淋巴瘤规范化诊治

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,淋巴瘤规范化诊治,福建省肿瘤医院,杨 瑜,2014-11-21,厦门,内容,淋巴瘤发病概况,怀疑淋巴瘤如何获得诊断,诊断后该做什么,治疗怎样实施,淋巴瘤发病概况,淋巴瘤是发生于淋巴结或结外部位淋巴组织的恶性肿瘤。,霍奇金淋巴瘤,(Hodgkin,s Lymphomas HL),和,非霍奇金淋巴瘤,(Non Hodgkin,s Lymphomas NHL),淋巴瘤发病概况,在我国,HL,发病约占淋巴瘤的,1/10,左右，采用正确的治疗措施，目前,HL,大部分患者可以达到根治的效果,NHL,则是一组异质性很强的淋巴细胞异常增殖性疾病，起源于,B,淋巴细胞、,T,淋巴细胞或自然杀伤（,NK,）细胞，现在的,WHO,分型就是按细胞起源进行分类，亚型甚多，,NHL,不同的亚型其生物学行为及预后差别很大，治疗策略也各不相同,淋巴瘤发病概况,我国目前发病率,6.186/10,万,年增长率,3%-5%,福建省,2014,年恶性肿瘤报告，发病率,6.05/10,万，居癌症发病第,9,位（男第,7,位，女性第,11,位）,淋巴瘤发病概况,淋巴瘤发病概况,内容,淋巴瘤发病概况,怀疑淋巴瘤如何获得诊断,诊断后该做什么,治疗怎样实施,获取足够的组织学标本,切除,切取,空芯针,细针,淋巴瘤病理诊断,临床表现,形态学,免疫表型,遗传学,淋巴瘤,WHO,淋巴组织肿瘤分类,(2008-4th),B,淋巴母细胞白血病,/,淋巴瘤,B,淋巴母细胞白血病,/,淋巴瘤，,NOS,B,淋巴母细胞白血病,/,淋巴瘤，具有重现性细胞遗传学异常,B,淋巴母细胞白血病,/,淋巴瘤，具有,t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1,B,淋巴母细胞白血病,/,淋巴瘤，具有,t(v;11q23); MLL,重排,B,淋巴母细胞白血病,/,淋巴瘤，具有,t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1),B,淋巴母细胞白血病,/,淋巴瘤，具有超二倍体,B,淋巴母细胞白血病,/,淋巴瘤，具有亚二倍体,(,亚二倍体,ALL),B,淋巴母细胞白血病,/,淋巴瘤，具有,t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH,B,淋巴母细胞白血病,/,淋巴瘤，具有,t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1;,(TCF3-PBX1),T,淋巴母细胞白血病,/,淋巴瘤,慢性淋巴细胞白血病,/,小淋巴细胞淋巴瘤,前,B,细胞白血病,脾边缘区淋巴瘤,毛细胞白血病,脾淋巴瘤,/,白血病，未分类*,脾弥漫红髓的小,B,细胞淋巴瘤,毛细胞白血病,-,变异型,淋巴浆细胞淋巴瘤,华氏巨球蛋白血症,重链病,Alpha,重链病,Gamma,重链病,Mu,重链病,浆细胞瘤,骨的孤立性浆细胞瘤,髓外浆细胞瘤,粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤,(MALT,淋巴瘤,),结内边缘区淋巴瘤,儿童结内边缘区淋巴瘤,滤泡性淋巴瘤,儿童滤泡性淋巴瘤,原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤,套细胞淋巴瘤,弥漫大,B,细胞淋巴瘤,(DLBCL),，,NOS,富含,T/,组织细胞的大,B,细胞淋巴瘤,原发于中枢神经系统的,DLBCL,原发于皮肤的,DLBCL,，腿型,老年性,EB,病毒阳性的,DLBCL,与慢性炎症相关的,DLBCL,淋巴样肉芽肿病,原发于纵隔（胸腺）的大,B,细胞淋巴瘤,血管内大,B,细胞淋巴瘤,ALK,阳性的大,B,细胞淋巴瘤,浆母细胞性淋巴瘤,HHV8,相关的大,B,细胞淋巴瘤 多 中心,Castleman,病,原发性渗出性淋巴瘤,伯基特淋巴瘤,B,细胞淋巴瘤，不能分类型,，具有介于弥漫大,B,细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的特征,B,细胞淋巴瘤，不能分类型，具有介于弥漫大,B,细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间的特征,前,T,细胞白血病,大颗粒,T,淋巴细胞白血病,NK,细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病,侵袭性,NK,细胞白血病,儿童系统性,EB,病毒阳性的,T,细胞淋巴增殖性疾病,类水痘样淋巴瘤,成人,T,细胞白血病,/,淋巴瘤,结外,NK/T,细胞淋巴瘤，鼻型,肠道病相关性,T,细胞淋巴瘤,肝脾,T,细胞淋巴瘤,皮下脂膜炎样,T,细胞淋巴瘤,蕈样真菌病,Szary,综合征,原发于皮肤的,CD30,阳性的,T,细胞增殖性疾病,淋巴瘤样丘疹病,原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤,原发于皮肤的,T,细胞淋巴瘤,原发于皮肤的,CD8,阳性侵袭性嗜表皮的细胞毒性,T,细胞淋巴瘤,原发于皮肤的,CD4,阳性小,/,中间,T,细胞淋巴瘤,外周,T,细胞淋巴瘤，,NOS,血管免疫母细胞性,T,细胞淋巴瘤,间变性大细胞性淋巴瘤，,ALK,阳性,间变性大细胞性淋巴瘤，,ALK,阴性,霍奇金淋巴瘤,结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤,经典型霍奇金淋巴瘤,结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤,富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤,混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤,淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤,移植后淋巴细胞增殖性疾病,(PTLD),早期病变,浆细胞增生,感染性单核细胞增多样,PTLD,多形性,PTLD,单一形态的,PTLD (B-,及,T/NK-,细胞型,) #,典型霍奇金淋巴瘤类型,PTLD #,前体细胞,成熟,T/NK,细胞,HL,和,PTLD,成熟,B,细胞,10,惰性淋巴瘤,内容,淋巴瘤发病概况,怀疑淋巴瘤如何获得诊断,诊断后该做什么,治疗怎样实施,选择治疗依据？,病理类型,疾病的分期,预后因素,患者的意愿,指南,：,NCCN,ESMO,中国的诊治指南,治疗前检查,病史,体格检查：一般状况、全身浅表淋巴结、韦氏环、心肺、肝脾、腹部肿块、全身皮肤,体能状态：,ECOG,评分,实验室检查：三大常规、肝肾功能、,LDH,、,2-,微球蛋白、血沉,乙肝相关检查，丙肝检查只需在高危患者中检测及,HIV,的筛查,骨髓穿刺,涂片和活检,，以明确是否存在骨髓受侵,心脏功能检查：心电图、心脏彩超,胃肠内窥镜,中枢神经受侵时做腰穿以及颅脑,MRI,影像学检查,颈、胸、腹、盆腔,CT,增强扫描，建议,PET-CT,Ann Arbor,分期,B,症状,1.,发热（,38,o,C,）,2.,盗汗,3.,体重减轻（,10%/6,月）,A/B-,无,/,有,S-,代表脾脏受累,E-,结外侵犯,X-,存在巨块病灶,预后因素的评估,IPI,：弥漫大,B,为代表的侵袭性淋巴瘤,KPI,：结外,NK/T,细胞淋巴瘤,FLIP,I,：滤泡性淋巴瘤,IPS,：霍奇金淋巴瘤,国际预后指数（,IPI/,aaIPI,）,风险分组,风险数,5,年,DFS,5,年,OS,低危,0,或,1,70%,73%,低,-,中危,2,50%,51%,高,-,中危,3,49%,43%,高危,4,或,5,20%,26%,国际预后指数,(IPI),年龄调整的国际预后指数,(,aaIPI,),年龄,60,岁,ECOG,评分,2-4,LDH,正常值,结外受累部位,1,个,疾病分期,III,或,IV,期,ECOG,评分,2-4,LDH,正常值,疾病分期,III,或,IV,期,风险分组,风险数,5,年,DFS,5,年,OS,低危,0,56%,83%,低,-,中危,1,44%,69%,高,-,中危,2,37%,46%,高危,3,21%,32%,The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N,Engl,J Med. 1993; 29:98794,ENKTCL,FL,HL,Ann Arbor,分期的存在不足,分期对预后判断的价值有限,如：,DLBCL,分期对预后的预测不如国际预后指数,(IPI),分期与预后,内容,淋巴瘤发病概况,怀疑淋巴瘤如何获得诊断,诊断后该做什么,治疗怎样实施,霍奇金淋巴瘤,弥漫大,B,细胞淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤,(HL),的治疗,经典型霍奇金淋巴瘤,(CHL) 95%,结节硬化型（,NS,）,混合细胞型（,MC,）,淋巴细胞富于型（,LR,）,淋巴细胞消减型（,LD,）,结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤,(NLPHL) 5%,霍奇金淋巴瘤,(HL),经典型霍奇金淋巴瘤治疗,ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up,局限期,limited stage patients,（,-,期无不利因素）,化放疗联合要优于单纯放疗,2-4,周期,ABVD+IFRT20-30GY,随机,2,周期,ABVD+20GYIFRT,与,4,周期,ABVD+30GYIFRT,，结果,FFTF,OS,相似,所以,2,周期,ABVD+20GYIFRT,，对于局限期无不利预后因素，已经足够,N,Engl,J Med 2007; 357: 19161927.,N,Engl,J Med 2010; 363: 640652.,N,Engl,J Med 2010;363:640-52.,早期预后好的,HL,ABVD-4,IFRT20GY,IFRT30GY,ABVD-2,IFRT20GY,IFRT30GY,1370,5,年,OS,FFTF,PFS,ABVD-4,97.1%,93.0%,93.5%,ABVD-2,96.6%,91.1%,91.2%,IFRT30GY,97.6%,93.4%,93.7%,IFRT20GY,97.5%,92.9%,93.2%,随访结果,局限期,limited stage patients,（,-,期无不利因素）,在某些病例，放疗是否可以省略，目前存在争议，相关研究在进行中,基于,PET/CT,的中期评估，实施更为精确的分层治疗，目前的研究值得期待,ABVD,方案,Recycle: day 29,中间期,intermediate stage patients,（,-,期存在不利因素）,化疗 放疗 综合模式,4,周期,ABVD+30GY-IFRT,最常用的标准,2,周期,BEACOPP escalated+2,周期,ABVD 30GY-IFRT,，有研究显示更优，但远期毒性的数据尚缺乏,在一些化疗特别敏感的病例，基于,PET/CT,评估下，放疗是否可以省略，目前尚不能回答,J Clin Oncol 2010; 28: 41994206,ASH Annual Meeting Abstracts 2010; 116: 765,The,BEACOPPescalated,regimen,Recycle: day 22,进展期,advanced stage patients,（,-,期）,单纯化疗为主，放疗仅限于化疗后的残留病灶,6-8,周期,ABVD,或,8,周期,BEACOPPescalated,，对大于,1.5cm,的残留灶予,30GY RT,，如,PET/CT,阴性，放疗或许可以省略,目前研究，在不牺牲疗效的情况下，是否可以减低治疗强度,N,Engl,J Med 2009; 361: 23902391,J Clin Oncol 2009; 27: 45484554,ASH Annual Meeting Abstracts 2010; 116: 764,试图通过中期,PET/CT,评估，区分出哪些减低剂量强度可以治愈，哪些需要标准治疗？哪些还需要增加剂量强度？,已经有研究显示，中期,PET/CT,可以很好预测预后,目前尚不能作为标准来指导治疗，有必要进一步的随机对照研究,进展期,advanced stage patients,（,-,期）,Blood 2006; 107: 5259,Oncol 2007,J Clin ; 25: 37463752,结节性淋巴细胞为主型（,NLPHL,）,A,期无危险因素，单独,30GY IF-RT,是标准,其余的治疗与经典型类似，化疗可以,抗,CD20,单抗,J Clin Oncol 2008; 26: 434439,霍奇金淋巴瘤的治疗,CHL,与,NLPHL,的治疗应分别对待,治疗分组依据临床分期与是否存在危险因素，被分为早期没有危险因素、早期存在危险因素和进展期三组,早期病例通常采用化放疗联合的治疗模式,进展期病例绝大部分接受单纯化疗,80-90%,的霍奇金淋巴瘤获得长期缓解，可被认为治愈,弥漫大,B,细胞淋巴瘤的治疗,治疗,治疗策略是依据年龄、,aaIPI,及预计可耐受的治疗剂量等实行分层治疗,对于高肿瘤负荷的病例，有必要口服强的松,60-100mg/,天数日，以避免肿瘤溶解综合征,应该避免因血液学毒性而减低化疗剂量,对于以治愈为目的或老年病人，预防性使用造血因子是明智的,任何时候，如有合适的临床试验都应该被考虑,分层治疗,预后较差,aaIPI,=1,或,aaIPI,=0,伴大包块,13%,预后良好,aaIPI,=0,且无大包块,9%,年轻,(60,岁,),老年,(,60,岁,),分层治疗,预后良好,aaIPI,=0,且无大包块,9%,年轻,(60,岁,),R-CHOP216,是目前的标准,对原发部位的放疗被证明并无明显获益,分层治疗,预后较差,aaIPI,=1,或,aaIPI,=0,伴大包块,13%,年轻,(60,岁,),？,GELA -Study LNH032B,aaIPI,=1,196,例 对比,183,例,R-ACVBP R-CHOP,Lancet 2011; 378: 18581867,ACVBP and sequential consolidation,4 induction courses,ADM (75 mg/m,2,) day1,CTX(1200 mg/m,2,) day 1,VDS (2mg/m,2,) days 1 and 5,BLM (10 mg) days 1 and 5,prednisone (60mg/m,2,) day 1 to day 5,intrathecal,methotrexate,(15 mg) on day 2,G-CSF on days 6 through 13 of each cycle,.,ACVBP and sequential consolidation,Patients then received a sequential consolidation therapy with,2 courses of,methotrexate,(3 g/m,2,) plus,leucovorin,rescue,4 courses of,etoposide,(300 mg/m,2,) and,ifosfamide,(1500 mg/m,2,) with,mesna,protection,2 courses of cytosine-,arabinoside,(100 mg/m,2,) subcutaneously for 4 days, each consolidation course being administered at a 14-day interval,.,R-ACVBP,R-CHOP,P,OR,90.3%,88.5%,0.57,CR+CRu,82.7%,80.3%,0.56,3-year,R-ACVBP,R-CHOP,P,EFS,80.9%,66.7%,0.0035,PFS,86.8%,73.4%,0.0015,DFS,91.3%,80.3%,0.0019,OS,92.2%,83.8%,0.0071,中位随访,44,个月,近期疗效,MinT,研究随访,6,年的亚组分析,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,无事件生存率,0,24,48,72,96,120,月,P = 0.004,84.2%,70.7%,1.0,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,无进展生存率,0,24,48,72,96,120,月,76.7%,89.5%,P = 0.002,94.8%,88.1%,P = 0.017,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,总生存率,0,24,48,72,96,120,预后欠佳,:,aaIPI=1,和或伴大包块,预后良好,:,aaIPI=0,且,无大包块,EFS,PFS,OS,月,预后欠佳的患者疗效仍需提高，提示,6,疗程美罗华疗程不足,M,Pfreundschuh,et al. 2010 ASH,6R-CHOP-like vs. CHOP-like,分层治疗,预后较差,aaIPI,=1,或,aaIPI,=0,伴大包块,13%,年轻,(60,岁,),8R-CHOP216+IFRT,（之前的巨块）,证据基于,MINT,研究,强化的化疗方案：,R-ACVBP,分层治疗,年轻,(60,岁,),目前无标准方案 应优先考虑参与临床研究,推荐在,R-CHOP,基础上增加药物或给药密度,对于,CR,者推荐,AHSCT,支持下大剂量化疗巩固,如：,R-CHOEP,、,R-ACVBP,分层治疗,老年,(,60,岁,),R-CHOP218,是目前标准,R-CHOP14,并无优势,如选用，应,8R-CHOP146,60,岁老年,80,岁,分层治疗,老年,(,60,岁,),老年,80,岁,综合老年评价系统,(CGA comprehensive geriatric assessment),实行健康状况的全面评估，帮助做出治疗选择,对于健康状况较好的大于,80,岁的老人,降低剂量的,R-,miniCHOP,，也有可能达到,CR,和延长生存,对于心功能差，,VP16,或脂质体阿霉素代替,阿霉素，或者从方案中去掉阿霉素,中枢预防,IPI,评分为中高危、高危，尤其是伴有一个以上结外部位受累的和,LDH,升高者，都是中枢神经系统复发的高危群体，应该予以预防,睾丸淋巴瘤、乳腺淋巴瘤应该予以预防,鼻旁窦、上颈部及骨髓受累的，原则上也应予以预防，但存在争议,MTX,鞘内给药或静脉内给药均可被采用，但静脉内大剂量,MTX,可能更有效,比较,3,种,CNS,预防策略,1,组,-,为鞘内氨甲喋呤联合,R-CHOP,治疗,49,名患者,2,组,-,为鞘内氨甲喋呤联合,R-CHOP,以及,2,个周期的高剂量静脉氨甲喋呤治疗,125,名患者,3,组,-,为加强的化疗方案,(Hyper-CVAD,或,CODOXM/IVAC),并含,HD-MTX,静脉内化疗治疗,43,名患者。,弥漫大,B,细胞淋巴瘤治疗,DLBCL,是淋巴瘤中最常见亚型,治疗应依据年龄、,aaIPI,评分及预计可耐受的化疗剂量强度，予以分层治疗,高危患者应予中枢预防,老年患者经过准确评估健康状况，适当调整剂量强度，足疗程化疗，同样有可能获得良好效果,结束语,淋巴瘤规范化诊治,1.,正确的诊断,2.,准确的评估,3.,针对性治疗,谢谢！,