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,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,第,14,章 细胞分化,医学细胞生物学,受精卵,卵裂,分化,受精卵,囊胚,原肠胚,目 录,第一节 细胞分化概,述,1,第二节 细胞分化的,调控,2,第三节 细胞分化,在医学中的作用,3,一、细胞分化的概念,细胞分化（,cell differentiation,）,:,在多细胞生物的个体发育中，来自同一受精卵的同源细胞，在不同的时间和空间条件下产生,稳定性差异,的过程。,受精卵发育成多细胞动物是,通过,细胞增殖和分化,而实现的。,细胞分化是多细胞生物胚胎发育过程中的核心事件，它可使细胞由,非特化性,或,特化性程度较低,的状态向,特化性程度较高,的状态转变，成为具有不同表型和功能的细胞，进而组成结构和功能不同的组织、器官及系统，使机体能执行各种各样的生物学功能。,细胞分化存在于机体的,整个生命过程,中，它不仅发生在胚胎发育的过程中，而且在机体的组织修复及正常细胞的更新换代中也在不断进行。但胚胎期是细胞分化,最典型,和,最重要,的时期。,运输,O,2,和,CO,2,肌肉收缩,血红蛋白,Hb,细胞分化的标志,：,合成新的特异性蛋白质,出现新组装的亚细胞结构,特定功能,肌动蛋白和肌球蛋白,细胞分化的,关键,在于细胞内,特异性蛋白质,的合成，而特异性蛋白质合成的,实质,则在于,基因的选择性表达,。,选择性的基因表达模式控制着胚胎发育的四个基本过程：细胞增殖；细胞特化；细胞间的相互作用；细胞运动。,二、细胞决定与细胞分化,细胞决定（,cell determination,）：,个体发育过程中，细胞在发生可识别的分化特征之前就已经确定了未来的发育方向，并向既定的方向分化，,细胞这种预先做出的发育选择,称为细胞决定。,原肠胚早期,原肠胚晚期,供体,受体,预定发育成表皮,预定发育成脑,表皮,脑,细胞决定现象可通过,胚胎移植,实验来进行验证。,细胞决定先于细胞分化，并使细胞的,分化潜能逐渐受到限制,。,细胞决定具有高度的,稳定性,和,可遗传性,。,细胞分化是,细胞决定,稳定发展的结果。,两者均贯穿于多细胞生物个体的整个生命过程中。,细胞决定的分子机制,1.,细胞质内决定子的不对称分裂,2.,细胞之间诱导信号的相互作用,细胞质内决定子,的不对称分裂,细胞之间诱导信,号的相互作用,三、细胞分裂与细胞分化,细胞分裂与细胞分化皆是多细胞生物个体发育过程中的重要生物学事件，两者关系密切，在机体的整个生命过程中常常,伴随但不完全平行,。,细胞分裂是细胞分化的,基础,，但细胞分化并不是必须和细胞分裂相伴，细胞分化可以,独立于,细胞分裂。,一般来说，,细胞,分裂旺盛,时,细胞,分化变缓,，,分化程度较高,时,分裂速度减慢,。,细胞分化一般发生在细胞周期的,G1,期,四、细胞的分化潜能,（一）细胞的全能性,细胞的全能性为单个细胞在一定条件下所表现出的分化为各种类型细胞或发育成为完整个体的能力，具有这种能力的细胞称为,全能性细胞,(totipotency cell),。,在哺乳动物中，,受精卵和卵裂早期的细胞,属于全能性细胞 。,（二）胚胎细胞的分化潜能,从原肠胚细胞排列形成外胚层、中胚层和内胚层后，各胚层的细胞在,分化潜能,上逐渐受到,一定的限制,。,内、中、外三个胚层的分化潜能虽然在一定程度上被局限，但仍具有发育成多种类型细胞的能力，这时的细胞称为,多能性细胞,(pluripotency cell),。,单能性细胞（,unipotency cell,）,经过器官发生，各种组织细胞的命运最终确,定，呈单能化。,细胞分化的一般规律：,在胚胎发育过程中，细胞逐渐由“,全能,”到“,多能,”，最后向“,单能,”的趋向。,英国科学家利用,体细胞克隆技术,将取自羊乳腺细胞的,细胞核,植入另一羊的去核的,卵细胞,中，培育出了世界上第一只克隆动物,“,多莉,”,羊,终末分化的体细胞含有全部的遗传信息，在一定条件下仅表现出,细胞核的全能性,。,显微注射,蛙的核移植实验,肠上皮细胞,皮肤上皮细胞,A,B,C,体细胞克隆技术示意图,多利和她的女儿邦妮,多利和其代理妈妈,五、细胞分化的特点,（一）细胞分化的,普遍性,细胞分化是普遍存在于自然界的生物现象，是生物个体发育的基础，无论在植物、动物还是微生物体内都是存在的。,（二）细胞分化的,持久性,细胞分化是一种渐进性的、长期变化的过程（持久性），此种生物学行为贯穿于多细胞生物个体的整个生命进程中，其中,胚胎期,是细胞分化最典型和最重要的时期。,（三）细胞分化的,稳定性,和,相对不可逆性,一般情况下，经过细胞分化形成的某种特化的、稳定类型的细胞，,不可能逆转,至未分化状态或者变成其他类型的分化细胞，而且细胞的分化状态会在许多代子细胞中延续。,某些特殊情况下，已经分化的细胞仍有可能,重新获得,分化潜能，分化为其他类型的细胞。,（四）细胞分化的时空性,多细胞生物在个体发育的过程中，同源细胞一旦进入分化，因细胞所处的空间位置不同，周围环境也不尽相同，因此会发生形态和功能方面的差异，逐渐形成不同类型的细胞，这种现象称为,细胞分化的时空性,。,多细胞生物既有,时间上,的分化，又有,空间上,的分化。,（五）细胞分化的可塑性,1,去分化,(dedifferentiation),某些特殊条件下，已分化的细胞可失去已获得的特有的形态结构和功能，重新获得未分化细胞的特征，或者从一种分化程度较高的状态转变为一种分化程度较低的状态。,2,转分化,（,transdifferentiation,）,某些条件下，一种类型的分化细胞可以转变为另一种类型的分化细胞，此过程称为转分化。,无论是动物还是植物，,细胞分化的稳定性是普遍存在的，,而分化的可逆性，即发生细胞的,转分化或去分化是有条件的。,3,细胞重编程,(,cellular reprogramming),分化的细胞在特定的条件下被逆转后恢复到全能性状态，或者形成胚胎干细胞系，或者进一步发育成一个新个体的过程。,2012,年,诺贝尔生理学或医学奖,，颁给了细胞重编程领域的两位科学家：英国科学家,Gurdon JB,和日本科学家,Yamanaka S,。,五、细胞分化的特点,实例：,基于细胞核移植技术进行的动物克隆实验。,诱导多能干细胞（,induced pluripotent stem cells, iPS,细胞,）的制备：如将四个转录因子（,Oct3/4,、,Sox2,、,C-Myc,、,Klf4,）基因导入皮肤成纤维细胞中，即可获得,iPS,细胞。,Cell Differentiation,目 录,第一节 细胞分化概,述,1,第二节 细胞分化的,调控,2,第三节 细胞分化,在医学中的作用,3,一、细胞分化的内在分子机制,（一）细胞分化与基因的差异表达,在个体发育中，基因按照一定程序，有选择地相继活化表达，这一现象称为基因的差异性表达。,细胞内存在一整套,严格,而,精密,的调控机制，可以确保差异表达,准确无误,。,分化细胞所表达的基因,1.,管家基因,管家基因是,维护细胞基本生命活动,不可缺少的基因，在所有细胞中均有表达，仅指导维持细胞生存所必需的最基本的蛋白质的生成。,它们并,不参与,细胞分化方向的确定，对细胞分化只起,协助,作用。,2.,奢侈基因,奢侈基因,指导生成分化细胞中,各种特异性的蛋白质,，细胞分化主要是奢侈基因中某种或某些特定基因选择性表达的结果。,基因能够进行高度精确的差异表达，与染色体和,DNA,、转录和转录后、翻译和翻译后等多个水平的复杂而严格的调控过程密切相关，尤其是,基因转录水平,的精确调控。,（二）细胞质对细胞分化的影响,高等动物大多数体细胞的细胞核含有全套的遗传信息，却无法发育成一个完整的个体，只有将其细胞核移植入去核后的卵细胞中，才可以重建胚胎发育的过程，进而发育为一个完整的个体。说明,卵细胞的细胞质,对细胞分化的重要影响。,细胞质内决定子的不对称分裂,也会对细胞分化产生重要的影响。,一、细胞分化的内在分子机制,感觉性神经母细胞,Numb,蛋白,支持细胞,感觉性,神经元,鞘层,细胞,细胞质中,numb,蛋白的不对称分布能够影响果蝇神经细胞的发育,二、外在因素对细胞分化的影响,（一）相邻细胞间的相互作用,1,胚胎诱导,在胚胎发育过程，一部分细胞对邻近的另一部分细胞的形态结构和分化方向起,正向,的促进作用，这种现象被称为胚胎诱导。,在三个胚层中，,中胚层,首先开始独立分化，对相邻内、外胚层细胞的分化诱导作用出现的较早且较强。,中胚层对外胚层的诱导,肢芽中胚层决,定肢体的形态,（鸡胚实验）,胚胎的多级诱导,胚胎诱导作用是,有层次,的。在诱导作用下，首先形成的结构可以作为诱导物去诱导下一个结构的产生，这种现象被称为胚胎的多级诱导。,眼球发育过程中胚胎的多级诱导,诱导是有层次的，,先生成的结构,可以作为导物来诱导下一个结构产生,分化诱导的三个层次：,初级诱导,：中胚层的脊索 外胚层形成神经板,次级诱导：,外胚层的神经板,视泡,外胚层眼晶状体,三级诱导：,外胚层晶状体 外胚层角膜,胚胎诱导现象发生的,分子基础,是组织释放的各种旁分泌因子,。,成纤维细胞生长因子,Hedgehog,家族蛋白,Wnt,家族蛋白,TGF-,超家族,2.,细胞间的抑制作用,已分化的细胞可以产生抑制邻近细胞朝相同方向分化的物质，以避免器官的重复发生或过度发育，这种现象被称为细胞间的,侧向抑制,。,侧向抑制的,发生基础,为细胞间的直接接触，,Notch,信号通路可介导细胞间的侧向抑制。,细,胞,间,的,侧,向,抑,制,（二）位置信息对细胞分化的影响,在多细胞生物的个体发育过程中，某些细胞在向特定的方向分化以前，它们在机体中的,空间分布就已经被决定,。细胞具有的这种位置特异性称为细胞的位置信息，在胚胎发育过程中会对细胞的生物学行为产生重要的影响。,二、外在因素对细胞分化的影响,旁分泌因子在胚胎的不同发育阶段以及处于不同位置的胚胎细胞中的表达差异，提供了,胚胎发育过程中的位置信息。,位置信息（,sonic hedgehog,信号）在翅膀发育中的作用,Cell Differentiation,（三）激素对细胞分化的影响,激素为细胞间,远距离,的调节方式，它通过血液或淋巴液的运输，到达远距离的靶细胞，再经过一系列的信号转导作用，对靶细胞的分化状态和功能进行调节。,根据化学性质，激素可分为多肽类激素和甾体类激素。,二、外在因素对细胞分化的影响,甾体激素 肽类激素,脂溶性 水溶性,分子小，可穿过胞膜 分子大，不可穿过胞膜,与胞内受体结合,入核、结合到染色质上 与膜上特异性受体结,合，激活一系列酶,。,活化,抑制,DNA,转录 影响,DNA,转录,生成新的,mRNA,生成新的,mRNA,翻译出新的蛋白质,激 素 类 型,未成熟小鸡的输卵管内覆盖着未分化的单层上皮，如果给小鸡注射雌激素，未分化的单层上皮会迅速分化，第,4,天即可分化出可以分泌卵清蛋白的腺体细胞，第,10,天即可分化出杯状细胞和纤毛细胞。,在两栖类，如果在蝌蚪的体内加入外源性的甲状腺素,T3,，蝌蚪会迅速出现早熟及变态，发育成小青蛙。,（四）环境因素对细胞分化的影响,物理、化学及生物因素都可对胚胎的发育和分化产生重要影响。,例如，爬行类动物中某种蜥蜴的性别受环境温度的影响，温度较低（,24,）的条件下发育为雌性，而温度在,32,时发育为雄性。,在人类，高温可引起胎儿神经系统发育异常；妊娠时感染风疹病毒可引起胎儿先天性白内障及心脏畸形。,二、外在因素对细胞分化的影响,目 录,第一节 细胞分化概,述,1,第二节 细胞分化的,调控,2,第三节 细胞分化,在医学中的作用,3,一、细胞分化与肿瘤,（一）异常分化与肿瘤细胞,分化异常,是肿瘤细胞的一个重要生物学特征，主要表现出,低分化和高增殖,的特征。,肿瘤细胞的另外一个重要生物学特征为,接触抑制或密度依赖性抑制,临床上，通常使用,肿瘤的分化程度,来衡量肿瘤恶性程度的高低。,一般认为，肿瘤细胞的,分化程度越低,，肿瘤的,恶性程度越高,；反之，肿瘤细胞的,分化程度越高,，肿瘤的,恶性程度就越低,。,肿瘤细胞的分化程度是肿瘤诊断和治疗中一项重要的参考指标，但治疗的效果则需要结合肿瘤的种类、分期及治疗方法进行综合判断。,一、细胞分化与肿瘤,（二）诱导分化与肿瘤的治疗,肿瘤细胞的诱导分化,是在诱导分化剂的作用下，去分化或低分化的肿瘤细胞可被诱导而重新向正常细胞的方向分化，甚至完全转变为正常细胞。采用诱导分化的方法对肿瘤的治疗称为诱导分化治疗。,基本特点,是不直接杀伤肿瘤细胞，而是诱导肿瘤细胞向高分化方向转变。,目前，维甲酸治疗,急性早幼粒细胞白血病,是诱导分化疗法的典范。,与放疗和化疗相比，诱导分化治疗有明显的,优势,：,治疗效果优于化疗、放疗；,避免了放疗、化疗杀伤正常分裂细胞的副作用。,白藜芦醇作用前后髓母细胞瘤细胞的形态变化,二、细胞分化与再生医学,生物体的整体或器官因创伤而发生部分丢失，在剩余部分的基础上又生长出与丢失部分在形态和功能上相同的结构，这一修复过程称为,再生,。,一般来说，高等动物的再生能力,低于,低等动物，脊椎动物,低于,无脊椎动物，而哺乳动物的再生能力很低，仅限于肝脏等少数器官。人类仅能对,血液和肝脏,进行再生。,（一）再生的机制,再生医学的,终极目标,是代替失去或损伤的器官或细胞。细胞或器官再生的进行可能离不开细胞的,去分化,、,转分化,或,细胞重编程,等生物学过程。,1,细胞的去分化,去分化,是自然再生现象发生的机制之一。细胞的去分化可使终末分化的细胞回到低分化的状态，此过程可使细胞在重新分化前分裂增殖，以补充机体丢失的细胞。,斑马鱼心脏再生过程中心肌细胞的自然去分化现象 。,2.,细胞的转分化,转分化,是自然再生现象发生的另一种机制。,100,多年前，在蝾螈晶状体的再生过程中首先发现细胞转分化的存在。,自然和人为条件下的转分化 。,A,为蝾螈的晶状体再生,B,和,C,为转分化模式示意图,3.,细胞重编程,在自然存在的再生现象中仍,未发现,细胞重编程的存在。,目前已经建立了借助,细胞重编程,的手段从体细胞中获得,诱导性多能性干细胞,的方法。,细胞重编程的,最大优势,在于可以直接使用患者体内的已分化细胞，避开再生医学中使用胚胎组织的许多麻烦。同时，还可规避移植过程中的免疫学问题如免疫排斥反应或移植物抗宿主疾病等。,（二）再生的意义,再生是生物界普遍存在的现象，一般可把再生分,为生理性再生,和,病理性再生,。,生理性再生,即细胞更新，如人体内每秒中约有,600,万个新生的红细胞替代相同数量死亡的红细胞。,病理性再生,是因损伤而引起的再生，如伤口的愈合或骨折后的重新接合等。因此，再生对于机体的生存具有重要的意义。,二、细胞分化与再生医学,再生医学将,改变,传统对于坏死性和损伤性等疾病的治疗手段，对疾病的机制研究和临床运用带来革命性的变化。,以,药物和手术治疗,为基本支柱的经典医学治疗手段已不能满足临床医学的巨大需求。,基于干细胞的修复与再生能力的再生医学，有望解决人类面临的重大医学难题，引发继,药物和手术,之后的新一轮医学革命。,
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