ACO、CPTI、CPTII、L-FABP 等脂代谢中关键酶的研究进展

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,L/O/G/O,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,ACO,、,CPT1,、,CPT2,、,L-FABP,在脂肪代谢过程中的调控作用及机理研究,此次读书报告整体思路：,脂质代谢,脂肪代谢,其他物质代谢,脂肪代谢,合成代谢,分解代谢,脂肪酸分解代谢,-氧化过程,三种酶的作用机理,ACO（脂酰辅酶A氧化酶）,CPT1（肉碱酯酰辅酶A转移酶1）,CPT2（肉碱酯酰辅酶A转移酶2）,一种结合蛋白作用机理,肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP),脂质代谢：,脂肪酸代谢, ,氧化过程示意图,脂酰,CoA,进入线粒体后，胞液中活化的脂酰,CoA,不能直接透过线粒体内膜，必须与肉碱结合成脂酰肉碱才能进入线粒体基质内。,RCO-SCoA,CoA-SH,CPT-I,(,CH3),3,N,+,CH,2,CH,CH,2,COOH,OH,肉碱,(,CH3),3,N,+,CH,2,CH,CH,2,COOH,RCO-O,脂酰肉碱,反应由肉碱脂酰转移酶(,CPT- I,和,CPT-ll,),催化：,脂代谢过程中的酶及作用位置,氧化场所及关键酶,（一）,ACO,ACO,（脂酰辅酶,A,氧化酶）为,脂肪酸,-,氧化起始酶,，作用于脂肪酸,-,氧化起始时的在过氧化体增殖物激活型受体,中的第一步氧化反应，脂酰辅酶,A,氧化酶可促进脂肪酸在过氧化小体中（,PPAR,）的氧化，具有降低血清甘油三酯的作用。,ACO,参与氧化过程,ACO,是脂肪酸在过氧化体中进行氧化的第一步，也是限速步骤。酰基辅酶,A,氧化酶基因是过氧化体氧化增殖的标志。,（二）,CPT1/CPT2,脂酰,CoA,向线粒体基质的转运是,-,氧化的限速环节,其中起关键作用的是肉碱脂酰转移酶 。,氧化的限速环节,脂肪酸的,-,氧化，脂肪酸必须先在胞液中活化为脂酰辅酶,A,然后才能进入线粒体内进行,-,氧化。,脂肪酸,进入线粒体,胞液,脂酰辅酶,A,活化,肉碱依赖的转运系统由肉碱酯酰转移酶,CPT1,、肉碱,-,乙酰肉碱移位酶、肉碱酯酰转移酶,CPT2,组成,定位于不同的线粒体亚结构。在能量代谢中起重要作用的长链脂肪酸及其辅酶,A,只有通过该转运系统才能进入线粒体基质进行,-,氧化。,肉碱棕榈酰转移酶,( CPT1),是脂肪酸氧化过程中的一种限速酶,催化脂肪酸转运至线粒体基质进行,-,氧化。,CPT2,处于线粒体内及对,M-CoA,的不敏感都决定了它不可对脂酰,CoA,的转运起调控作用 。而且,CPT2,比较稳定,脂肪酸,CPT1,线粒体基质,限速,在肉碱（,carnitine,）的协助下,酶,：肉毒碱脂酰转移酶,酶,：肉毒碱脂酰转移酶,（,限速酶,）,CPT1,活性的调节,在翻译后调控水平, CPT-I,活性可被丙二酰,CoA(MCoA),别构调节。脂肪酸的两种协同作用使脂肪酸会在尽可能多的,CPT-I,的帮助下进入线粒体,-,氧化 。,CPT1,CoA(MCoA),CPT1,活性改变,负相关,其他因素对,CPT-1,的影响：,BHBA,NEFA,INS,GLU,促进,双重调控,抑制,CPT-1,CPT-2,抑制,（三）,L-FABP,L-FABP,在肝细胞和肠细胞中大量表达，并可结合多种配体，如饱和脂肪酸和胆固醇。,将,血浆中脂肪酸转运到细胞内转化为甘油三酯与磷脂，,L-FABP,结合脂肪酸并转运它们到线粒体及过氧化物酶体，在那里脂肪酸被,-,氧化，并且参与细胞内的脂肪酸稳态。,L-FABP,生理功能,L-FABP,与调节脂质代谢平衡的重要基因,PPAR ,共同定位于小鼠肝细胞的细胞核中。,L-FABP,基因的表达与调控,L-FABP,药物,(,如过氧化物增殖酶体受体激动剂,),血液脂肪酸水平,激素,(,特别是类固醇激素,),PPAR,与,PPAR,配基的长链脂肪酸， 在细胞内含量累积增高时，直接激活,PPAR,，导致,L-FABP,基因表达,促进脂肪酸的合成以及在细胞中的转运,脂肪酸合成明显减少（小鼠）,相互调控,L-FABP,可激活,PPAR,受体，进而导致,L-FABP,合成增加，两者构成了正反馈调节通路,表达上调,表达下调,L-FABP,调节脂肪酸代谢的机制,L-FABP,对脂肪酸代谢的调节,影响细胞内信号转导和基因转录,增加脂肪酸在膜间的扩散,改变细胞内与代谢相关酶的活性,改变细胞内氧化还原电位,脂肪酸代谢及,L-FABP,在肝脏细胞中的作用,