第9章注射剂3

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第六节中药注射剂的质量控制,中药、天然药物注射剂基本技术要求,国食药监注,2007743,号,中药注射剂指纹图谱研究的技术要求（暂行）,国药管注,2000,157,号,中国药典,2005,年版制剂通则注射剂项下要求,一、质量控制项目与方法,杂质或异物检查,安全性检查,含量测定,质量问题讨论,（一）杂质或异物检查,1、可见异物检查,2、不溶性颗粒检查,3、有关物质检查,蛋白质检查： 磺基水杨酸 鞣酸试验,鞣质检查： (1) 蛋清法 (2) 明胶法,草酸盐检查、 钾离子检查、树脂检查,4,、炽灼残渣,5,、重金属检查 、砷盐检查,、,PH,值检查、装量差异检查，性状、颜色检查等,1,、可见异物检查法,在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质。,（1）灯检法:,取供试品，置检查灯下距光源约,20cm,处，先与黑色背景，次与白色背景对照，用手持安瓿颈轻轻翻动药液，在与供试品同,高的位置，相距约,1520cm,处，用目检应符合规定。,（2）光散射法 当一束单色激光照射溶液时，溶液中存在的不溶性物质使入射光发生反射。,半自动检查机，光电自动检查机,2,、不溶性微粒检查法,除另有规定外，溶液型静脉用注射液、溶液型静脉用注射用无菌粉末及注射用浓溶液照不溶性微粒检查法（附录, R,）检查,可见异物检查符合规定之后，用以检查以上注射剂中不溶性微粒的大小及数量,光阻法、显微计数法,（二）安全性检查,1、灭菌（无菌）检查：,薄膜滤过、直接接种法,2、热原检查：,家兔致敏实验、鲎试剂法,3,、异常毒性试验,4,、刺激性检查,(,局部、血管,),5,、溶血试验,6,、过敏试验,（三）所含成分的检测,1、定性鉴别：,TLC，,化学鉴别反应等方法。,2、含量测定：,（1）有效成分、指标成分、有效部位：,UV, HPLC，GC-MS,等,（2）生物测定法,（3）总固体量测定,（4）含量限度表示,3,、指纹图谱,二、中药注射剂的质量问题讨论（熟悉）,（一） 澄明度问题：浑浊、沉淀、乳光,1、原因,（1）大分子杂质（,鞣质、蛋白质、树胶等,）、, 氧化、聚合,沉淀,（2）有效成分,2、解决办法,(1) 改进工艺，除去杂质,(2) 调节药液适宜的,PH,值：,含生物碱类的注射剂以,PH,值,4,6,为宜，含有机酸、蒽醌苷、黄酮苷等苷类的药剂,P H,值,7.5,8.0,为宜。,(3) 热处理冷藏：高分子胶体,(,4),合理选用增溶剂、助溶剂与助滤剂,(5) 采用超滤技术,(,6),加入抗氧剂,（二）刺激性问题,1、有效成分本身：,加止痛剂，降低浓度；调整,pH,；,改变剂型或改变注射方式等。,对有刺激性的，临床又需要高浓度的药物或刺激反应严重的有效成分不宜制成注射剂。,2、含多量杂质（鞣质、草酸、钾离子等）：,去除杂质,3、渗透压不适宜：,调节等渗,4、,PH,值不适宜：,调,PH,值,（三）疗效问题：不稳定,1、药材来源：,制定药材质量标准，指纹图谱，控制产地等。,2、组方、剂量：,提高有效剂量,3、制备工艺：,选择合理的制备工艺,4、有效成分的溶解度：,增溶、助溶、改造结构,5、质量标准不够完善：,制定严格的质量控制标准，建立含量测定方法、指纹图谱等,（四）安全性问题,毒副反应，过敏反应等,加强毒理学研究、临床用药监控,第七节 输液剂与血浆代用液,一、输液剂的特点与种类,二、输液剂的质量要求,三、输液瓶质量要求及处理,四、输液剂的制法,五、输液剂质量问题讨论,六、血浆代用品,一、输液剂的含义、特点与种类,概念：,静脉滴注方式输入体内的大剂量注射液,俗称大输液,特点：,迅速起效，保持稳定血药浓度,纠正体内水和电解质代谢紊乱,扩充血容量、稀释毒素、促使毒物排泄,调节体液酸碱平衡,补充营养、热量和水分,临床药物静脉注射的载体,3.,临床应用,电解质：氯化钠、乳酸钠等,营养类：,糖类及多元醇类：补充热量、体液、消除水肿,氨基酸类输液：危重患者不能口服患者,凡命7%、复合氨基酸注射液,脂肪乳 完全胃肠外营养（,TPN,）,胶体类（血浆代用液）：右旋糖酐,中药注射剂,4 分类：,二、质量要求,1、,PH,值：4-9，严格控制,2、渗透压：等渗（等张）或稍偏高,3、澄明、无菌、无热原反应、无毒性,5、不得添加任何抑菌剂,水洗,原辅料,注射用水,输液成品,输液瓶,胶塞,酸碱处理,原水清洗,清洁剂处理,配液,过滤,原水清洗,纯化水清洗,灌装,放膜,注射用水洗,上胶塞,轧铝盖,灭菌,贴签,质检,纯水煮沸,乙醇浸泡,纯水清洗,包装,注射用水洗,隔离膜,注射用水洗,纯水清洗,三、输液剂的制备,质量检查,（一）输液包装容器的质量要求与处理,1.,输液瓶,质量要求：6耐,处理方法：自动冲瓶机,新瓶：常水洗刷70 2,NaOH,或 3,Na,2,CO,3,冲10,S,常水去离子水膜滤注射用水冲,旧瓶: 先用清洁液洗,2,.,塑料输液袋,：,表面洗净，灌入已滤过的注射用水150,ml,热压灭菌，临用前用滤过的注射用水荡洗三次。,3,.,橡胶塞：,卤化丁基橡胶塞,处理方法：,常水洗0.51,NaOH,煮30,min,常水洗,1,HCl,煮30,min,常水洗交换水洗,注射用水煮30,min,膜滤注射用水洗,4,.,隔离薄膜：,常用涤纶薄膜或聚丙烯薄膜,处理方法：,0.9,NaCl、85,乙醇泡12,h,漂洗,注射用水煮或热压11530,min,膜滤注射用水漂洗,（二）原辅料的质量要求,原料： “供注射用”标准,用前检查包装,辅料： 活性炭：一级针剂用活性炭,配制溶剂：符合要求的新鲜注射用水。,（三）输液剂的制备,1.,配液,器具：不锈钢配液桶（罐）,（1）浓配法：原料合格，但溶解后澄明度差,浓配，活性炭处理,（2）稀配法：原料质量较好，溶解后澄明度合格率高,活性炭脱色、助滤,2.,滤过,加压三级过滤,药液,砂滤棒,垂熔玻璃滤球,微孔滤膜,预滤,精滤,3.,灌封,（,1）玻璃输液瓶：,灌注药液 加隔离薄膜,塞入橡胶塞 轧压铝盖,（2）塑料输液袋,灌注药液 排尽袋内空气,电热熔合封口,4.,灭菌,（1）玻璃输液瓶：,热压灭菌，115 30,min 68.7kPa,（,（2）塑料输液袋,热压灭菌，109 45,min,或111 30,min,5.,质量检查与包装,【,不溶微粒检查法,】,在可见异物检查符合规定后，用以检查溶液型静脉注射剂中不溶性微粒的大小和数量。,1、,光阻法,100ml,或者,100ml,以上注射液：,1,ml: 10m,25,m,10m,25,m,10m,25,m,10m,25,m,300,无菌、热原检查,含量测定、,pH,值、安全性等,贴签，包装,（四）举例,例,1 5%,葡萄糖注射液,处方,注射用葡萄糖,50g,或,100g,，,1%,盐酸适量，注射用水均加至,1000ml,。,作用与用途,具有补充体液、营养、强心、利尿、解毒作用。用于大量失水、血糖过低等症。,制法,葡萄糖投入煮沸的注射用水中，使成,50%,70%,的浓溶液,用盐酸调节,pH,为,3.8,4.0,加活性炭,0.1%,0.2%(9/ml),混匀，煮沸,20,30min,，趁热滤除活性炭，滤液中加入热注射用水至,1000ml,，,测,pH,、含量，合格后，精滤及微孔滤膜滤至澄明，灌装、封口，,热压灭菌,115.5,，,68.7kPa,，,30min,即得。,五、血浆代用液,概念：又称血浆扩张剂，是指与血浆等渗而无毒的，用以代替来源受到限制的人血浆的胶体溶液,用途：暂时维持血压或增加血容量，休克或失血，但不能代替全血,质量要求：,1 等渗,2 无毒性、无蓄积、不发热、无发热及过敏,3 血中维持时间长，半衰期5-7小时，不利尿,4 对内脏和血液功能无不良影响,5,PH,在6-8之间,6 无菌无热原,7 性质稳定，价廉，来源丰富,种类：,1 多糖类：右旋糖浆、淀粉代血浆,2 蛋白质类：变性明胶、氧化明胶、聚明胶,3 合成高分子化合物类：聚维酮、氧乙烯,-,聚丙烯二醇缩合物等,第八节 粉针剂及其它注射剂,sterile powders for injection,第八节 粉针剂与其它注射剂,一、注射用无菌粉末,：,注射用双黄连,(,冻干,),、注射用灯盏花素、注射用丹参和,注射用清开灵等,1,含义：供临用前用适宜的无菌溶液配制成溶液的无菌粉末或无菌块状物。可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注。,2,特点：稳定性增加，,适用于热敏或易水解成分,3,分类：,无菌粉末,:,用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得，供直接分装,无菌块状物,:,用冷冻干燥法制得。,注射用无菌粉末的制法,1、无菌粉末直接分装法,药物制备,容器处理,分装,灭菌,理化性质、热稳定性、临界相对湿度,、晶形、松密度,与注射剂相同，空瓶应有净,化空气保护，不超过,24,小时,灭菌室,无菌操作法,相对湿度,耐热品种应用适宜方法灭菌,不耐热者应严格无菌操作,结晶法、喷雾干燥、,冷冻干燥,2、无菌水溶液冷冻干燥法,（,1,）特点及工艺,采用冷冻干燥的方法，使已滤除微生物的溶液在低温下冻结，再使其在真空条件下形成固体状态，这类制剂称为注射用冻干制品。,（,2,）工艺,分装,再干燥,升华干燥,药液,安瓿或小瓶,预冻,封口,质检,成品,冷冻干燥机,冻干箱,搁板,控制面板,箱体,(,内有冷凝器、冷冻机、热交换器、真空泵和阀门、电器控制元件等,),（,3,）可能出现的问题及处理办法,制品含水量偏高,喷瓶,产品外观萎缩或成团粒,液层过厚,热量供给不足,真空度不够，冷凝器温度高,预冻温度过高,升华供热过快,预冻温度在共熔以下,10-20,升华温度不超过共溶点,外壳结构致密,制品黏度较大,冷冻工艺,加入 适量填充剂,（葡萄糖、甘露醇、氯化钠,双黄连粉针剂,【,处方,】,连翘 金银花 黄芩,【,制法,】,黄芩加水煎煮二次，每次,1,小时，滤过，合并滤液。用,2mol/L,盐酸溶液调节,pH,值至,1.02.0,，在,80,保温,30,分钟，静置,12,小时，滤过，沉淀加,8,倍量水，搅拌，用,40%,氢氧化钠溶液,pH,值至,6.07.0,，加入等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用,2mol/L,盐酸溶液调节,pH,值至,2.0,，在,80,保温,30,分钟，静置,12,小时，滤过，沉淀用乙醇洗至,pH,值,4.0,，加适量水，搅拌，用,40%,氢氧化钠溶液调节,pH,值至,6.07.0,，加入适量的活性炭，充分搅拌，在,50,保温,30,分钟，加入,12,倍量乙醇，搅拌均匀，滤过，滤液用,2mol/L,盐酸溶液调节,pH,值至,2.0,，在,80,保温,30,分钟，静置,12,小时，滤过，沉淀用少量乙醇洗涤，于,60,以下干燥，备用，,2.,金银花、连翘加水温浸,30,分钟，煎煮二次，每次,1,小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为,1.201.25,（,7080,），放冷至,40,，缓缓加入乙醇使含醇量达,75%,，充分搅拌，静置,12,小时，滤取上清液，回收乙醇至醇味，加入,34,倍量水，静置,12,小时，滤取上清液，浓缩至相对密度为,1.101.50,（,7080,），放冷至,40,，加乙醇使含醇量达,85%,，静置,12,小时以上，滤取上清液，回收乙醇至无醇味，备用，,3.,取黄芩提取物，加入适量的水，加热，用,40%,氢氧化钠溶液调节,pH,值至,7.0,使溶解，加入上述金银花、连翘提取物，加水至,1000ml,，加入适量的活性炭，调节,pH,值至,7.0,加热至沸，并保持微沸,15,分钟，冷却，滤过，加注射用水于全量，灭菌，冷藏，滤过，浓缩，冻干，制成粉末，分装即得。,三、乳浊液型注射剂,含义,难溶于水的挥发油、植物油或溶于脂肪油中的脂溶性药物为原料，加入乳化剂和注射用水经乳化制成的供注射给药的乳浊液。有油,/,水,(O/W),与水,/,油,(W/O),型及水,/,油,/,水（,W/O/W,）型复乳。,特点：,具有对某些脏器的定向分布和,淋巴系统的指向作用。,质量要求：,无毒、无菌、无热原，,pH,值，静脉输液应尽可能与血液,等渗,。,分散相微粒1-10,m,乳液型注射剂应稳定，不得有相分离现象，,不得用于椎管注射静脉用,W/O,和,O/W,型注射液可用于肌内或者组织注射，外相为水的乳浊液可作静脉注射。乳液型注射液分散相球粒的粒度,90%,应在,1m,以下，不得有大于,5m,的球粒。,制法：,原辅料：,溶剂、脂肪油、乳化剂、等渗调节剂等,制备：,实验室：高速组织捣碎机,大生产：二步高压乳匀机,静脉注射用脂肪乳剂,鸦胆子油乳注射液,康莱特注射液,鸦胆子油乳注射液,【,处方,】,精制鸦胆子油,100ml,精制豆磷脂,15g,甘油,25ml,【,制法,】,以上三味，取精制豆磷脂与温热的甘油与适量注射用水混合，转入到高 速组织捣碎机内（,8000,转,/,分），搅拌二次，第一次,5,分钟，第二次,2,分钟，使其分 散均匀，,加入温热的鸦胆子油，搅拌,3,次，每次,2,分钟，使成初乳剂，加入注射用水 至,1000ml,，再转入到高压乳匀机内,(40MPa),匀化三次，滤过，取滤液，灌封，灭菌， 即得,【,性状,】,本品为乳白色的均匀乳状液体。,【,功能与主治,】,抗癌药。用于肺癌、肺癌脑转移及消化道肿瘤。,【,用法与用量,】,静脉滴注，一次,10,30ml,，一日一次,(,本品须加灭菌生理盐水,250 ml,，稀释后立即使用,),。,第九节 滴眼剂,一、概述,含义,:,直接用于眼部的外用液体药剂,分类,：水溶液为主：洗眼剂、滴眼剂,也有胶体溶液和水性混悬液。,洗眼剂：,系指药物配成一定浓度的灭菌水溶液，供眼部冲洗、清洁用,作用：,眼部的杀菌、消炎、收敛、缩瞳、麻醉等,全身作用,二、质量要求,1、,pH,值 5.0-9.0,6-8,2、渗透压 相当于0.6-1.5%氯化钠,3、无菌,4、澄明度,5、黏度,4,5cPas,（厘帕 ）。,6,、,稳定性,三、制法,（一）附加剂,1、,pH,调整剂：磷酸盐缓冲液,硼酸（盐）缓冲液,2、渗透压调整剂：氯化钠、硼酸、葡萄糖、硼砂等,3、抑菌剂,：,复合抑菌剂：依地酸钠,4、黏度调整剂：甲基纤维素、聚乙二醇、,聚乙烯醇、聚维酮,5、其它：增溶剂、助溶剂、抗氧剂等,润舒滴眼液,主要成份,本品每毫升含主要成份氯霉素,2.5,毫克。辅料为甘油、玻璃酸钠、依地酸二钠、硼砂。防腐剂（苯扎溴铵）。,用于结膜炎、沙眼、角膜炎、眼睑缘炎。,（二）制备工艺,1、药物性质稳定,主 药 溶解 滤过 灭菌,附加剂,滴眼瓶 洗涤 灭菌,无菌操作分装 质量检查 包装,2、药物不耐热 无菌操作，除菌过滤，不灭菌,3、眼外伤或眼部手术,不加抑菌剂，单剂量分装，灭菌,小 结,习 题,1.,不得添加增溶剂的是（,）,A,滴眼剂,B,皮内注射剂,C,肌内注射剂,D,皮下注射剂,E,脊椎腔注射剂,A,亚硫酸氢钠,B,磷酸氢二钠,C,苯甲醇,D,葡萄糖,E,、卵磷脂,2.,抗氧剂（,）,3.,调节剂（ ）,4.,抑菌剂（,）,5.,止痛剂（,）,习题,A,不溶性微粒,B,水溶性高分子,C,细菌,D,热原,E,鞣质,1.,用乙醇处理用于除去药液中的（,）,2.,用活性碳处理用于除去药液中的（,）,3.G6,垂熔玻璃滤器滤过用于除去药液中的（,）,4.,孔径为,0.60.8um,的微孔滤膜滤过用于除去药液中的（,A,）,习题,A,聚乙烯吡咯烷酮,B,依地酸二钠,C,苯甲醇,D,氯化钠,E,盐酸,1.,用于帮助注射剂主药混悬的是（,）,2.,用于抑制注射剂中微生物的是（,）,3.,用于防止注射剂中主药氧化的是（,）,4.,用于减轻注射剂注射时疼痛的是（,）,4.,注射剂中常采用的去除鞣质的方法有（,）,胶醇法,B,醇溶液调法,C,萃取法,D,蒸馏法,E,聚酰胺吸附法,8.,用于无菌操作或低温灭菌的安瓿需,A200,以上干热灭菌,45min,B180,以上干热灭菌,1.5,C170,干热灭菌,2,160,干热灭菌,1.5,E150,干热灭菌,2,配制含,1,溴酸后马托品的等渗滴眼液,100ml,，需加氯化钠（ ）克（,1,溴酸后马托品溶液的氯化钠等渗当量为,0.17,）,A0.73 B0.438,C0.541 D0.17,E0.102,对血浆代用液的论述错误的是（ ）,A,渗透压与血浆相近,B,可用于暂时维持血压,C,可以代替全血,D,临床上常用氟碳乳剂,E,是胶体溶液,A,为纯净的水溶液,B,为胶体溶液,C,药物可在体内定向分布,D,用于疾病诊断,E,使在水中易分解失效的药物保持稳定,25.,乳剂型注射剂（ ）,26.,粉针剂（ ）,27.,脊椎腔注射剂（ ）,28.,血浆代用液（ ）,关于注射液的滤过描述正确的是（ ）,一般大量药液采用减压过滤，少量采用加压滤过,B,加压过滤滤层不易松动,C,减压过滤压力稳定，滤速快,D,加压过滤外界空气易漏入滤过系统,E,先粗滤后精滤,中药注射剂的新进展,国外注射剂研究与开发,注射给药仍是不可替代的一种给药途径，因此不断研究和开发可将各种药物制成注射剂的制剂技术将是注射剂研究和开发中的重点。而水不溶性或难溶性药物的可注射给药系统的研究及靶向给药仍是现今研究的热点。,先进制剂,脂质体注射液,在国外，脂质体注射剂呈现高速增长的趋势，已有两性霉素,B,脂质体、柔红霉素、阿霉素等脂质体。,长效注射剂,采用生物降解聚合物为基质制成的储库型缓、控释注射剂几个月用一次，持续释药而临床上无明显得药物积累。有促黄体生成释放激素、促性激素释放素、安宫黄体酮产品为储库型注射剂。,赫斯特一马里恩一鲁塞尔公司在日本上市了醋酸布舍瑞林,4,周用药一次的贮库型制剂，商品名为,Suprecur,，用于治疗子宫内膜异位和子宫平滑肌瘤（子宫平滑肌细胞良性瘤）及相关症状。,美国,FDA,已批准诺伐梯斯（,Novatis,）公司的醋酸奥曲肽储库型长效注射剂，商品名为,Sandostation LAR Depot,，,l,月注射一次治疗肢端巨大症（美国患此疾病者逾,19000,人）。,阿尔科姆斯（,Alkermes,）公司与强生公司合作开发促红细胞生成素,ProLease,缓释注射剂。此种,ProLease,产品一次注射促红细胞生成素可持效数周。强生公司负责进行临床试验和享有合作给与的产品全世界范围销售权，而预期阿尔科姆斯公司生产,ProLease,产品和将销售利润分成。这是两公司合作开发的第,3,个缓释注射剂产品。,IDD,技术,IDD(Insoluble Drug Delivery),技术,(,又称为微粒或微滴技术,),是目前处于研究中的新型注射剂制剂技术，它结合了乳化液和混悬剂的特点，将超微型固体或液体药物颗粒包裹在磷脂中形成分散体系。,IDD,技术主要依赖于单层磷脂酰基锭与药物表面的疏水相互作用，磷脂的使用与脂质体明显不同。主要的区别在于以,IDD,技术制备的微粒或微滴中包含有一个主要由药物组成的核心，而脂质体是亲脂性药物溶解于双分子层的脂类中。,IDD,制剂中具有载药量大、制剂的稳定性好、并且还可冻干以供长时间储存，临用时重新配制成悬浮液，根据需要，,IDD,制剂还可制成速释或缓释制剂来达到不同的临床用药目的。,IDD,制剂药物现已进入,期和,期临床阶段。,混合胶束系统注射剂,表面活性剂相互间复配形成的混合胶束体系具有优于单一表面活性剂溶液的特性。,Alkan-Onyuksel,等采用不同的胆盐与卵磷脂制备了含替尼泊甙的混合胶束，使替尼泊甙的溶解度增至,3.10mg/ml,，混合胶束在稀释至临界胶束浓度以下时会自发形成脂质体,在胶束,-,脂质体转变过程中,亲油性药物可掺入双分子层,形成含药脂质体而避免沉淀产生。,紫杉醇制成混合胶束后,溶解度可增加到,0.75mg/ml,左右,同时毒性下降,活性增强。,无针头注射剂,无针头注射剂现已有三种形式的制剂即将上市，分别为粉末喷射剂,(Powderject),、内针头喷射器,(intraJect),、及生物喷射器,(Biojictor),中药注射剂的展望,在有效成分及有效部位清楚的基础上，可瞄准国际上先进的注射剂类型进行研究,将更先进的提取、分离技术引入到注射剂原料的前处理当中,可将中医药理论应用到注射剂组方配伍当中，用有效成分或有效部位进行配伍组方,中药注射剂存在的问题如疼痛、澄明度、稳定性、溶解度等，部分问题可采取应用新辅料加以解决、部分问题可以靠提高原料的科技含量,