s药物效应动力学

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,第二章,药物效应动力学,Pharmacodynamics,-,药物基本作用,-,药物量效关系,-,药物作用机制,-,药物与受体相互作用,研究,药物对机体,的作用：从不同水平(整体,分子),阐明药物作用及其机制，为指导临床合理选用,药物并尽可能减少毒/副作用提供理论依据,1,血管收缩心率加快血压升高,去甲肾上腺素(NE),-R, 药物作用和药理效应,(Drug,action,& Pharmacological,effect,),药物作用,对机体/细胞的初始反应,-,特异性,(Specificity),构型、电荷、分子大小等,药理效应,引起的机体变化,(功能/形态的改变),兴奋,(Excitation),功能增强,抑制,(Inhibition),功能降低,- 选择性,(Selectivity),一、药物基本作用,作用机制,因,果,2,阿托品,M-R,-,Glands,-,Eye,-,Smooth muscle,-,Heart,-,Blood vessel,阻断, Organs,Selectivity,(Atropine),一定剂量下的给定药物只对某些器官/组织/病原体发生明显的作用：取决于药物/受体的体内分布、组织细胞的结构及其生化功能等差异,选择性高,意味着靶点专一，效应范围窄，能特异性影响机体局部；反之为,选择性低,，是产生药物毒/副作用的基础,抑制,3,口干,唾液分泌,扩瞳,抑制瞳孔括约肌,心率,解除迷走神经,对心脏的抑制,解痉,内脏平滑肌松弛,阿 托 品,(Atropine),M-R阻断药, 副作用,(Side effect),治疗剂量下,出现的与治疗目的无关的作用,4, 毒性反应,(Toxic reaction, Toxicity),用量过大/过久,(蓄积),对机体功能/形态产生损害,=,药理效应的进一步增强/延续,-,急性毒性,(Acute toxicity),短期内剂量过大所致，主要损害循环、呼吸及,神经系统功能，可危及生命,-,慢性毒性,(Chronic toxicity),长期用药使体内过量蓄积所致，常损害肝、肾、,造血器官及内分泌等器官功能,-,致畸胎,(Teratogenesis),-,致癌,(Carcinogenesis),-,致突变,(Mutagenesis),特殊毒性,5, 后遗效应,(After/residual effect),停药后血药浓度下降至阈浓度时,仍然残存的药理效应,-,苯巴比妥催眠,次晨头晕、困倦,-,长期用糖皮质激素,肾上腺皮质功能低下，,可持续数月, 停药反应,(Withdrawal reaction),长期用药后突然停药出现的原有疾病,加重，也称反跳,(Rebound reaction),-,长期服用可乐定时，停药次日血压即急剧升高,6, 变态反应,(Allergy),药物引发的病理性免疫反应,仅见于少数特异质病人,很小量即可引起, 特异质反应,(idiosyncrasy),特异质病人对某种药物反应异常增高,-,遗传性,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD),缺乏者,(0.05%),服用磺胺后可致溶血,-,初次使用青霉素可能导致过敏性休克,7,二、药物量效关系,Dose-effect Relationship,-,药物剂量/血药浓度与其药理效应之间存在有一定的,相关联系，为药理学核心概念之一,-,以效应强度为纵坐标、药物剂量/血药浓度为横坐标,绘图，可得特定药物的,量效曲线,(dose-effect curve),直方双曲线,对称S型曲线,8,- 量反应(graded response),药理效应的强弱,呈连续增减的量变,，可用,具体数量或最大反应的百分率来表示,- 质反应(all-or-none or quantal response),药理效应仅表现为阳性/阴性、有效/无效、,存活/死亡等,(必须用多个样本以,阳性率,表示),量反应与质反应,9,量反应量效曲线的分析,effect(% of maximal responses),100,50,0,Log C,EC,50,斜率(slope),效能(efficacy),= 最大效应(,E,max,),阈浓度/剂量,= 能引起效应的最小药量/浓度,效价强度(potency),能引起等效反应,(usu. 50%,E,max,),的相对剂量/浓度,10,半数中毒量,(TD,50,或TC,50,),产生毒性反应剂量的,50%,半数致死量,(LD,50,或LC,50,),引起死亡剂量的,50%,安全范围,(Safety range),ED,95,和,TD,5,之间的范围,11,12,治疗指数,Therapeutic Index,(TI),表示药物的,相对,安全性,效应,死亡,治疗指数,likely to be used as,LD,5,ED,95,or even,LD,1,ED,99,12,-,改变理、化条件,(非特异性),-,参与/干扰细胞内物质代谢,(补剂/抗代谢药),-,影响生理物质转运、递质释放或激素分泌,-,改变酶的活性,-,作用于膜离子通道,-,影响核酸代谢,-,干扰免疫功能,-,作用于受体,(因药物种类而异),药物可通过多种方式发挥其作用,三、药物作用机制,Mechanisms of Drug Action,为大多,药物与机体大分子,结合及作用,的部位，几乎涉及代谢过程所有环节(器官,分子水平)，包括酶、,受体,、离子通道、核酸、载体、免疫系统和基因等,靶点,(target),13,四、药物与受体相互作用,Interaction of Drug and,Receptor,=,细胞上任何能与配体/药物结合进而产生特定生理/药理效应的大分子,Paul Ehrlich,1854-1915,1908 NP in,Med./Phys.,Originally named as,“side chains”,i.e.,any (larger) molecule in a cell to which a ligand binds to produce its effect.,14,信息放大系统,生理、药理学反应,药物和特异性受体的结合方式,- ionic bonds,- hydrogen bonds,- van der Waals forces,- covalent bonds,Receptor,药物,(内源性)配体,general characteristics,- 细胞膜/内的功能蛋白,- 可识别/结合微量化学物质,- 能介导细胞信号的传导,15,-,高敏感性,(Sensitivity),受体分子含量极微,(10fmol/1mg组织),-,高特异性,(Specificity),-,高亲和力,(Affinity),1pmol1nmol/L,浓度配体,即可引起效应,(=,作用强度,),-,饱和性,(Saturable),与有效受体数量有关,-,可逆性,(Reversible),结合后可解离或可置换,受体的特性,16,受体与药物的相互作用,受体结合量与效应的关系：,D + R DR E,受体总量,R,T,= R + DR，,故,：,DR D,R,T, K,D,+ D,DR,DR,K,D,(,解离常数,),=,反应平衡时：,=,(,cf,. p33),17,E DR D,E,max,R,T, K,D,+D,=,=,D = 0,效应为,0,D K,D,DR / R,T,= 100%，,达最大效应,DR / R,T, = 50%,即EC,50,时，,K,D,= D,受体相对结合量(DR / R,T,)决定效应的相对强弱(E / E,max,),EC,50,时的药物浓度值，与药物-受体之间的亲和力成,反比,18,100%,0,DR,R,T,E,E,max,=,药物的内在活性,(Intrinsic activity,),激活,受体的能力 效能,不同药物的效能比较,(,cf,. Fig. 3-5),- K,D,相等时，效应强度与,正相关,- 相等时，效应强度与K,D,反相关,19,作用于受体的药物分类,- full agonist,= 100,- partial agonist,0% , 100%, 激动药,(Agonist),与受体有亲和力并具有相应的内在活性,与完全激动药并用时,可拮抗,其部分效应(,eg,. morphine : pentazocin),20, 拮抗药 (,Antagonist),与受体有亲和力但无内在活性 (,=,0,),本身无作用，但占据受体而拮抗激动药,- 竞争性拮抗药,与激动药竞争同一受体，,可逆性结合,降低其亲和力，但不改变其内在活性,增加激动药剂量后量效曲线平行右移,- 非竞争性拮抗药,与激动药的同一受体,结合牢固,、分解慢或,不可逆、或作用于相互关联的不同受体,激动药的亲和力和内在活性均降低,增加剂量也不能恢复到无拮抗的E,max,21,激动药,Log C,最大效应（%）,竞争性拮抗药,非竞争性拮抗药,拮抗药对激动药量效曲线的影响,亲和力,(K,D,), (E,max,)不变,亲和力,、,22,-,Ligand gated ion channels (ionotropic),(配体门控)离子通道型受体,-,Intracellular receptors,细胞(核)内受体,-,G-protein-coupled receptors, GPCR,G 蛋白耦联受体,-,Tyrosine kinase receptors,酪氨酸激酶受体,五、受体类型,(Receptor classes),23,-,25个亚单位/肽链组成，,反复跨越(细胞)膜,(,门控,),离子通道型受体,-,配体,：ACh、GABA、,兴奋性AA (Gly, Glu, Asp),受体活化,离子通道开放/关闭,膜去极化/超极化,变构,烟碱/乙酰胆碱受体,24,Effect,细胞内/核受体,配体：皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit. A/D,配体-受体作用于细胞核内，本质为转录因子,25,-,数量,最多，其作用需要有,G-蛋白,参与,-,七个,-螺旋组成的单一肽链反复跨膜,-,NH,2,-,端,识别配体，COO,-端参与信号转导,-,细胞内具有特定的G-蛋白结合区,G-蛋白耦联受体,26,G-Protein-mediated effect of an agonist,= GTP结合调节蛋白，即胞质侧的,异源三聚体,能与GDP/GTP可逆结合并具有GTP酶活性,27,酪氨酸激酶受体,配体：胰岛素及多种生长因子,配体与受体外段结合,受体,-Tyr磷酸化,Tyr激酶活化,激活其他蛋白激酶,DNA、RNA合成加速,蛋白合成加速,引发生长/分化效应,变构,底物,-Tyr磷酸化,双重磷酸化效应,28,六、第二信使,(Second Messengers),细胞外信号如何进入细胞内？,通过膜上的信号系统、增加细胞内第二信使的浓度而发挥作用,well-established second messengers,-,cAMP / cGMP,-,Calcium & IP,3,(三磷酸肌醇),- DAG,(二酯酰甘油),29,七、受体的调节,(Regulation of Receptors),脱敏,(desensitization),长期使用激动药后反应性下降,维持机体内环境的稳定,-,特异性脱敏,仅对某类激动药脱敏,机制,受体磷酸化 / 受体内移,-,非特异性脱敏,对某类激动药脱敏后导致对其它,受体激动药的反应性也下降,机制,受体具有共同的反馈调节机制,信号传导通路某共同环节被调节,增敏,(hypersensitization),长期使用拮抗药后反应性增强,30,八、药物与受体相互作用学说,占领学说,(occupation theory),-,药物与受体的结合如同锁-钥关系,-,激动药占领并激活受体、进而引发药理,效应；效应强度与其占领的受体数量成,正比，受体全部被占领时呈E,max,-,拮抗药占领但不激活受体，同时能妨碍,激动药的作用,A.J. Clark,1885-1941,31,变构学说,(allosteric theory), two-state model theory,-,受体可发生塑性形变而具有活化和静息,两种互变构态,-,激动药与活化态受体结合可引发生物,效应，并促进静息态向活化态转化,-,拮抗药与静息态受体结合不引发生物,效应，同时促进活化态向静息态转化,-,部分激动药可同时与活化态和静息态,受体结合，故可引发弱的生物效应,(自学),32,浮动组装学说,(float-assembly theory),-,受体由悬浮于生物膜上的若干亚基组合,而成，静息时彼此松散结合无活性,-,药物接近生物膜时可通过诱导、吸引而,促进受体组装并与之结合,-,受体的空间结构呈多态且数量可变，并,可在生理、病理或药物等因素的作用下,改变其亲和力和效应,-,长期使用拮抗药可使受体增多、亲和力,加大而效应增强，是为向上调节(反跳)；,长期使用激动药则可使受体减少而降低,效应，是为向下调节(耐受性),(自学),33,drug action pharmacological effect,adverse reaction dose-effect relationship,graded response minimal effective dose,efficacy (E,max,) potency,receptor intrinsic activity (,),ligand K,D,agonist antagonist,median effective dose (ED,50,),median lethal dose (LD,50,),G protein-coupled receptors,ligand-gated ion channel receptors,pharmacodynamics,要求掌握的名词概念,34,