分子标志物引领下的恶性肿瘤靶向治疗

Click to edit Master text styles,Second Level,Third Level,Fourth Level,Fifth Level,首次通过,97,分子标志物引领下的,恶性肿瘤靶向治疗,2012,WHO 2000,年,全球新诊断癌症,1000,万人,发展中国家,530,万人,发达国家,470,万人,预计,2020,年,全球癌症生存者,3000,万人,全球年新发病率,1530,万人,发展中国家占,930,万人（,61,）,全球年死亡患者,980,万人,发展中国家占,670,万人（,68,）,细胞毒药物,:,依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、死亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞，选择性差。,靶向治疗：,具有针对致癌机制，直接攻击致癌病因，选择性强。,Antisense DNA,Cytoplasm,mRNA,DNA,protein,分子靶点药物与实体瘤,(,已上市,),靶点,药物,Angiogenesis,Endostatin,（,2006,NSCLC,CHN,）,Bevacizumab,（,2004,CRC,）,EGFR/,HER2,Gefitinib,（,2003,NSCLC,）,Erlotinib,（,2004,NSCLC,）,Trastuzumab,（,1998 bc,）,Cetuximab ( 2004,CRC 06,SCCHN,),Bcr-Abl,Glivec,（,2002,CML,，,GIST,）,RAF/MEK/ERK,/VEGF,/,PDGF,Sorafenib (2005,RCC,),EGFR,/,VEGFR,/,RET,Vandetanib,（,2006,MTC,）,VEGF-R1-/PDGFR-,/KIT,/,FLT-3/RET,MEK,Sunitinib(Sutent,) (,2006 Rcc GIST,),CD20,Rituximab(1996,NHL,) Zavalin(2002,NHL,) Baxxar(2003),肿瘤分子靶向治疗策略,癌基因、抑癌基因,生长因子及其受体,肿瘤血管生成因子,蛋白激酶及信号传导通路,法尼基蛋白转移酶,端粒及端粒酶,DNA,拓扑异构酶,泛素化途径调控因子,DNA,引物酶,组蛋白去乙酰化酶等,找到正常细胞与癌细胞之间的,生化与分子,差异作为靶点,肿瘤分子靶向治疗策略,设计理想的靶向抗肿瘤药物,*,与靶分子,高特异结合；,*,高亲合力；,*,分子量小,易在瘤组织内通透；,*,稳定的,分子化学结构，,有利用于延长药物在体内的半衰期,;,*,与治疗对象,有生物同源性，,最大限度地避免宿主的异种蛋白反应等。,由于大部分分子靶向药物,仅是使肿瘤处于控制状态，,并不根治肿瘤，,这就更,要求靶向药物必须联合各种不同疗法，取长补短，,用综合治疗提高疗效与患者的生活质量。,分子靶向治疗药物分类,按药物,本身性质特点,主要分两类，,单克隆抗体,和,小分子化合物。,单抗类分子靶向药物常用的有：,Rituximab,、,Herceptin,、,IMC-Erbitux,和,Avastin,等,小分子化合物常用的有：,Glivec,、,Iressa,、,Tarceva,、,sorafenib,、,sutent,等,肿瘤分子靶向治疗面临的挑战,如何提高现有分子靶向药物的,特异性,并挖掘已有的分子靶向药物的,潜能,？,如何建立精确的分子靶向治疗方案，,降低治疗临床费用？,肿瘤组织一开始可能源于单一基因突变，但随着肿瘤生长，可能带来,新的基因突变。,而单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖，,最有效的方法是同时去除多种关键的异常基因,。,在临床治疗中使用鼠源性单抗的主要障碍之一是产生人抗鼠抗体,(HAMA),反应，通过基因工程技术制备嵌合抗体,(chimeric antibody),的,HAMA,反应率较鼠源性单抗低，但,完全的人源抗体,才是单抗药物的发展目标。,小分子靶向药物,作用于在肿瘤形成过程中,起重要作用的基因或蛋白质,的化合物；,目前于肿瘤治疗的小分子化合物多数是一些,酶的抑制剂,，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂、分裂激酶功能域受体酪氨酸激酶亚群抑制剂、多重亚群的酪氨酸激酶抑制剂等。,小分子化合物是在细胞膜内发生作用，通过抑制酪氨酸酶磷酸化，阻断信号传道，从而抑制癌细胞的生长和扩散。,伊马替尼治疗,GIST,的作用机制,P,P,P,P,ATP,表达,伊马替尼,激酶区,伊马替尼占据了,ATP,在,KIT,激酶区的结合位点,从而阻止了底物磷酸化及信号转导,信号缺失抑制了细胞的增殖和存活,Savage and Antman.,N Engl J Med.,2002;346:683.,Scheijen and Griffin.,Oncogene,. 2002;21:3314.,Heinrich et al.,Hum Pathol.,2002;33:484.,Corless et al.,Proc Am Assoc Cancer Res.,2003;44. Abstract R4447.,GIST,中,KIT,和,PDGFRA,突变,细胞膜,细胞质,外显子,11 (,67.5%,),外显子,9 (11%),外显子,13 (0.9%),外显子,17 (0.5%),外显子,12 (,0.9%,),外显子,18 (,6.3%,),KIT,PDGFRA,79.9%Kit,突变, 7.5%PDGFRA,突变。,总突变率,: 87.4%,外显子,14,(0.3%,),确认的客观缓解率,伊马替尼治疗,GIST,：随着时间的进展肿瘤缓解的不断改善,0,10,20,30,40,50,60,70,49,58,9,(Demetri et al),62,65,15,(von Mehren et al),400 mg/d (n=73),600 mg/,d,(n=74),%,患者,33,43,7,(Imatinib mesylate,处方信息,),67,66,34,(Blanke et al),格列卫,(,伊马替尼,),处方信息,Demetri et al.,N Engl J Med,. 2002;347:472.,von Mehren et al.,Proc Am Soc Clin Oncol,. 2002;21:403a. Abstract 1608.,Blanke et al. ASCO 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 2.,中位随访时间,(,月,),GIST,的突变类型与,患者对格列卫治疗的反应,（,1,）,KIT,外显子,11,突变患者：受益率（,SD,PR,）,90%,其中,PR,为,87%,（,2,）,KIT,外显子,9,突变患者：受益率,70%,，其中,PR48%,（,3,）无,KIT,和,PDGFR,突变患者：受益率近,40%,，,没有,PR,和,CR,病人,（,4,）,PDGFR,突变患者（病理诊断为,CD117,阴性）：,PR40%,ASCO 2005,基因型可指导,Glivec,的治疗剂量,外显子,9,突变时，,800mg,更有效,ASCO 2005,基因型可指导,Glivec,的治疗剂量,外显子,9,突变的患者应用,Glivec,治疗的剂量应为每日,800mg,。而外显子,11,突变的患者可为每日,400mg,。,Heinrich et al, ASCO 2005, Abs 0007,Iressa,（,吉非替尼）,单药治疗非小细胞肺癌,IDEAL1,既往接受,1,个含,铂方案化疗的局,部晚期,NSCLC,（,n,209,）,IDEAL2,既往接,21,个以上含,铂和泰索帝方案化,疗的局部晚期,NSCLC,（,n,209,）,随机,Iressa 250 mg,/每天,Iressa 500 mg,/,每天,Response rate,Safety profile,直至疾病进展或不能耐受的毒性,IDEAL:,tumour response rate,ZD1839250 mg/day,ZD1839500 mg/day,18.4 11.8,19.0 8.8,Patients with CR or PR (%),CR, complete response; PR, partial response,Iressa,获益病人,女性、不吸烟、腺癌、血源性肺转移及,BAC,Ideal 2 250mg 500mg Total,Men 3% 3% 3%,Woman 24% 16% 19%,Adeno 14% 12% 13%,Non-adeno 6% 2% 4%,Total 12% 9% 10%,EGFR,的突变可预测对,Iressa,的疗效,Thomas J.et al, N Engl J MED 350;21 May 20,2004,Somatic mutation in the TK,domain of the EGFR Gene,Small, in-frame deletion or amino acid,substitutions clustered around the,ATP-Binding pocket of the TK domain,EGFR mutation demonstrated enhanced,TK activity in response to EGF and,increased sensitivity to inhibition by gefitinib,Erlotinib,单药二线治疗,NSCLC (NCIC CTG),试验,N=731 IIIB/IV,期，,PS 0-3,，既往,1-3,个方案,中位年龄,61y,M 64%,PS 0-1 67%,2,个方案,50%,含铂,93%,，,泰素,37%,中心、分期、,PS,、对化疗反应、化疗方案数、含铂,-,分层,主要终点：,OS,次要：,PFS,、,RR,、,QOL,、毒性,Shepherd, et al PASCO 2004; A7022,安慰剂组,Tarceva,组,2:1,TARCEVA,二线结果,Tarceva,N=488,Placebo,N=243,Hazard ratio,P,OS,6.7m,4.7m,0.73,0.001,PFS,2.23m,1.84m,0.61,0.001,TTDS,咳,4.9m,3.68m,0.04,TTDS-dyspnea,4.73m,2.89m,0.01,TTDS-pain,2.79m,1.91m,0.02,Tarceva+Gem,治疗晚期胰腺癌,NCIC-CTG Study PA.3,NCIC-CTG Study PA.3,Drug Administration,NCIC-CTG Study PA.3,Tumor Respomse,NCIC-CTG Study PA.3,Adverse Events,NCIC-CTG Study PA.3,NCIC-CTG Study PA.3,Heinrich et al.,Hum Pathol.,2002;33:484.,Corless et al.,Proc Am Assoc Cancer Res.,2003;44. Abstract R4447.,GIST,中,KIT,和,PDGFRA,突变,细胞膜,细胞质,外显子,11 (,67.5%,),外显子,9 (11%),外显子,13 (0.9%),外显子,17 (0.5%),外显子,12 (,0.9%,),外显子,18 (,6.3%,),KIT,PDGFRA,79.9%Kit,突变, 7.5%PDGFRA,突变。,总突变率,: 87.4%,外显子,14 (,0.3%,),索拉非尼（,Sorafenib , Nexavar,）,多吉美,多吉美,在,RAF,激酶水平通过作用于,RAF/MEK/ERK,抑制肿瘤细胞的增殖,多吉美,(,BAY 43-9006 ),通过作用于内皮细胞表面受体酪氨酸激酶,VEGFR,和,PDGFR,，抑制相关的信号级联反应，,抑制肿瘤血管生成,Wilhelm SM et al.,Clin Can Res,. 2003;9 (suppl). Abstract A78.,肿瘤细胞,血管内皮细胞,安慰剂组进展侯,进入治疗组,安慰剂,索拉非尼,400mg bid,1:1,随机化,N=903,索拉非尼 治疗晚期肾细胞癌的随机双盲,III,期临床：,(TARGETs trial),216,例安慰剂组病人揭盲，转服索拉非尼,索拉非尼,400mg bid,19,个国家的,117,个中心，,903,例,晚期肾细胞癌患者,先前曾经接受过一种抗癌治疗（必须在治疗结束后至少,30,天，且不超过,8,个月，,方可进入研究）,T.Eisen, et al,. Pro ASC0,2006,42:abstr4524,入选标准,不可切除性和,/,或转移性疾病,细胞组织透明,可测量性疾病,最近,8,个月内系统性治疗失败,ECOG,体力状况,0,或,1,索拉非尼 治疗晚期肾细胞癌的随机双盲,III,期临床,(TARGETs trial),Escudier B et al. ECCO, 2005.,Complete Response 1 (1%) 0 (0%),Partial Response 43 (10%) 8 (2%),Stable Disease 333 (74%) 239 (53%),Progressive Disease 56 (12%) 167 (37%),Missing 18 (4%) 38 (8%),*Patients randomized at least 6 weeks before data cut-off of May 31, 2005,Sorafenib (n=451)*,Placebo,(n=452)*,RR,*Independently assessed,0,60,54,48,42,36,30,24,18,12,6,随 机 入 组 时 间,(,周,),无 疾 病 进 展 患 者 百 分 数,0,0.25,0.50,0.75,1.00,中位无进展生存期,索拉非尼,=,24,weeks,安慰剂,=,12,weeks,危险比,(S/P) = 0.44,p,-value 0.000001,索拉非尼 治疗晚期肾细胞癌的随机双盲,III,期临床：,(TARGETs trial),安慰剂,(n = 452),索拉非尼,(n = 451),Censored observation,PFS,显著延长两倍,Time from randomization (months),0,4,10,20,2,6,8,12,14,16,18,0,0.25,0.50,0.75,1.00,Overall survival*,安慰剂,(n = 452),索拉非尼,(n = 451),Censored observation,中位生存期,索拉非尼,=,尚未达到,安慰剂,= 14.7,月,危险比,(N/P) = 0.72,p =,0.018*,*Results are from a planned interim analysis as per protocol (220 events) and are considered preliminary.,Threshold for significance of interim analysis was,P, 90%,，,OS 95%,。,利妥西单抗已成为治疗滤泡性和弥漫大,B,细胞性,NHL,的标准治疗方法,Tositumomab,抗体（,Bexxar,）,Bexxar,是由抗,CD20,单抗和,131,I,结合的新型免疫治疗药物,一个多中心的开放式的研究治疗了,60,例复发性低度恶性或者转化性低度恶性的,NHL,病人，总的有效率为,65%,，,30%,的病人获得,CR,。以前接受过,2,到,3,种治疗的病人用,Bexxar,治疗后有,90%,的缓解率，而接受过,4,种或者更多种治疗的病人有,53%,的缓解率（,P=0.01,）,对美罗华无效或者在美罗华治疗后复发的病人，再用,Bexxar,治疗也显示,68%,的有效率，平均疾病缓解时间是,14.7,个月,其中,30%,病人达到完全缓解,Ibritumomab,抗体,(Zevalin),是,90Y-,抗,CD20,抗体放射免疫耦合,应用,Zevalin,治疗临床试验的结果显示对侵袭性,NHL,的有效率,67%,，对低度恶性,NHL,的有效率,82%,与美罗华比较,主要不良反应为,4,度血小板减少，其发生率为,10%,经美罗华治疗失败的对滤泡性,NHL,，再,给予,Zevalin,治疗,，有效率达,70%,左右,，另随机对照研究显示，治疗复发低度恶性,NHL,，,Zevalin,的有效率和有效维持时间优于美罗华。,赫赛汀（,Herceptin),诱导肿瘤机制,作用机理：,拮抗整个,HER-2,网络的生长信号传递,加速,HER-2,蛋白受体的内化和降解,通过,ADCC,作用增强免疫细胞攻击和杀伤肿瘤靶细胞,下调血管内皮生长因子和其他血管生长因子,95%,人源化, 5%,鼠抗，具有高度亲和性,和特异性，显著降低免疫原性,方案设计：开放、多中心随机对照临床研究,入选病例,（,n=469,）,未用过蒽环类,(AC),用过蒽环类,赫赛汀,+AC,n=143,AC,n=138,赫赛汀,+,紫杉醇,n=92,紫杉醇,n=96,转移性乳腺癌,(MBC),HER2,阳性,(IHC2+/3+),MBC,尚未化疗,可测量病灶,KPS60%,Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392,赫赛汀,联合,化疗,III,期临床研究,赫赛汀,联合化疗疗效总结,H + AC,(n=143),AC,(n=138),H + P,(n=92),P,(n=96),H + CT,(n=235),CT,(n=234),中位,TTP (months),All,3+,7.8*,8.1*,6.1,6.0,6.9*,7.1*,3.0,3.0,7.4*,7.8*,4.6,4.6,有效率,(%),56*,60,42,42,41*,49,17,17,50*,56,32,31,中位缓解时间（月）,9.1*,9.3,6.7,5.9,10.5*,10.9,4.5,4.6,9.1*,10.0,6.1,5.6,中位,TTF (months),7.2*,7.1,5.6,5.1,5.8*,6.7,2.9,2.8,6.9*,7.0,4.5,4.4,生存期（月）,26.8,31*,21.4,21,22.1,25,18.4,18,25.1*,29*,20.3,20,*,p0.05,All: n=469,3+: n=349,H=,赫赛汀,AC=,蒽环类,P=,紫杉醇,Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392,Anti-EGFR monoclonal antibodies,西妥昔单抗,(cetuximab,Erbitux),EGFR,可被配体（,EGF,和,TGF-,）,激活,EGFR,活化可导致受体的二聚体化,受体的二聚体化启动了细胞内信号级联反应和基因活化，从而促进细胞周期的进程,EGFR,在人类癌症中的表达,Salomon (1995); Chow (1997),31-48%,膀胱癌,Salomon (1995); Watanabe (1996);Rieske (1998),40-63%,神经胶质瘤,Bartlett (1996);,35-70%,卵巢癌,Klijn (1992); Bucci (1997);Walker (1999),14-91%,乳腺癌,Salomon (1995); Yoshida (1997),50-90%,肾癌,Fujino (1996); Fontanini (1998),40-90%,非小细胞肺癌,Salomon (1995); Uegaki (1997),30-95%,胰腺癌,Salomon (1995); Grandis (1996),95-100%,头颈部肿瘤,Salomon (1995); Messa (1998),72-82%,结直肠癌,参考文献,肿瘤的,EGFR,表达百分比,肿瘤类型,329例,CPT-11,化疗后,在3个月之内进展的,CRC,患者,2:1,随机,单用爱必妥,a,N=111,爱必妥,a,+ 伊立替康,b,N = 218,爱必妥+ 伊立替康,b,N=56,欧洲,BOND,研究,:,设计,Cunningham D Van Cutsem E. N Engl J Med 2004,主要终点：,爱必妥、伊立替康联合使用,或单独使用的,RR,次要终点：,TTP,生存期,安全性,病情发展,a,先用,400 mg/m,2,静注，而后每周,250 mg/m,2,静注；,b,同以前治疗失败的剂量和方法,BOND,爱必妥,CPT11,治疗,CPT11,失败的,CRC,BOND I,期临床试验 研究结果,联合组与单药组治疗的总有效率分别为,23%,和,11%(P=0.007),疾病控制率,(CR+PR+SD),分别为,55.5%,和,32.4%(P0.001),中位肿瘤进展时间,(TTP),分别为,4.1,个月和,1.5,月,(P0.001),中位生存期分别为,8.6,个月和,6.9,个月,爱必妥可逆转伊立替康耐药,西妥昔的耐受性好，最相关的副作用是可逆性的皮疹和过敏反应,皮肤毒性与疗效的相关性,皮肤反应的等级,患者数,(%),有效率,(%),mTTP (months),mOS(months),0,32 (14.7%),6.3,1.4,3.0,1,58 (26.6%),8.6,1.5,6.5,2,99 (45.4%),27.3,4.2,10.3,3,29 (13.3%),55.2,8.2,13.7,BOND,研究,:,爱必妥,+,伊立替康,(n=218),mTTP =,中位进展时间,; mOS =,中位总生存期,Cunningham D Van Cutsem E. N Engl J Med 2004,疗效与,EGFR,表达的关系,联合组,n/N (%),细胞表达,EGFR,的, 10 -, 20 -, 35 %,15/62,24.2,3/32 9.4,EGFR,的染色强度,faint,11/53,20.8,1/21 4.8,weak/moderate,22/89,24.7,7/55 12.7,strong,17/75,22.7,4/34 11.8,单药组,n/N (%),Cunningham D Van Cutsem E. N Engl J Med 2004,爱必妥,+FOLFOX4,一线治疗,EGFR,表达阳性的,mCRC,II,期国际临床试验,(ACROBAT),Oxaliplatin 85mg/m,2,FA 200mg/m,2,5-FU 400mg/m,2,blous,then 22hcont.inf.of 600mg/m,2,day1day2,爱必妥,400mg/m,2,first ,250mg/m,2,weekly,weekly,Every 2 weeks,2005ASCO,A.de Gramont,E,Van Cutsem Abstract #3535,研 究 结 果,总受益率,N=42,*,98%,95%CI,CR,4,10%,3-13%,PR,30,71%,55-84%,SD,7,17%,7-31%,PD,1,2%,0-13%,CR+PR,34,81%,66-91%,CR+PR+SD,41,98%,87-99%,*,1,例病人疗效无法测试,2005ASCO,A.de Gramont,E,Van Cutsem Abstract #3535,BOND II,将,81,例用,cpt-11,治疗进展的,mCRC,患者随机分成两组，一组用,爱必妥,+,Avastin,，另一组用,爱必妥,+,开普拓,+Avastin.,西妥昔,-,联合一线方案,治疗转移性结直肠癌,西妥昔,+ FOLFOX4,1,西妥昔,+ IFL,2,西妥昔,+ FOLFIRI,3,西妥昔,+,FUFIRI,4,可评价病人,42,25,22,19,RR (CR + PR),81%,44%,46%,74%,(CR+PR+SD),98%,N/A,87%,N/A,M TTP (,月,),N/A,N/A,10.9,N/A,1,Tabernero, et al. ASCO 2004, Abstract 3512 (updated data from ASCO presentation).,2,Rosenberg AH, et al. ASCO 2002, Abstract 536.,3,Rougier, et al. ASCO 2004, Abstract 3513.,4,Folprecht, et al. EORTC 2004, Abstract 300.,放疗,- / +,西妥昔单抗,治疗头颈部肿瘤,随机,III,期临床试验证明,Rougier Ph,et al. Proc Am Soc Clin Oncol,2004; (Abstract and Poster No.3513); .,有效率,放疗,+,西妥昔单抗,单纯放疗,mOS,（月）,49,29.3,PFS,（月）,24.4,14.4,424,名局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者参加的随机,III,期临床试验，显示出良好的安全性，且不会明显增加放疗相关副作用。,Folkman,J. Tumor angiogenesis: therapeutic implication. N.Engl. J.Med. 1971. 285,：,1182-1186.,肿瘤血管生成理论,Judah Folkman,教授,1971,年，提出,“,肿瘤的生长依赖于新生血管生成,”,这一观点，开创了一个新的研究领域。,肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即无血管的缓慢生长阶段和有血管的快速增殖阶段。,大部分实体瘤可长期处于无血管的休眠,( dormant ),状态,肿瘤细胞依靠被动扩散获得营养,最大直径小于,2mm,。,波士顿儿童医院医疗,中心外科教授,肿瘤细胞产生的肿瘤血管生长因子,( tumor angiogenesis factor, TAF ),能触发肿瘤血管生成。,触发了血管生成，肿瘤就会进入快速增值阶段，此外，血管还是肿瘤转移的途径之一。,阻断新生血管生成，就有可能控制肿瘤生长，遏制肿瘤侵袭、复发、转移。,肿瘤血管生成理论,Bevacizumab (Avastin,TM,):,an anti-VEGF antibody,Recombinant humanised monoclonal antibody targeting the angiogenic factor VEGF,Similar to Herceptin,: 93% human, 7% murine,IFL ,Avastin,治疗,CRC,III,期,IFL:,bolus 5-FU 500mg/m,2,leucovorin 20mg/m,2,irinotecan 125mg/m,2,given 4/6 weeks,Bolus IFL +,avastin,(n=402),初治的转移性大肠癌,5-FU/LV +,avastin,(n=110),Bolus IFL +,安慰剂,(,n=411),5-FU/LV:,bolus 5-FU 500mg/m,2,leucovorin 500mg/m,2,given 6/8 weeks,avastin,:,5mg/kg every 2 weeks,Hurwitz H, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:3646,结果,Hurwitz H, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:3646,总生存结果,Probability of survival,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,010203040,Survival (months),IFL + placebo,IFL + bevacizumab,Hazard ratio = 0.66, p=0.00003Median survival15.6 (IFL + placebo)vs 20.3 months(IFL + bevacizumab),Kaplan-Meier curve,Hurwitz H, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:3646,Avastin,引起消化道穿孔,IFL + bevacizumab arm,Total Six patients with GI perforation,One died as a direct result of GI perforation with abdominal abscess,Five recovered (three of them able to restart treatment without subsequent complications),Three of six patients had a confirmed complete or partial response to IFL plus Avastin,Two patients with colon surgery within the previous two months,One patients with peptic ulcer disease,GI = gastrointestinal,Hurwitz H, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:3646,Folfox+Avstin,治疗结直肠癌,E3200,试验,试验对以往接受化疗,（含,FU,或,CPT11,）,的晚期结直肠癌病人采用,：,10 mg/kg,贝伐单抗,FOLFOX4 (289,例,),FOLFOX4,（,290,例,）,中位随访,18.7,个月结果,：,贝伐单抗,FOLFOX4 FOLFOX4,P,值,mOS,（月）,12.9 10.8 P,0.0018,mPFS,（月）,7.2 4.8 P,0.0001,ORR,（,%,）,21.8 9.2% P,0.0001,J Clin Oncol 2005,美国东部肿瘤协作组（,ECOG,）研究,内皮抑素,ES,最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然存在的蛋白。,内皮抑素,ES,是由细胞外基质成分胶原,的羧基末端水解而来，含有,184,个氨基酸，分子量为,20 KD,。,试验研究发现内皮抑素,ES,具有强烈抑制血管生成的作用,。,内皮抑素的作用机理,干扰血管生成因子的作用：,与,bFGF,竞争结合，干扰其信号转导途径。,下调,VEGF mRNA,和蛋白表达，直接阻断,VEGF,受体的信号转导，从而抑制,VEGF,介导的内皮细胞迁移和血管生成。,内皮抑素,Endostatin,的发现,Hajitou A, et al. FASEB J. 2002, 16(13): 1802-1804.,Urbich C, et al. FASEB J. 2002, 16(7): 706-708.,基质金属蛋白酶,MMP-2,在血管生成中发挥重要作用，,Endostatin,能结合,MMP-2,的催化活性区，阻断其作用。,Endostatin,能结合于,Tropomyosin,破坏微丝的完整性，抑制内皮细胞的迁移，诱导其凋亡，发挥抗肿瘤作用。,Endostatin,能抑制,Wnt,信号通路，促进,b-catenin,的降解，抑制内皮细胞移动，导致内皮细胞停滞在,G1,期，减少内皮细胞在,S,期的比例引起细胞周期停滞。,对内皮细胞凋亡的影响：,ES,的促内皮细胞凋亡作用可能与诱导酪氨酸激酶活性,抑制,bcl22,、,bcl2xl,和,bad,表达有关,而没有改变,bax,、,p53,、,cdc25A,、,p38 MAPK,的基因表达。,内皮抑素的作用机理,Hajitou A, et al. FASEB J. 2002, 16(13): 1802-1804.,Urbich C, et al. FASEB J. 2002, 16(7): 706-708.,恩度,TM,(Endostar),恩度,TM,是,在,ES,母体上添加,了,9,个氨基酸的新型,Endostatin,，,使,ES,稳定性提高，半衰期延长， 生物活性增加。,恩度,TM,采用大肠杆菌做为蛋白表达体系，同时解决了,Endostatin,包含体,复性的难题。,复性,结构不规则、无生物活性,特定三维结构、有生物活性,II,期临床试验,II,期 临 床 试 验,第一部分：单药,比较,YH-16,7.5mg/m,2,、,15mg/m,2,两个剂量组的疗效及安全性，探索常规临床给药剂量。,第二部分：联合化疗方案,NP,探索,YH-16,联合化疗方案,NP,治疗,NSCLC,的疗效及安全性。,中国医学科学院肿瘤医院为试验组长单位,期 临 床 试 验,随,机,分,组,NSCLC,复治,68,例,PS 0-2,预计生存,3,月以上,恩度,7.5mg/m,2,+NS 500ml IV gtt 3,小时以上,每天,1,次连用,28,天,恩度,15mg/m,2,+NS 500ml IV gtt 3,小时以上,每天,1,次连用,28,天,IIa,期：单药,全国,8,个中心,随机、开放、对照,60,例可评价疗效,68,例可评价不良反应,Arms,Pts,PR,SD,PD,PR+SD,7.5mg/m,2,组,31,1(3%),20(65%),10(32%),21(68%),15mg/m,2,组,29,1(3%),18(62%),10(35%),19(65%),a,期 临 床 试 验,单药,表,3.,两组疗效比较,a,期 临 床 试 验,单药,无进展生存,图,1,两组病人无进展生存率比较（,ITT,，,P,0.05,）,15mg/m,2,组,7.5 mg/m,2,组,两组比较，,P,0.05,a,期 临 床 试 验,单药,无进展生存,图,2,两组治疗有效或稳定患者无进展生存率比较（,ITT,，,P,0.05,）,15mg/m,2,组,7.5 mg/m,2,组,两组比较，,P,0.05,不良反应,:,1/2,度,ECG,改变,7.5mg,/m,2,组（,n=37,）,15mg,/m,2,组,(n=31),例数,发生率,例数,发生率,T,波改变,1,2.7,1,3.2,ST,段下移,1,2.7,1,3.2,频发房早,0,0,1,3.2,室性早搏,1,2.7,0,0,窦性心动过速,2,5.4,1,3.2,a,期 临 床 试 验,单药,表,4.,两组,ECG,不良反应比较,结论：两个剂量组比较，疗效及不良反应发生率基本相似。,b,期 临 床 试 验,IIb,期：联合,NP,NSCLC,初治或复治,92,例,PS 0-2,期,NVB,25mg/m,2,NVB,25mg/m,2,恩度,7.5mg/m,2,+NS 500ml IV gtt,d1,d2,3,4,d,8,d21,NVB,25mg/m,2,CDDP,30mg/m,2,NVB,25mg/m,2,d21,d1,d2,3,4,d,8,CDDP,30mg/m,2,全国,11,个中心,87,例可评价疗效,NP+,恩度,54,例,NP,33,例,d1-14,b,期 临 床 试 验,联合,NP,Arms,Pts,CR,PR,CR+PR,P-value,NP+,恩度,54,0,20,20(37.0%),0.215,NP,33,2,6,8(24.2%),表,5,两组疗效比较,b,期 临 床 试 验,联合,NP,NP+,恩度,NP,图,3,两组,TTP,比较,两组患者中位,TTP,比较（,151,天,VS 100,天，,P,0.0000,）,两组患者的不良反应比较,毒性类型,NP,恩度 （,54,）,NP,（,33,）,总不良反应,3/4,度,总不良反应,3/4,度,病例数,病例数,病例数,病例数,白细胞降低*,36,66.7,14,25.9,30,90.9,11,33.3,中性粒细胞减少*,27,50.0,16,29.7,20,60.6,13,39.4,贫血*,22,40.7,4,7.4,21,63.6,3,9.1,血小板减少,11,20.4,3,5.6,8,24.2,2,6.1,恶心,/,呕吐,*,24,44.4,2,3.7,23,69.7,4,12.1,腹泻,1,1.9,0,0,1,3,0,0,转氨酶,1,1.9,0,0,1,3,0,0,便秘,4,7.4,1,1.9,5,15.2,0,0,尿素氮升高,2,3.7,1,1.9,2,6.1,0,0,感染,5,9.3,0,