EGFR突变阳性患者的临床治疗选择

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,EGFR,突变阳性患者的临床治疗选择,仅供医学专业人士参考,444,926.022,2016,年,9,月,19,日,-2017,年,9,月,18,日,精准治疗，检测先行,支修益等,.,中华肿瘤杂志,2015; 37(1):67-78.,对于晚期,NSCLC,、腺癌或者含腺癌成分的其他类型肺癌，,在诊断的同时,常规进行表皮生长因子,(,EGFR,),和间变性淋巴瘤激酶,(,ALK,),等基因突变检测,十个临床验证，,TKI,单药治疗,是,EGFR,基因突变阳性患首选,Zhou C, Yao LD. J Thorac Oncol 2016; 11(2):174-186.,Wu YL, et al. Ann Oncol 2015; 26:1883-1889.,Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041.,研究,治疗,患者例数,中位,PFS(,月,),RR(%),IPASS,吉非替尼,vs.,卡铂,-,紫杉醇,132 vs. 129,9.5 vs. 6.3,71.2 vs.,47.3,WJTOG3405,吉非替尼,vs.,顺铂,-,多西他赛,86 vs. 86,9.2 vs. 6.3,62.1 vs. 32.2,NEJ002,吉非替尼,vs.,卡铂,-,紫杉醇,114 vs.,114,10.8 vs. 5.4,73.7 vs. 30.7,OPTIMAL,厄洛替尼,vs.,卡铂,-,吉西他滨,82,vs. 72,13.1,vs. 4.6,83 vs. 36,First-Signal,吉非替尼,vs.,顺铂,-,吉西他滨,26 vs. 16,8.0 vs. 6.3,84.6 vs. 37.5,EURTAC,厄洛替尼,vs.,顺铂,-,多西他赛,/,吉西他滨,86 vs. 87,9.7 vs. 5.2,58 vs. 15,LUX-Lung 3,阿法替尼,vs.,顺铂,-,培美曲塞,230 vs. 115,11.1 vs. 6.9,56 vs. 23,LUX-Lung 6,阿法替尼,vs.,顺铂,-,吉西他滨,242 vs. 122,11.0 vs. 5.6,66.9 vs. 23,ENSURE,厄洛替尼,vs.,顺铂,-,吉西他滨,110 vs. 107,11.0 vs.,5.5,62.7,vs. 33.6,CONVINCE,1,埃克替尼,vs.,培美曲塞,-,顺铂,148 vs. 137,296d,vs.219d,64.8 vs. 33.8,NCCN,指南显示，,TKI,是明确,EGFR,突变患者唯一推荐,NCCN Guidelines,Non-Small Cell Lung Cancer NCCN Evidence Blocks,TM, Version 4. 2016.,CSCO,肺癌指南推荐，常规检测,+TKI,首选,EGFR,常规检测,EGFR-TKI,作为,EGFR M+ aNSCLC,首选,分子分型,基本策略,可选策略,晚期,NSCLC,组织学诊断后需保留足够组织进行分子检测，根据分子分型指导治疗,非鳞癌,EGFR,突变,ARMS,法检测,(1,类证据,),ALK,融合基因,Ventana,免疫组化检测,(1,类证据,),如果组织标本不足或难以获得，可利用血浆游离,DNA ARMS,法检测,EGFR,突变,(2A,类证据,),ALK FISH,或,RT-PCR,法检测,(2A,类,),ROS1,检测,(2Al,类证据,),鳞癌,EGFR,ARMS,法检测,(1,类证据,),基本策略,可选策略,一线治疗,PS=0-2,一代,EGFR TKI (1,类证据,),吉非替尼、厄洛替尼,+,化疗,(,交替或同步,),(PS=0-1) (2A,类证据,),含铂双药化疗或含铂双药化疗,+,贝伐珠单抗,(,非鳞癌,) (2A,类证据,),肺癌指南发布,临床上的,EGFR-TKI,我们该选哪个？,目前临床上的,EGFR-TKI,通用名称,吉非替尼,厄洛替尼,埃克替尼,阿法替尼,化学名,易瑞沙（,吉非替尼）,厄洛替尼,埃克替尼,NA,生产厂家,阿斯利康,罗氏,贝达,勃林格殷格翰,分子式,C,22,H,24,ClFN,4,O,3,C,22,H,23,N,3,O,4,HCl,C,22,H,2,1,N,3,O,4,H,Cl,C,32,H,33,ClFN,5,O,11,分子量,446.90,429.9,427.88,718.1,T,1/2,(,小时,),48,36.2,6-8,22.3-47.1,治疗窗,225-700mg/d,100-150mg/d,300-1875mg/d,NA,CYP,代谢酶系的影响,CYP3A4, 2D6,CYP,3A4,/5,，,CYP,1A2,CYP2C19,并非,CYP,代谢,酶系的抑制剂或,诱导剂,(,体外研究,),o,N,N,N,HN,o,o,Cl,F,N,N,HN,Ni J, Zhang L. Chin Med J (Engl) 2016; 129(3):332-340.,Keating,GM. Drugs 2014; 74(2):207-221.,Engle JA, et al. Am J Health Syst Pharm 2014,; 71(22,):,1933-1938,.,盐酸厄洛替尼片说明书,2013,年,12,月,05,日,版,;,吉非替尼片说明书,2015,年,02,月,13,日,版,. Chen,X, et al. PLoS One 2014;9(5):e95897.,各,TKI,对于一线突变阳性患者中位,PFS,相当,Zhou C, Yao LD. J Thorac Oncol 2016; 11(2):174-186.,Wu YL, et al. Ann Oncol 2015; 26:1883-1889.,Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041.,吉非替尼,厄洛替尼,埃克替尼,阿法替尼,mPFS (,月,),各,TKI,对于一线突变阳性患者缓解率相当,Zhou C, Yao LD. J Thorac Oncol 2016; 11(2):174-186.,Wu YL, et al. Ann Oncol 2015; 26:1883-1889.,Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041.,吉非替尼,厄洛替尼,埃克替尼,阿法替尼,ORR (%),目前研究显示，各,TKI,疗效相当,研究,比较药物,入组例数,中位,PFS,(,月,),ORR (%),CTONG0901,吉非替尼,vs.,厄洛替尼,128 vs.,128,10.4 vs. 13.0,p=0.1,52.3,vs. 56.3,p=0.53,WJOG5108L,吉非替尼,vs.,厄洛替尼,279 vs. 280,6.5 vs. 7.5,p=,0.257,45.9 vs. 44.1,P=0.686,ICOGEN,吉非替尼,vs.,埃克替尼,196,vs 199,3.4vs.,4.6,p=0.13,27.2,vs 27.6,p=0.91,LUX-LUNG7,吉非替尼,vs.,阿法替尼,159 vs. 160,10.9 vs. 11.0,p=0.017,56 vs.70,p=,0.0083,Yang JJ, et al. 2015 WCLC MINI16.13. Urata Y, et al. J Clin Oncol 2016; 34:10.1200/JCO.2015.63.4154.,Shi Y, et al. Lancet Oncol 2013; 14(10):953-961.,Park K, et al. Lancet Oncol 2016; 17(5):577-589.,一代二代,TKI,的头对头比较：,LUX-Lung 7,研究设计,如果研究者认为有确切的益处，则疾病进展后仍可接受治疗,RECIST(,实体瘤的疗效评价标准,),评估分别在治疗后的第,4,周和第,8,周进行，之后每,8,周评估一次；至,64,周时，每,12,周进行一次评估,主要研究目的：评估阿法替尼,vs.,吉非替尼治疗后,PFS,、,TTF,以及,OS*,的危险度比,(HR),*中心或局部检验,#,剂量修改为,50,mg,；,30mg,及,20,mg,可用于符合处方信息的情况,OByrne K, et al. 2016 ELCC Abstract 068.,肺腺癌,IIIB/IV,期,肿瘤组织存在,EGFR,突变,(,Del19,和,/,或,L858R,),*,无进展,/,转移性疾病治疗史,ECOG PS 0/1,阿法替尼,40mg,，,每日一次,#,吉非替尼,250mg,，,每日一次,1:1,分层分析：,突变类型,(,Del19/L858R,),脑转移,(,存在,/,无,),主要终点,PFS,TTF,OS,次要终点,ORR,至缓解时间,缓解持续时间,疾病控制持续时间,肿瘤缩小,HRQoL,LUX-Lung 7,：亚裔人群中，,阿法替尼的,PFS,与易瑞沙相似,阿法替尼,(n=94),吉非替尼,(n=88),中位,PFS,，月,11.0,11.0,HR (95%,Cl),0.76 (0.54-1.06),P,值,0.1014,亚裔患者,0,6,12,18,24,30,36,42,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,PFS,时间,(,月,),OByrne K, et al. 2016 ELCC Abstract 068.,LUX-Lung 7,：亚裔人群中，无论何种类型的,EGFR,基因突变，阿法替尼的疗效与易瑞沙相似,OByrne K, et al. 2016 ELCC Abstract 068.,突变类型,阿法替尼,(n=54),吉非替尼,(n=50),EGFR,外显子,19,DEL,ORR (%),72,68,PFS HR,0.68 (0.44-1.05),PFS P,值,0.08,EGFR,外显子,21,L858R,ORR (%),68,42,PFS HR,0.88,(0.52-1.50),PFS P,值,0.63,各种比较显示，目前各个,TKI,在疗效上表现,相当，那么在安全性上是否会有不同呢？,CTONG0901,：对于,EGFR,突变阳性患者，,易瑞沙组没有发生,3,级不良事件,Yang JJ, et al. 2015 WCLC MINI16.13.,易瑞沙,(n=128)(%),厄洛替尼,(n=128)(%),所有级别,3,级,所有级别,3,级,皮疹,62.5,0.0,69.5,2.3,咳嗽,29.7,0.0,23.4,0.0,腹泻,18.8,0.0,17.2,0.0,手足综合征,12.5,0.0,6.3,0.0,指甲改变,12.5,0.0,0.0,厌食,11.7,0.0,0.0,ALT,升高,0.0,胆红素升高,10.2,0.0,2.3,皮肤干燥,8.6,0.0,0.0,安全性：,3,级不良事件发生率,一线突变阳性患者的治疗应综合考虑疗效和安全性,2016 NCCN,指南推荐：易瑞沙是较阿法替尼,更具治疗性价比的,EGFR-TKI,NCCN Guidelines,Non-Small Cell Lung Cancer NCCN Evidence Blocks,TM, Version 4. 2016.,阿法替尼,易瑞沙,疗效,安全性,证据,质量,证据,一致性,药物,经济性,5,4,3,2,1,疗效,安全性,证据,质量,证据,一致性,药物,经济性,5,4,3,2,1,NCCN,指南评价：易瑞沙在疗效和安全性方面都较阿法替尼有明显的优势,小 结,对于明确的,EGFR,突变阳性患者，,TKI,是目前推荐的一线首选治疗方案,对于明确的,EGFR,突变阳性患者，目前的一代、二代,TKI,整体疗效相当,同时，易瑞沙具有良好的安全性，不良事件可预测可管理,选择一线治疗方案时，应综合考虑疗效与安全性，易瑞沙是目前,NCCN,指南的优选推荐方案,TKI,出现耐药后该怎么办？,NCCN (2016),：,EGFR-TKI,耐药处理原则,NCCN Guidelines,Non-Small Cell Lung Cancer NCCN Evidence Blocks,TM, Version 4. 2016.,非小细胞肺癌分子靶向药物耐药处理共识,EGFR-TKI,治疗,NSCLC,失败,爆发进展,疾病控制,3,个月,与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加,(2,分,),症状评分,=2,缓慢进展,疾病控制,6,个月,与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加,(2,分,),症状评分,1,局部进展,疾病控制,3,个月,孤立性颅外进展或颅内进展,症状评分,1,化疗,持续,TKI,化疗,持续,TKI,治疗,+,局部治疗,Yang JJ, et al. Lung Cancer 2013; 79:33-39.,靶向药物获得性耐药,透过现象看本质,影像学进展是判断耐药的标准,临床耐药是判断耐药的线索和补充,分子耐药能明确具体耐药机制，指导后续治疗,Gallant JN, et al. Cancer Discov 2015; 5(11):1155-1163.,Hata AN, et al. Nat Med 2016; 22(3):262-269.,明确耐药机制是制定耐药后治疗策略的关键,机制不明,MET amplification 3%,Small cell + MET 1%,Small cell 1%,Small cell + T790M 2%,MET + T790M 3%,Unknown 18%,HER2,8%,T790M,60%,HER2 + T790M,4%,Garraway LA, Janne PA. Cancer Discov 2012; 2(3):214-216.,Yu HA, et al. Clin Cancer Res 2013; 19(8):2240-2247.,通过二次活检或液体活检明确,TKI,耐药,机制,疾病进展是否有临床显著性？,疾病进展后继续,TKI,再次活检是否可行？,考虑,cfDNA,EGFR,检测,T790M,阳性,转换为第三代,EGFR TKI,筛查其他耐药机制，,如,C-MET, HER2, PIK3CA, BBAF,是否有可获得的,临床研究？,开始化疗,EGFR TKI,T790M,阴性,是否为局部疾病进展？,组织学检查,EGFR,检测,疾病进展后继续,TKI,筛查其他耐药机制，如,C-MET, HER2, PIK3CA, BBAF,否,是,监测,否,否,是,局部消融治疗,CNS vs.,颅外,SRS, RT, Cryo, RFA,手术,是,获得组织,血浆,T790M+,血浆,T790M-,PD,未获得组织,Tan DS, et al. J Thorac Oncol 2016; 11(7):946-963.,关键：明确患者是哪种,TKI,耐药，采取对应的治疗方案！,小 结,TKI,耐药后的处理应参照指南推荐进行,通过二次活检或液体活检明确耐药机制，进而给予对应的治疗是未来的方向,适应症,本品单药适用于表皮生长因子受体,(EGFR),基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌,(NSCLC),患者的一线治疗,(,见,【,注意事项,】,),。,本品单药适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌,(,NSCLC,),。,用法用量,本品的推荐剂量为,250mg(1,片,),，一日,1,次，口服，空腹或与食物同服。如果漏服本品一次，应在患者记起后尽快服用。如果距离下次服药时间不足,12,小时，则患者不应再服用漏服的药物。患者不可为了弥补漏服的剂量而服用加倍的剂量,(,一次服用两倍剂量,),。,当不能整个片剂给药时，例如患者只能吞咽液体，可将片剂分散于水中。片剂应分散于半杯饮用水中,(,非碳酸饮料,),无需压碎，搅拌至完全分散,(,约需,15,分钟,),，即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子，饮下洗液。也可通过鼻胃管给予该药液。,无需因下述情况不同调整给药剂量：年龄，体重，性别，种族，肾功能，因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。,剂量调整：当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗,(,最多,14,天,),解决，随后恢复每天,250mg,的剂量,(,见,不良反应,),。,不良反应,最常见,(,发生率,20%,以上,),的药物不良反应,(ADRs),为腹泻和皮肤反应,(,包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒,),，一般见于服药后的第一个月内，通常是可逆性的。大约,10%,的患者出现严重的药物不良反应,(,按照美国国立癌症研究所,NCI,通用毒性评价标准,CTC3,或,4,级,),。因,ADR,停止治疗的患者有约,3%,。,详见产品说明书。,易瑞沙简明处方,禁忌,己知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者。,注意事项,当考虑本品用于晚期或转移性,NSCLC,患者的一线治疗时，推荐对所有患者的肿瘤组织进行,EGFR,突变检测。如果肿瘤标本不可评估，则可使用从血液,(,血浆,),标本中获得的循环肿瘤,DNA,(,ctDNA,),。,只能使用经论证可用于测定肿瘤或,ctDNA,的,EGFR,突变状态的检测方法，检测方法须稳定、可靠并且灵敏，以避免出现假阴性或假阳性的测定结果。,非吸烟、组织学类型为腺癌、女性或亚裔更可能从本品的治疗中获益。这些临床特点也和较高的肿瘤,EGFR,突变阳性率相关。,观察到接受本品治疗的患者发生间质性肺病，可急性发作，有死亡病例报告,(,见,不良反应,),。如果患者呼吸道症状恶化，如呼吸困难，咳嗽，发热，应中断本品治疗，立即进行检查。当证实有间质性肺病时，应停止使用本品，并对患者进行相应的治疗。,已观察到肝功能检查异常,(,包括丙氨酸转氨酶升高，,天门冬氨酸氨基转移酶升高,，胆红素升高,),(,见,不良反应,),偶见有表现为肝炎。已有肝衰竭的个例报告，其中某些是致死性病例。因此，建议定期检查肝功能。,肝转氨酶轻中度升高的患者应慎用本品。如果肝转氨酶升高加重，应考虑停药。,已报道在服用华法林的一些患者中出现,INR (International Normalised Ratio,国际标准化比率,),升高及,/,或出血事件,(,见,不良反应,),。服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或,INR,的改变。能显著而持续升高胃,pH,的药物，可能降低吉非替尼的平均血浆浓度从而可能降低吉非替尼疗效,(,见,药物相互作用,),。,仅供医药专业人士参考 详细处方资料备索,易瑞沙简明处方,如向阿斯利康中国报告不良事件，请通过以下方式沟通：邮件,China.AZDrugSafety,或免费热线,4008208116,或直线电话,021-52929866,阿斯利康,(,中国,),地址：上海浦东张江高科技园区亮景路,199,号 邮编：,201203,电话：,(+ 86- 21)60302288,传真：,(+ 86- 21)58385159,不良事件报告,谢,谢！,