绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗策略

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗策略,乳腺癌各期的治疗策略,新辅助治疗,辅助治疗,早,期,或部分局部晚期,(,可手术,),姑息,/,挽救性,治疗,放疗,内分泌治疗,化疗,+,靶向治疗,放疗,内分泌治疗,化疗,+,靶向治疗,晚 期,(,复发或转移,),手术,放疗,内分泌治疗,化疗,+,靶向治疗,一线/二线/三线,CONTENT,内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位,绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择,欧洲指南推荐：内分泌治疗,是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选,只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗,2,由于化疗相关的毒性，对于合适的患者应尽可能地延长内分泌治疗,2,化疗应当留到患者出现激素抵抗时才使用,2,1. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2011; 22(S6):vi25-vi30.,2. Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.,2011 ESMO,指南：,除非肿瘤为临床进展性疾病必须得到快速缓解或肿瘤对内分泌治疗是否敏感存有疑虑，,内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选,1,首部晚期乳腺癌国际专家共识指南,(ABC1),内分泌治疗是激素受体阳性疾病患者的首选，即使在有内脏转移的疾病中，除非存有对内分泌耐药的顾虑或证据或需要疾病快速缓解,Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012),中国指南推荐,:,原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,.,中国癌症杂志,2011; 21(5):367-417.,原则上疾病,进展缓慢,的,激素反应性乳腺癌患者,可以首选内分泌治疗,进展缓慢的复发转移性乳腺癌的特点,原发和,(,或,),复发转移灶肿瘤组织,ER,阳性和,(,或,)PR,阳性,1,术后无病生存期较长的复发转移患者,1,如术后,2,年后出现复发转移,仅有软组织和骨转移，或无明显症状的内脏转移,1,如非弥散性的肺转移和肝转移，或,肿瘤负荷不大且不危及生命的其他内脏转移,晚期一线内分泌治疗达到完全缓解、部分缓解或疾病稳定,6,个月或以上的患者二线治疗也应首选内分泌治疗，而非化疗,2,1.,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,.,中国癌症杂志,2011; 21(5):367-417.,2. Utsumi T, et al. Breast Cancer 2007; 14(2):194-199.,内分泌治疗是乳腺癌综合治疗中不可或缺的部分,内分泌治疗是激素受体阳性,晚期,乳腺癌患者的主要治疗方法之一，在乳腺癌的综合治疗中占有重要的地位,适合内分泌治疗的患者特点：,术后无病生存期较长的复发转移患者；仅有软组织和骨转移,，或,无明显症状的内脏转移,患者；,晚期一线内分泌治疗临床获益达到,6,个月或以上,CONTENT,内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位,绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择,乳腺癌内分泌治疗历史,1896,年,Beatson,用卵巢切除治疗乳癌肺转移,1939,年,Urich,用雄激素治疗乳腺癌,1940,年,Haddow,用雌激素治疗乳腺癌,1945,年,Huggins,用肾上腺切除治疗晚期乳癌,1966,年,Jensen,发现,ER,1971-72 Schally/Guilleman,等发现,LHRH,1977,年,FDA,批准三苯氧胺上市,1981,年,AG,用于治疗乳癌,aminoglutethimide(,氨苯哌酮,),1984,年 甲地孕酮用于治疗乳癌,1990,年 戈舍瑞林用于治疗晚期乳癌,1992,年 兰他隆上市,1995,年 阿那曲唑上市,1997,年 来曲唑上市,1999,年 依西美坦上市,2002,年,FDA,批准阿那曲唑用于治疗早期乳癌,2002,年,FDA,批准氟维司群用于晚期乳腺癌,1.,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,.,中国癌症杂志,2011; 21(5):367-417.,2. Utsumi T, et al. Breast Cancer 2007; 14(2):194-199.,乳腺癌内分泌治疗药物的作用机制,降低雌激素水平,代表药物：,LHRHa (,戈舍瑞林,),、,AI (,阿那曲唑、来曲唑、依西美坦,),部分阻断雌激素受体活性,代表药物：三苯氧胺,全部阻断雌激素受体活性,代表药物：氟维司群,其他作用机制,代表药物：孕激素、雌激素、雄激素,LHRH,(,下丘脑,),绝经后,绝经前,促性腺激素,(FSH + LH),促,肾上腺皮质激素,(ACTH),肾上腺,垂体,雌激素,雄激素,雌激素,外周转换,卵巢,GnRHa, 下调,LHRH,受体,(,芳香化,酶,),芳香化酶抑制剂,AI,SERM,ER,下调节剂,乳腺癌内分泌治疗的作用机制,三苯氧胺与氟维司群,Mitch Dowsett, et al.Breast Cancer Research and Treatment (2005) 93: S11S18,绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择,一线,二线,三线及之后,?,?,?,ABC1,专家共识：,ER+/HER2 negative ABC,Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012),ER+/HER2,阴性,ABC,对于绝经后患者，,AI,是首选一线内分泌治疗药物,；然而，,他莫昔芬,仍是可行的治疗选择。必须考虑辅助内分泌治疗的类型与持续时间,Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012),总投票数,32,支持：,94%,弃权：,6%,LoE,：,1A,三苯氧胺晚期一线研究,Muss HB, et al. Semin Oncol 1985; 12(1 Suppl1):55-61.,复发或转性乳腺癌,ER+,或,PgR+,或均未知,年龄,50,岁或,绝经至少,2,年,(N=124),醋酸甲地孕酮,40mg PO,每日,4,次,他莫昔芬,10mg PO bid,醋酸甲地孕酮,40mg PO,每日,4,次,他莫昔芬,10mg PO bid,R,P,D,主要研究终点,醋酸甲地孕酮,他莫昔芬,ORR (%),全组,29,31,内脏转移,0,37,阿那曲唑对比三苯氧胺,Bonneterre et al. Cancer 2001; 92: 22472256.,多中心、随机、双盲试验,绝经后适用内分泌治疗的晚期乳腺癌患者,随机,1:1,阿那曲唑,1mg /,日,+,安慰剂,(n=511),三苯氧胺 20,mg /,日,+,安慰剂,(n=510),主要研究终点,至肿瘤进展时间,(TTP),肿瘤客观缓解率,耐受性,次要研究终点,至治疗失败时间,(TTF),缓解/临床获益持续时间,阿那曲唑,显著延长,TTP,(,激素,受体阳性患者,),Bonneterre et al. Cancer 2001; 92: 22472256.,0,6,12,18,24,30,36,42,至,进展时间,(,月,),未进展百分比,0,20,40,60,80,100,阿那曲唑,三苯氧胺,中位,TTP (,月,),阿那曲唑,(,n,=305),6.4,10.7,三苯氧胺,(,n,=306),P=0.022,激素受体阳性肿瘤患者的合并分析,来曲唑晚期一线研究：,PO25,研究,前瞻性分析显示，在研究的前,24,个月，来曲唑较他莫昔芬显著延长,OS,对于未交叉患者的探索性分析显示，来曲唑较他莫昔芬有,14,个月的,OS,获益,Mouridsen HT. Breast Cancer Res Treat 2007; 105(S1):19-29.,绝经后晚期乳腺癌,(N=907),来曲唑,2.5mg,PO qd (n=453),他莫昔芬,20mg PO qd (n=454),R,P,D,*进展后允许交叉,来曲唑,他莫昔芬,P,值,中位,TTP (,主要终点,) (,月,),9.4,6.0,0.0001,ORR (%),32,21,0.0002,PO25,研究主要研究终点,Mouridsen HT. Breast Cancer Res Treat 2007; 105(S1):19-29.,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,12,24,36,48,60,时间,(,月,),无进展率,来曲唑,(n=453),，中位,TTP 9.4,个月,他莫昔芬,(n=454),，中位,TTP 6.0,个月,HR=0.72,P0.0001,2011 NCCN,中国版治疗指南推荐,NCCN,乳腺癌临床实践指南,(,中国版,) 2011,年第一版,.,目前指南推荐一线内分泌治疗应使用,AI,、,TAM,今后是否有其他新选择？,氟维司群晚期一线治疗的研究：,FIRST,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.,激素受体阳性绝经后乳腺癌一线治疗的,随机,(1:1),、,II,期、 开放研究,(n=205),氟维司群,500 mg,(500 mg i.m.,第,0,、,14,、,28,天，,之后每,28,天治疗,),n=102,阿那曲唑,1 mg,(1 mg p.o.,每日,),n=103,进展,进展,FIRST,研究主要终点：,CBR,CBR (%),74/102,69/103,OR=1.30; 95%CI=0.72-2.38,P=0.386,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.,氟维司群组,TTP,显著延长,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.,氟维司群,500mg,阿那曲唑,1 mg,中位,TTP,(,月,),23.4,13.1,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,时间,(,月,),HR=0.66,95%CI=0.47-0.92,P=0.01,阿那曲唑,(n=103),氟维司群,(n=102),无进展生存患者的比例,可否两个作用机制不同的药物联合？,SWOG 0226,：研究设计,组,1,阿那曲唑：,1mg PO qd,组,2,阿那曲唑：,1mg PO qd,氟维司群,250mg,负荷剂量,(,氟维斯群,500mg,d0,，,250mg,d14,，,250mg,d28,之后,250mg,/,月,),R,Mehta RS, et al. Presented at 2011 SABCS.,主要研究终点：,PFS,S0226,：,PFS,及,OS(,所有符合入组条件患者，,n=694),Mehta RS, et al. Presented at 2011 SABCS.,绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择,一线,二线,三线及之后,?,?,AI,三苯氧胺,氟维司群,ABC1,专家共识：,ER+/HER2,阴性,ABC,Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012),ER+/HER2- ABC,尚不清楚,AI,后的最佳治疗，可选的药物包括但不限于他莫昔芬，另外的,AI(,不同的作用机制,),，氟维司群与醋酸甲地孕酮,Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012),LoE,：,1A,总投票数,30,支持：,97%,弃权：,3%,阿那曲唑对比甲地孕酮,Buzdar AU, et al, Cancer 1998; 83:1142-1152.,随机分组,阿那曲唑,10mg po,qd,(n=248),阿那曲唑,1mg po,qd,(n=263),甲地孕酮,40mg po,qid,(n=253),主要终点,至肿瘤进展时间,(TTP),缓解率,安全性,次要终点,至治疗失败时间,(TTF),缓解持续时间,总生存期,三苯氧胺治疗后复发的绝经后,晚期,乳腺癌,阿那曲唑10,mg,与阿那曲唑,1mg,相比没有显现优势,主要研究终点,TTP,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,时间,(,月,),A 1mg (CR/PR/SD)-18.3 months,MA (CR/PR/SD)-15.7 months,A 1mg (,其他,)-3months,MA (,其他,)-3months,进展率,阿那曲唑,显著延长,OS,Buzdar AU, et al, Cancer 1998; 83:1142-1152.,生存率,(%),至死亡时间,(,月,),0,10,2,0,3,0,4,5,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,阿那曲唑,甲地孕酮,P20%,发生率：两个高剂量组约,20%,；低剂量组仅,2%,Abrams J, et al. J Clin Oncol 1999; 17:64-73.,转移性乳腺癌,既往未接受或接受过,1,次内分泌治疗,既往未接受针对转移性疾病的化疗,(N=368),醋酸甲地孕酮,160mg/d,醋酸甲地孕酮,1600mg/d,R,醋酸甲地孕酮,800mg/d,醋酸甲地孕酮,160mg/d,800mg/d,1600mg/d,ORR (%),23,27,27,中位缓解持续时间,(,月,),17,14,8,中位,OS (,月,),28,24,29,中位随访,8,年结果证明醋酸甲地孕酮递增剂量治疗转移性乳腺癌无优势,甲地孕酮,vs.,伏罗唑,伏罗唑组的恶心、热潮红、关节痛、上呼吸道感染、厌食与感觉异常更多,醋酸甲地孕酮呼吸苦难、食欲增加、体重增加更多,客观缓解患者中，伏罗唑组的精神状态改善情况优于醋酸甲地孕酮,绝经后晚期乳腺癌的二线治疗,既往他莫昔芬治疗进展,(N=452),伏罗唑,2.5mg/d,醋酸甲地孕酮,40mg/d,每日四次,R,伏罗唑,醋酸,甲地孕酮,P,值,ORR (%),9.7,6.8,0.24,CBR (%),23.5,27.2,0.42,中位缓解持续时间,(,月,),18.2,12.5,0.074,印不良事件中止治疗,(%),3.1,6.2,0.18,Goss PE, et al. J Clin Oncol 1999; 17:52-63.,对于他莫昔芬治疗失败的绝经后晚期乳腺癌患者，,伏罗唑耐受良好且与醋酸甲地孕酮同样有效,甲地孕酮,vs.,法罗唑,两组,TTP,、,TTF,与生存期均相似,两组毒性相似，主要为水肿、高血压、轻微胃肠道症状,Goss PE, et al. J Clin Oncol 1999; 17:52-63.,晚期乳腺癌的二线治疗,(N=96),法罗唑,(n=46),醋酸甲地孕酮,(n=50),R,法罗唑,醋酸,甲地孕酮,ORR (%),7,6,作为晚期乳腺癌的二线治疗，法罗唑与醋酸甲地孕酮同样有效,甲地孕酮部分研究汇总,Study,Line of treatment,ORR,CBR,DoR,TTP,Abrams J, et al.,J Clin Oncol 1999;,(N=368),一线及,部分二线,23-27%,NA,8-17,月,7-8.3,月,Goss PE, et al.,J Clin Oncol 1999,（,N=452,）,二线,6.8%,27.2%,12.5,月,NA,Buzdar AU, et al, Cancer 1998,（,N=516,）,二线,12.2%,40.3%,NA,4.6,月,Kaufmann M, et al. J Clin Oncol 2000,（,N=769,）,二线,12.4%,NA,17.7,个月,4.1,月,由于与三苯氧胺、,AI,等药物相比，甲地孕酮疗效稍逊，且出现,体重增加、水肿、恶心、子宫痉挛和类似库欣综合征等不良反应,发生率较高。所以目前多应用于终末期伴有恶液质的患者。,Exemestane Versus Anastrozole as Front-LineEndocrine Therapy in Postmenopausal Patients,Antonio Llombart-Cussac, et al. Cancer January 1, 2012,复发或转性乳腺癌,ER+,或,PgR+,绝经后,未接受针对晚期疾病,的内分泌治疗,依西美坦,25mg/,天,（,N=47,）,阿那曲唑,1mg/,天,（,N=50,）,依西美坦,25mg/,天,（,N=16,）,阿那曲唑,1mg/,天,（,N=12,）,R,P,D,研究终点,依西美坦,阿那曲唑,ORR (%),（主要终点）,17,23,CBR,28,34,TTP,（一线），月,6.08,12.07,一线治疗,TTP,Antonio Llombart-Cussac, et al. Cancer January 1, 2012,二线治疗,TTP,Antonio Llombart-Cussac, et al. Cancer January 1, 2012,Sequential Treatment with Exemestane,and Non-Steroidal Aromatase Inhibitors,in Advanced Breast Cancer,Gianfi lippo Bertelli,et al, Oncology 2005;69:471477,按既往治疗情况分层（,非随机,）,依西美坦,25,mg,/,天,(n=,40,),依西美坦,25 mg/,天,(n=,23,),主要终点：临床获益率（,CBR,）,绝经后,晚期,乳腺癌,HR+,或未知,可接受过,1,个,AI,治疗,来曲唑,2.5mg,或,阿那曲唑,1mg/,天,（,n=18,）,未接受过,AI,接受过,SAI,接受过,NSAI,主要研究终点：,CBR,Gianfi lippo Bertelli,et al, Oncology 2005;69:471477,绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择,一线,二线,三线及之后,AI,三苯氧胺,氟维司群,AI,氟维司群,三苯氧胺,甲地孕酮,可选药物同二线，需根据之前的治疗方案个体化处理,二线内分泌治疗的选择及注意事项,尽量不重复使用一线治疗用过的药物,他莫昔芬治疗失败的绝经后患者可选芳香化酶抑制剂或氟维司群,一类芳香化酶抑制剂治疗失败患者可选另外一类芳香化酶抑制剂、氟维司群或孕激素,二线内分泌治疗之后的内分泌治疗有效选择，尚缺乏高水平的证据供参考,内分泌治疗耐药后，除了化疗是否还有其他选择？,BOLERO-2,：依西美坦, 依维莫司,Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.,*每组均有,50%,的患者接受,3,次治疗,绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌,既往非甾体类,AI,治疗后进展*,(N=724),依西美坦 25 mg/d +,依维莫司 10 mg/d,(n = 485),依西美坦 25 mg/d +,安慰剂,(n = 239),治疗直至,疾病进展,或出现不可,耐受的毒性,R,分层因素：,既往内分泌治疗的敏感程度,内脏转移与否,主要终点：,PFS (,研究者评估,),次要终点：,ORR,、,OS,、,CBR,、安全性,2:1,BOLERO-2,：更新,PFS,结果,Piccart-Gebhart MJ, et al. 2012 ASCO Abstract 559.,100,80,60,40,20,0,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,120,100,80,60,40,20,0,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,120,时间,(,周,),时间,(,周,),依维莫司,(n=485),：中位,7.8,个月,安慰剂,(n=239),：中位,3.2,个月,HR=0.45,95%CI=0.38-0.54,P0.0001,当地评估,中心评估,患者,(%),患者,(%),依维莫司,(n=485),：中位,11.0,个月,安慰剂,(n=239),：中位,4.1,个月,HR=0.38,95%CI=0.31-0.48,P0.0001,依维莫司和内分泌药物的联合可能增加毒性,Adverse event,Everolimus,N = 482,% G3-G4 (%G1-G4),Placebo,N = 238,% G3-G4 (%G1-G4),Stomatitis,8 (56),1 (11),Anemia,6 (16),1 (4),Dyspnea,4 (18),1 (9),Hyperglicemia,4 (13),1 (2),Fatigue,4 (33),1 (26),Pneumonitis,3 (12),- (-),Baselga J et al, New Engl J Med 366: 520-9, 2012,并增加因不良反应所致的停药和退组,Due to adverse events,Consent withdrawal,No. deaths attributed to adverse events,19%,4%,5%,2%,7,1,Everolimus,N = 482,Placebo,N = 238,Baselga J et al, New Engl J Med 366: 520-9, 2012,FDA,批准依维莫司适应症,FDA,于,2012,年,7,月,20,日批准依维莫司联合依西美坦治疗,HR,受体阳性，,HER2,阴性经来曲唑或阿那曲唑治疗后的绝经后乳腺癌患者,TAMRAD,研究：三苯氧胺,依维莫司,Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.,随机,II,期设计*,激素受体阳性,HER-2,阴性,转移性乳腺癌,既往,AI,治疗后进展,(N=,111,),三苯氧胺,20mg/d,（,N=57,）,三苯氧胺,20mg/d+,依维莫司,10mg/d,（,N=54,）,治疗直至,疾病进展,或出现不可,耐受的毒性,R,主要终点：,CBR(42%vs 61%),*,Simon two-stage minimax design,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,6,12,18,24,30,Time To Progression Probability,原发耐药,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,6,12,18,24,30,Time To Progression Probability,Months,HR = 0.70 (0.40 1.21),p = NS,Months,TAM + RAD,TAM,探索性分析：,TTP,TAM + RAD,TAM,HR = 0.46 (0.26 0.83),p = 0.0087,继发耐药,Bourgier C et al, abstr. no. 5005, Proc. Eur Conf Clin Oncol, Stockholm Sept. 2011,氟维司群,+,依维莫司,绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌,既往,AI,治疗或三苯氧胺后进展,(N=,44,),氟维司群,LD,（,500mg,d1,，,250mg,d14,，,250mg,d28,，,then,250mg/m,）,+,依维莫司 10 mg/d,治疗直至,疾病进展,或出现不可,耐受的毒性,主要终点：,TTP,次要终点：,ORR,、,CBR,、安全性,计划,2013,年,6,月完成入组,总结,内分泌治疗的选择较多，需要总体上优化治疗方案，延缓疾病进展,根据国内外指南，,AI,为绝经后晚期乳腺癌一线内分泌治疗首选,二线及二线后可选药物包括：,AI,、氟维司群、三苯氧胺、甲地孕酮等，需根据一线已使用药物和患者情况进行个体化治疗,与其他靶向药物的联合可能成为内分泌治疗新的选择,谢谢,Back up,经非甾体类,AI,治疗失败的（辅助中或晚期一线后）,绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者,FASLODEX (LD)* + placebo,for exemestane (,n,=351),主要终点,: TTP,exemestane 25mg orally daily,+ placebo for FASLODEX (,n,=342),LD 500mg i.m. at day 0 + 250mg i.m. at days 14 and 28,thereafter 250mg i.m. monthly until progression,E,valuation of,F,ASLODEX,and,E,xemestane,C,linical,T,rial,（,III,期）,Chia et al. J Clin Oncol 2008. Published Ahead of Print as 10.1200/JCO.2007.13.5822,辅助：,10%,晚期一线：,90%,EFECT,主要终点,: T,T,P,3.7,3.7,Median (months),HR = 0.963, 95% CI(0.819, 1.133),p=,0.6531,Cox analysis,p=,0.7021,exemestane,FASLODEX LD,FASLODEX LD,exemestane,Proportion Patients Progression-Free,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,Months,Chia et al. J Clin Oncol 2008. Published Ahead of Print as 10.1200/JCO.2007.13.5822,EFECT,次要终点：,ORR, CBR,FASLODEXLD,exemestane,Odds Ratio,*,(95% CI),P-value,ORR,(CR+PR),7.4%,(20/270),6.7%,(18/270),1.120,(0.578, 2.186),0.7364,CBR,(CR+PR+,SD,24wks),32.2%,(87/270),31.5%,(85/270),1.035,(0.720, 1.487),0.8534,Chia et al. J Clin Oncol 2008. Published Ahead of Print as 10.1200/JCO.2007.13.5822,SoFEA,研究初步结果,Median PFS : no difference,F+A:,4.4months,F: 4.8 months,E: 3.4 months,ORR, CBR & OS: no difference,Draft Abstract for EBCC March 2012,