg/d,，静脉注射）,B,：复方甘草酸苷注射液,150 mg/d,，静脉注射,1,、,PPC,组,ALT,、,AST,及,TBA,在治疗,1,、,2,周后均显著下降，较对照组下降更明显（,P,均,0.05,）。治疗,2,周后,PPC,组,ALT,、,AST,及,TBA,的复常率高于对照组（,P,均,0.05,）。,2,、,PPC,组孕妇分娩孕周较长，剖宫产率较低,（,P,均,0.05,）,3,、研究未发现,PPC,对孕妇的不良影响，对新生儿随访,6,个月未发现任何异,53,。,胡蓉,，,2009,妊娠早期合并肝炎患者,140,例,妊娠,12,周内合并肝炎患者（其中乙型肝炎,133,例，丙型肝炎,7,例；慢性肝炎轻度,34,例，慢性肝炎中度,106,例）,A,：,PPC,注射液（,465 mg/d,，静脉注射）,疗程为,28 d,1,、,85.7%,（,120/140,）患者达到显效（临床症状、体征消失，,ALT,和,TBil,复常，胎心、胎动无异常），,12.1%,（,17/140,）患者达到有效（临床症状、体征有改善，,ALT,降至正常的,1.2,1.5,倍，,TBil,下降至治疗前的,50%,以下，胎心、胎动无异常）。,139,例新生儿均未发现异常,54,李永红,，,2014,妊娠晚期肝内胆汁淤积症（,ICP,）,80,例,分为二组,研究组：,40,例,对照组：,40,例,随机对照研究,A,：腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗,+PPC,胶囊,B,：腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗,疗程均为,10,天,1,、治疗后两组患者瘙痒症状较治疗前改善（,P,0.01,）,2,、治疗后两组患者的肝脏生化指标（,ALT,、,AST,、,TBA,）均改善，且研究组患者水平均低于对照组（,P,均 ,0.05,）,3,、研究组在妊娠结局方面的优势：研究组患者羊水粪染率、胎儿窘迫率、早产率及产后出血发生率均显著低于对照组（,P,均,0.05,）,55,。,53,岳欣,韩国荣,白淑芬,.,多烯磷脂酰胆碱注射液治疗妊娠合 并肝功异常的疗效观察, J .,南京医科大学学报,(,自然科学版,),2009,29(8):1175-1177.,54,胡蓉,曾义岚,王丽,等,.,多烯磷脂酰胆碱治疗妊娠早期合并肝炎,J.,寄生虫病与感染性疾病,2009,7(3):168-169.,55,李永红,闫芳,.,多烯磷脂酰胆碱注射液治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的疗效观察,J.,实用妇产科杂志,2014,30(6):469-471.,56,王迎,.,多烯磷脂酰胆碱治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的临床研究,J.,生殖医学杂志,2016,25(2):144-147.,PPC,在妊娠合并肝病中的,应用,专家推荐意见,推荐意见,10:,在常规药物治疗妊娠期,肝内胆 汁淤积症,基础上,可加用,PPC,以进一步改善患者生化指标,(B1),。,推荐意见,11:,PPC,可用于治疗妊娠期,合并肝酶 异常,(B1),。,小结：妊娠妇女出现肝功能异常的可能原因包括原有肝病的恶化、妊娠期特发的肝病（如妊娠急性脂肪肝、妊娠期肝内胆汁淤积症）、妊娠期感染肝炎病毒等。治疗妊娠妇女所用药物除了关注有效性外，还需要额外关注安全性。目前的临床研究显示，,PPC,安全性好，法国等国家批准可用于治疗妊娠期肝功能损伤。研究结果同时显示，,PPC,可有效治疗妊娠期合并肝炎；而治疗妊娠期,ICP,时，在常规药物治疗基础上加用,PPC,可进一步改善肝脏生化指标，改善妊娠结局。,主要内容,概况,多烯磷脂酰胆碱的作用机制,PPC,在肝病治疗中的临床应用,PPC,与特殊人群用药,PPC,的安全性,PPC,应用于肝病治疗的注意事项,PPC,的安全性,多项长期,(6,个月或以上,),临床研究的安全性数据显示,PPC,安全性好,与安慰剂类似,18-19, 32-33, 37, 40,。,真实世界观察同样显示,PPC,安全性好,可长期应用。,频率,成人,:,约,0.5%,儿童,:,在,3%,与,6%,之间,然而，无正式的流行病学研究,风险,有报道大量大豆油经脉注射后出现,I,型过敏反应。有大豆油或花生过敏史的是危险因素,.,风险预防,既往有大豆油或花生过敏史的，避免使用多烯磷脂酰胆碱。,个体患者影响,如果患者既往有豆油或花生过敏的，禁用多烯磷脂酰胆碱,潜在的公共健康的影响,多烯磷脂酰胆碱中的豆油引起过敏反应的几率非常低,重要被识别风险过敏反应,PSUR for Essentiale,25th April 2013,内部资料，请勿外传,主要内容,概况,多烯磷脂酰胆碱的作用机制,PPC,在肝病治疗中的临床应用,PPC,与特殊人群用药,PPC,的安全性,PPC,应用于肝病治疗的注意事项,PPC,应用于肝病治疗的注意事项,1. PPC,可用于在病因治疗基础上的保肝抗炎治 疗,出现肝脏炎症,(ALT,、,AST,或,GGT,异常,),时可应用。伴有血脂异常的,NAFLD,患者亦可应用。炎症较重者使用注射剂型治疗结束后可改用口服剂型,PPC,序贯治疗。,2.,治疗不同原因肝病时,PPC,应用疗程不同,在满足基本的停药标准,(,肝脏炎症消失,即,ALT,、,AST,、,GGT,恢复正常水平,),基础上可适当延长疗 程,比如用于,NAFLD,时可长期应用。,3.,除非医生处方特别指出,应按以下剂量方案应用,PPC,。,注射液,(5 ml:232.5 mg):,成人和青少年一般每日缓慢静注,510 ml,重症病例每日注射,1020 ml,。,胶囊,:12,岁以上儿童、青少年 和成年人开始时,3,次,/d,2,粒,/,次,(456 mg),。每日 服用量不能超过,6,粒,(1 368 mg),。服用一段时间 后,剂量可减至,3,次,/d,每次,1,粒,(228 mg),的维持 剂量。需随餐服用,以足够量液体整粒吞服,不要 咀嚼。,4. PPC,注射液不可用电解质溶液,(,生理氯化钠溶液,林格液等,),稀释,若要配置静脉输液,只能用不含电解质的葡萄糖溶液稀释,(,如,:5%/10%,葡萄糖溶液,),。,5. PPC,胶囊安全性较好,偶有消化道症状,极罕见过敏。,PPC,注射液因溶剂中含有苯甲醇,不建议用于妊娠妇女。,适应症：,辅助改善中毒性肝损伤（如药物、毒物、化学物质和酒精引起的肝损伤等）以及脂肪肝和肝炎患者的食欲不振、右上腹压迫感。,多烯磷脂酰胆碱,胶囊适应症,多烯磷脂酰胆碱,胶囊的剂量及用法,12,岁以上儿童、青少年和成年人：,开始时每日,3,次，每次两粒（,456,毫克）。每日服用量最大不能超过,6,粒（,1368,毫克）。一段时间后，剂量可减至每日,3,次，每次,1,粒（,228,毫克）。,需随餐服用，用足够量的液体整粒吞服，不要咀嚼。如必须长期服用多烯磷脂酰胆碱胶囊，请遵照医生的指导。,医保用药,内部资料，请勿外传,多烯磷脂酰胆碱不良反应,禁忌及药物相互作用,不良反应：,禁忌：,药物相互作用,：,多烯磷脂酰胆碱说明书（修订日期：,2013,年,07,月,19,日）,在大剂量服用时偶尔会出现胃肠道紊乱，例如胃部不适的主诉、软便和腹泻。（在极罕见的情况下，可能会出现过敏反应，如皮疹、荨麻疹、瘙痒等（发生率未知）,已知对大豆制剂、磷脂酰胆碱过敏和,/,或对本品中任何成分过敏的患者禁用。,本品与抗凝剂药物之间的相互作用尚无法排除。因此，需要对抗凝剂药物的剂量进行调整。（建议患者在同时应用这两种药物时向医生进行咨询。如果正在服用其它药物，服用本药前请咨询医师或药师。）,内部资料，请勿外传,谢 谢！,内部资料，请勿外传,补充材料一,-,作用机制,-,药理作用,-,药代动力学,作用机制简述,必需磷脂可以被整合为细胞膜的成分，因此通过增加膜流动性而改善细胞功能，细胞功能的改善可促进跨膜交换和受体发挥功能,Gundermann KJ, Kuenker A, Kuntz E, Drodzik M. Pharmacol Rep. 2011;63(3):643-59.,内部资料，请勿外传,整合入机体细胞,动物研究,在大鼠中的研究,外源性二亚油酰磷脂酰胆碱,(DLPC*),分子被整合到动物肝细胞，并且有效地与亚细胞结构，如线粒体膜和微粒体膜，相结合,静脉注射,6,小时后放射性标记的,DLPC,在大鼠肝脏亚细胞成分中的分布,*,DLPC,是多烯磷脂酰胆碱,的主要磷脂种类,LeKim D, et al. Hoppe Seylers Z Physiol Chem 1972;353: 949-64,内部资料，请勿外传,对膜流动性的影响,人体研究,多烯磷脂酰胆碱（,PPC,）整合入机体磷脂导致高密度脂蛋白脂质膜阶段的流动性增加,标记上,1,，,6-,二苯基,-1,，,3,，,5-,己三烯 （,DPH,）荧光标签后，,用荧光两级化测量人,HDL,和,PPC,脂质体,Zierenberg O, et al. Atherosclerosis 1981; 39: 527-42,HDL-PPC,颗粒的流动性比单纯,HDL,高,内部资料，请勿外传,活性氧,(ROS),对生物系统的,损害作用,(2),抑制脂质过氧化,生物膜在自由基（超氧阴离子,O,2,-,过氧化氢,H,2,O,2,羟基,OH,.,）的作用下发生不饱和磷脂的过氧化，产生能够损伤生物结构的分解产物,(1),多烯磷脂酰胆碱（,PPC,）具有抗氧化和捕获自由基的特性,(2),二亚油酰磷脂酰胆碱（,DLPC,）明显保护细胞免受脂质过氧,化的损害，从而抑制氧化应激和减少对细胞的损害,(3),磷脂在体外能减少过氧化物的形成,(4),必需磷脂减少微粒体过氧化氢,H,2,O,2,的产生，,并增加还原性谷胱甘肽,(GSH),在肝脏和血浆中的浓度,(5),1. Scevola D, et al. Alim Nutr Metab 1990;11:7-27 2. Wang R, et al. Chin Med 2007;2:5 - 3. Takeshige U, et al. Hepatology 1996;24:240 - 4. Martelli A, et al. Med Sci Res 1989;17:995-6 5. Klinger W, et al. Z Gastroenterol 1991;29 (suppl 2):14-7,内部资料，请勿外传,防止酒精诱导的纤维化和硬化,-,动物研究,多不饱和磷脂,(PUL),可防止酒精的致纤维化作用。,PUL,的抗纤维化作用机制可能与膜稳定或对脂肪细胞的作用有关,(1),多烯磷脂酰胆碱,在狒狒中可能通过促进胶原分解，而防止酒精诱导的纤维化和硬化，并标明,DLPC,是唯一的活性物质,(2),1. Lieber CS, et al. Hepatology 1990;12:1390-8 2. Lieber CS, et al. Gastroenterology 1994;106:152-9,酒精加正常饮食喂养的狒狒,酒精性肝损伤的发展,饲料中补充多不饱和磷脂,给予,PUL,内部资料，请勿外传,减少胶原合成,多烯磷脂酰胆碱,在减少酸抵抗性胶原方面显示出特别的作用，这些胶原大分子通过共价键连接在一起，因此不可能进行自发吸收,(2),多烯磷脂酰胆碱的,抗纤维化作用可能与膜稳定作用，肝星状细胞的稳定作用或激活胶原酶有关,(3,4,5),另外，多烯磷脂酰胆碱,对于已经存在的纤维化的作用：在肝硬化动物中，给予多烯磷脂酰胆碱,1.5,个月后，胶原含量减少,21% (p0.01),给予多烯磷脂酰胆碱,3,个后，胶原含量减少,47% (p0.05)(6),1. Aleynik SI, et al. J Hepatol 1997;27:554-61 - 2. Vengerovskii AL, et al. Patol Fiziol Eksp Ter 1996;2:37-9 - 3. Lieber CS, et al. Hepatology 1990;12:1390-8 4. Lieber CS, et al. Gastroenterology 1994;106:152-9- 5. Li J, et al. Hepatology 1992;15:373-81 6. Maros T, et al. Arzneimittelforschung 1973;23:1538-42,肝硬化动物肝脏结缔组织的三维重建,(6),没有多烯磷脂酰胆碱,多烯磷脂酰胆碱,内部资料，请勿外传,防止酒精诱导的氧化应激,-,动物研究,PPC,显著减轻酒精,诱导的氧化应激,，可能与其对,酒精性肝损伤的保护作用有关,(1),因为过氧化产物有致纤维化作用，其减少有助于,PPC,的抗纤维化性能,PPC,对乙醇诱导的大鼠大脑和红细胞改变有生物保护作用,(2),这一作用与自由基的生成和次要脂质过氧化有关,PPC,减轻酒精诱导的肝细胞坏死,(3),这一作用与自由基的生成和次要脂质过氧化有关,.,Lieber CS, et al. Alcohol Clin Exp Res 1997;21:375-9 2. Jayaraman T et al.,Singapore Med J 2008; 49(4) : 320. -,3. Mi LJ, et al. Alcohol Clin Exp Res 2000;24:207-12,酒精加,PPC,或酒精不加,PPC,对狒狒肝脏,F2-,异前列烷的影响,酒精加,PPC,或酒精不加,PPC,对狒狒肝脏,4-,羟基壬烯酸的影响,内部资料，请勿外传,防止酒精引起的代谢紊乱,-,动物研究,PPC,可缓解大鼠喂饲酒精,3,周肝肿大和脂肪肝的发展,(1),PPC,也防止酒精引起的对线粒体呼吸的损害，促进脂肪酸的氧化（很可能是,PPC,为什么能缓解酒精性损伤的早期表现的机制）,DLPC,完全复制了,PPC,对大鼠的保护作用,(2),DLPC,是,PPC,对酒精引起的大鼠线粒体损伤产生有益作用的有效成分,1. Navder KP, et al. J Nutr 1997;127:1800-6 2. Navder KP and Lieber CS. Biochem Biophys Res Commun 2002;291:1109-12,内部资料，请勿外传,防止酒精引起的线粒体损伤,-,动物研究,Navder KP and Lieber CS. Biochem Biophys Res Commun 2002;291:1109-12,DLPC,和 必需磷脂增加,乙醇诱导的大鼠线粒体损伤中,细胞色素,P450,酶催化的乙醇氧化,内部资料，请勿外传,吸收,人体,超过,90%,的磷脂酰胆碱在最初的,24,个小时内被吸收,(1):,磷脂酰胆碱主要在近侧小肠被吸收,第一个小时吸收较快，,24,个小时后完全吸收,磷脂酰胆碱 在约,2,小时的滞后时间后在血中出现,(2):,口服磷脂酰胆碱约,6,小时后血中浓度达峰值，峰值大约是服药剂量的,20%(2):,3,H,活性是口服剂量的,20%,14,C,活性是口服剂量的,28,%,1. LeKim D, Betzing H. Hoppe Seylers Z Physiol Chem 1976;357:1321-31 2. Zierenberg O and Grundy SM. J Lipid Res 1982; 23: 1136-42,健康受试者口服,14,C,和,3,H,标记的,DLPC,后,14,C,和,3,H,放射活性的吸收动力学,内部资料，请勿外传,在血中的分布,人体,给予人类,14,C,和,3,H,标记的单剂量磷脂酰胆碱后在血中的分布,食入放射性物质标记的,DLPC,后：,血中,的放射活性存在于血浆中,存在于红细胞中,脂质放射性活性几乎全部限制在血浆脂蛋白，主要是,HDL,对于磷脂：,70-90%,的,3,H,放射活性分布在磷脂酰胆碱，并且非常少的放射活性分布在中性脂质,(,甘油三酯和胆固醇酯,), 70%,的,14,C,放射活性存在于中性脂质，其他存在于磷脂酰胆碱,Zierenberg O and Grundy SM. J Lipid Res 1982