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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,持久安全 健康降糖,糖适平,-,适合老年患者的基础促泌剂,1,老年糖尿病防治策略,糖适平安全性综述,糖适平安全性机制探讨,糖适平：持久安全，健康降糖适合老年患者的基础促泌剂,2,老年糖尿病的流行病学,什么是老年糖尿病？,老年糖尿病是指年龄在,60,岁以上的糖尿病患者（国外为,65,岁）,流行病学,老年糖尿病的患病率怎样？,美国老年人群的糖尿病患病率高达,20, 我国也已达,10,以上,3,中国不同年龄和性别的,DM,患病率,(20y),中华医学会糖尿病学分会,2007,2008,糖尿病调查,4,1,肝肾功能下降，降糖药物在体内不易清除,2,合并症和并发症多，一些病症可能促进低血糖发生或掩盖低血糖症状,3,老年患者用药多，部分药物可能增强降糖药效果；老年患者生活自理能力下降，饮食、用药经常不规律,老年糖尿病：低血糖易感性高，危害严重,5,低,血,糖,老年人对低血糖反应、敏感性减弱，更容易增加心、脑血管意外事件的发生，尤其是夜间发生低血糖， 治疗不及时，甚至会危及生命,反复低血糖，会导致记忆力差、智力减退、精神异常，以致饮食及药物治疗难以实施，明显影响对糖尿病血糖的控制,低血糖可诱发房颤、心率失常,低血糖后反应性高血糖,低血糖对老年患者的危害,6,低血糖,低血糖是糖尿病治疗过程中可能发生的不良反应，常见于,老年、肾功能减退以及有严重微血管和大血管并发症的患者,，是血糖控制达标过程中应该特别注意的问题。,7,老年糖尿病防治策略,糖适平安全性综述,糖适平安全性机制探讨,糖适平：持久安全，健康降糖适合老年患者的基础促泌剂,8,1.,张静 等 中华中西医杂志,2005.,第,6,卷 第,9,期,2.Heller 40: 223-26.,3.Fanelli et al. Diabetes 1993; 42: 1683-89. 4.Mark Casteele et al. Prolonged and Biophysical Research Communica-tions,，,2003,，,312:937-944. 5.Vincent McAulay, Brian M. Frier,爱丁堡皇家医院,低血糖影响大脑能量供应、导致自主神经代偿性反应和神经缺糖性脑损害,1,反复低血糖损害自主神经功能,2,纠正低血糖仅能部分恢复机体调节反应,3,低血糖可导致胰岛功能衰竭,4,低血糖导致心脏方面的可能后果,5,：,QT,间期延长、房颤、频繁的室性和房性异位心律、静息性心肌缺血、心绞痛、心肌梗死,低血糖甚至比高血糖的危害更大,9,最新发表于,JAMA,的一篇文章指出,低血糖显著增加老年糖尿病患者痴呆风险,美国,Whitmer RA,及其同事对,19802007,年间的,16667,例，,65,岁的,2,型糖尿病患者进行的纵向队列研究结果显示：,至少发生过,1,次低血糖的老年患者中约,8.8%,（,1465/16667,）诊断为痴呆,Whitmer RA,博士,Whitmer RA, Karter AJ, et al. JAMA. 2009 Apr 15;301(15):1565-72.,10,“,一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处,”,Philp E Cryer,11,DCCT,和,UKPDS,研究表明：强化血糖控制与严重的低血糖发生增加相关,UKPDS,(2,型糖尿病,),发生,1,次或,1,次以上严重低血糖,的患者比例（,%,）,5,4,3,2,1,0,0,3,6,9,12,15,随机化后时间（年）,强化组,常规组,DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286,；,UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853,DCCT,(1,型糖尿病,),研究期间,HbA,1C,水平,(%),100,80,60,40,20,0,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,低血糖发作次数,/100,病人年,强化组,常规组,12,糖适平：持久安全 健康降糖,上市,20,年，无一例严重不良反应，无一例患者无法耐受，打造,“持久安全”,的,品牌形象,低血糖发生率低于其他磺脲类药物,严重低血糖发生率低于其他磺脲类药物,北京大学第一医院临床证实：糖适平长期应用低血糖发生率仅为,0.6%,13,用药方式,N,人数,人次,发生频率,单药,87,2,3,0.000021,联合二甲双胍,157,8,36,0.000140,联合阿卡波糖,156,6,24,0.000094,联合胰岛素,81,11,46,0.000346,JOURNAL OF PRACTICAL DIABETOLOGY Vol. 3 No. 1, 35-37,537,个病例回顾性分析显示：平均,4.5,年的用药时间,仅有,32,例发生低血糖反应,且都为轻中度低血糖反应,无,1,例低血糖昏迷；在糖适平单药治疗组,87,例患者仅有,2,例曾经发生低血糖反应,发生率明显低于其它组别。若用发生频率统计,在糖适平单药治疗组为,0.000021,相当于单个患者平均治疗,1,万天才出现,0.21,次低血糖，以上结果是在平均年龄,60,岁的老年人群中获得,显示了糖适平极低的低血糖风险性,糖适平：持久安全 健康降糖,14,糖适平：控制体重 降低风险,一项针对,5,种磺酰脲类药物进行的对照试验中，,初始糖适平治,疗,1,年后体重无显著变化,，在所有的磺脲类药物中糖适平对体重的影响是最小的,格列喹酮与格列吡嗪的对照研究也显示：相对于格列吡嗪显著增加患者,BMI,，格列喹酮可有效控制并降低患者,BMI,单位：,Kg,Chinese General Practice,，,November 2003,，,Vol. 6 No. 11,15,继发失效是磺脲类药物面临的重要课题,SU,继发失效是指,2,型糖尿病患者曾有效地使用某种磺脲类降糖药,l,个月或更长时间,虽剂量充足,疗程,1,个月以上,仍无效或效果很差,继发性失效的主要原因为,细胞功能逐渐恶化和外周组织对胰岛素抵抗不能缓解,糖适平是一种短效降糖药，能适度刺激胰岛素分泌，不易使胰岛,细胞功能减退和受体数目减少，也就能有效地维持胰岛,细胞分泌胰岛素的量，因此，继发失效率低,16,继发失效率：,糖适平：,1.1%,；,格列齐特：,1.4%,；,格列本脲：,3.8%,格列吡嗪：,5.6%,Limmer J. Klahre H. Experiences with glurenorm from a worldwide clinical investigation. Diab Croat, 1976:5:481.,常用磺脲类降糖药,5,年继发失效率研究：对,3443,名,2,型糖尿病患者随机分组，平均年龄,59,岁，平均患病时间,3.5,年，评价,5,年继发失效率,糖适平：继发失效最低 长期稳定有效降糖,17,100%,5%,50%,6070%,6575%,氯磺丙脲,格列吡嗪,格列齐特,格列本脲,格列喹酮,糖适平,肾功能不全,2,型糖尿病患者首选,糖适平,95%,经肝脏代谢,代谢产物无活性,对肝脏不造成损伤,代谢产物仅有,5%,经肾脏排泄,糖适平：肾脏排泄率低，不损伤肾功能,二甲双胍：,90%,格列酮类：,64%,瑞格列奈：,8%,那格列奈：,83%,格列美脲：,60%,18,格列喹酮 安全用于,轻度肾功能不全患者,19,张子文，吴长富等,.,糖适平对,2,型糖尿病患者肾脏保护作用研究,.,现代中西医结合杂志,2004.Feb,13(4),一项针对糖尿病肾病患者的研究提示，,62,例糖尿病患者长期使用达美康、消渴丸后,尿微量白蛋白排泄率（,UAE,）,明显增高，在改用糖适平治疗,3,个月后，,UAE,明显降低，证实糖适平有改善及保护肾功能的作用,糖适平可有效改善糖尿病肾病患者肾功能,20,A,组：,24,小时尿白蛋白,30300mg,，,n=220,；,B,组：,24,小时尿白蛋白,300mg,，,n=101,；,C,组：肾功能不全，血肌酐,130,mol/L,450,mol/L,，,n=88,24h,尿白蛋白（,mg/24h,）,糖适平治疗前后，不同肾功能水平患者,24h,尿白蛋白水平均呈显著性下降趋势，证实糖适平可显著性改善肾功能障碍患者症状,同时，糖适平治疗前后不同肾功能水平患者血肌酐水平并无显著性改变，证实糖适平并不加重肾脏负担、不影响肾脏正常代谢功能,王杨天，赵明，王燕燕等,.,糖适平治疗,537,例,2,型糖尿病的临床分析,.,实用糖尿病杂志,.2004,年第,3,卷第,1,期，,35-37,糖适平可显著改善肾功能障碍患者症状,21,WHO,推荐,糖适平,为轻到中度肾功能不全患者首选磺脲类降糖药,Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group. Type 2 diabetes practical targets and treatmentsWorld Health Organization. Collabrative Centre for Epidemiology of Diabetes Mellitus and Health Promotion for NCD control, Melbourne. Sydney: Health Communications Australia Pty Ltd. 1999:14.,22,糖适平,可有效阻止：,糖尿病引起的血清碱性磷酸酶,（,ALP,）,、天冬氨酸转氨酶,（,AST,）,、丙酰胺转氨酶,（,ALT,）,的升高,Refiye Yanardag, Ozlem Ozsoy-Sacan, Haci Orak,Yasemin Ozgey.Protective Effects of Glurenorm (Gliquidone) Treatment on the Liver Injury of Experimental Diabetes. Drug and Chemical Toxicology, 28:483497, 2005.,动物实验：糖尿病大鼠模型，随机分组：糖适平治疗组和对照组,糖适平：对抗过氧化 改善肝功能,23,促进谷胱甘肽（,GSH,）水平升高，调节细胞膜中蛋白的氧化还原状态，从而保护细胞膜免受氧化损伤；显著降低肝脏非酶糖基化作用（,NEG,）和脂质过氧化作用（,LPO,）,Refiye Yanardag, Ozlem Ozsoy-Sacan, Haci Orak,Yasemin Ozgey.Protective Effects of Glurenorm (Gliquidone) Treatment on the Liver Injury of Experimental Diabetes. Drug and Chemical Toxicology, 28:483497, 2005,动物实验：糖尿病大鼠模型，随机分组：糖适平治疗组和对照组,糖适平：改善由高血糖症引起的氧化应激,24,口服,30mg,糖适平后，血药浓度峰值为,500,700ng/ml,体外研究表明,:,格列喹酮治疗浓度为,300.23 ng/mL,结合,胰岛,细胞的,IC,50,158.82 ng/mL,结合,心肌,细胞的,IC,50,6304.77 ng/mL,结合,平滑肌,细胞的,IC,50,27806.63 ng/mL,糖适平高亲和性抑制,SUR1,25,糖适平对,SUR1,有高度选择性，而对,SUR-2A,亲和力较低，而,SUR1,主要分布于,细胞，,SUR-2A,主要分布于心肌和血管平滑肌细胞，这决定了糖适平在良好的促胰岛素分泌同时不会对心血管造成影响,刘述益、李秀钧等；格列喹酮对大鼠心室肌细胞,KATP,通道的影响,糖适平对,细胞,SUR1,受体具有高度选择性,26,糖适平其它安全性,基于对,3443,例病人的观察，血液系统的改变罕见，皮肤过敏反应的发生率,0.2%,。胃肠道反应也很少发生，并能在继续治疗中自行消失；在,3443,例病人中，只有一名患者发生,格列喹酮,po,后几乎全部迅速吸收,该药主要分布在肝、脾、血液和胃肠道,它,不能通过血脑屏障,1,胚胎学研究结果,大鼠即便是,iv 3 000mg/ kg,高剂量组也没有引起胚胎学的改变。毒理学研究表明,本品毒性极小, ig,给小鼠,LD50 15g/ kg,14C,示踪研究表明其,80 %,以上代谢产物为脱甲基物,所有的代谢产物几乎无降血糖活性,并由胆汁排出,肝脏内催化分解格列喹酮的酶分布很广且活力很强,因此,在慢性肝病如肝硬化患者体内,此药代谢分解未见减慢,。对胆汁阻塞的病人其血浆格列喹酮水平与正常志愿者相同,2,此时肾脏对格列喹酮代谢产物的排泄产生代偿性地增多。在一项,24,个月的研究中,20,名患有不同程度肝硬化的糖尿病人使用格列喹酮治疗,证明该药仍然是安全和有效的,酒精对本品控制血糖的作用无影响,1,.,Von Z Kopitar. Pharmacokinetics and metabolism of 14C-la-belled AR-DF26 in man. A rzincim-Forsch ,1975 ,25 (9) 1455,2.,刘大廷,池芝盛,.,糖肾平和,D860,治疗非胰岛素依赖型糖尿病人的随机双盲对照观察,.,中华内分泌代谢杂志,1990 ,6(1),17,27,低血糖风险低，尤其适合老年患者,继发失效率低，长期使用安全有效,体重影响小，避免加重胰岛素抵抗,肾排率最低，不损伤肾功能,不影响肝功能，适合更多患者,受体选择性高，对心血管无不良影响,糖适平：适合老年患者的基础促泌剂,28,老年糖尿病防治策略,糖适平安全性综述,糖适平安全性机制探讨,糖适平：持久安全，健康降糖适合老年患者的基础促泌剂,29,糖适平,：平均血浆药物浓度,-,时间曲线,Hubertus von Nicolai, Rolf Brickl, Hans Eschey. Duration of Action and Pharmacokinetics of the Oral Antidiabetic Drug Gliquidone in Patients with Non-insulin-dependent(Type 2) Diabetes mellitus. Arzneim Forsch/Drug Res 47(1). Nr. 3(1997).,单剂量糖适平,治疗,2,型糖尿病：,单盲、交叉设计，安慰剂对照，早餐前,15,分钟口服,30mg,糖适平,口服吸收完全,快速起效：血药浓度,23,小时达峰值,半衰期短：平均半衰期,1.5,小时,降糖持续时间,：,5,8,小时,短效是糖适平低血糖风险低和体重影响小的根本原因,30,研究显示：血浆胰岛素的水平，糖适平治疗组比安慰剂组高,40%,，但是两餐之间两组的血浆胰岛素水平大致相同，不引起高胰岛素血症；从与格列吡嗪的对照可以发现，糖适平对胰岛素的促泌主要发生在服药后的,1,小时内，之后胰岛素水平显著降低，这是糖适平有效降低餐后血糖、避免高胰岛素血症的主要依据,研究结论：糖适平适度刺激胰岛,细胞分泌胰岛素，且有效增加周围组织对胰岛素的利用，避免发生高胰岛素血症，,高胰岛素血症,是用药后体重增加及心血管并发症的主要原因,Arzneim.-Forsch./Durg Res. 47(1), Nr. 3(1997),短效作用决定了糖适平不会造成高胰岛素血症，,从而决定了其良好的安全性,Chinese General Practice,，,November 2003,，,Vol. 6 No. 11,31,短效作用也决定了糖适平可长期有效，继发失效率低的特点,研究证实：,磺脲类药物的降糖效果和继发失效率的不同可能与胰岛素自,细胞释放的机制有关,长效磺脲类药物使胰岛,细胞长期处于药物的作用下，胰岛,细胞的功能易于耗竭，并可能发生磺脲类药物受体减少，胰岛素量会随之减少,糖适平是一种短效降糖药，能适度刺激胰岛素分泌，不易使胰岛,细胞功能减退和受体数目减少，也就能有效地维持胰岛,细胞分泌胰岛素的量，因此，继发失效率低,因此，糖适平疗效持久，可长期有效治疗糖尿病,32,欧洲,2,型糖尿病小组,&,美国糖尿病学会建议：,老年患者易出现药源性低血糖,应选择短效磺脲类降糖药,Alberti. K.G.M.M, Gries, F.A., Diabetic Med. 5, 275(1988).,Physicians Guide to Non-Insulin-Dependent(Type ) Diabetes: Diagnosis and Treatment, American Diabetes Association: Clinical Education Program H.Rifkin(ed., 2,nd,., Alexandria, Virginia (1988),33,谢谢！,34,
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