急性期幻灯不同吸入型糖皮质激素药理学特性审批通过批注解说词

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,急性期幻灯不同吸入型糖皮质激素药理学特性审批通过批注解说词,哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，,糖皮质激素直接作用于气道炎症各个环节，多渠道抗炎,P.J. Barnes. European Journal of Pharmacology, 2006, 533:214,炎性细胞,结构细胞,减轻炎性因子表达和炎性细胞浸润,减轻细胞因子介导的上皮,损伤,减轻,毛细血管,渗出和上皮水肿,减少粘液,分泌,ICS,是目前最强的气道局部抗炎药物,1,，,可通过经典途径和非经典途径发挥快速、强效的抗炎作用,中华医学会呼吸病学分会,雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识,制定专家组,-,中华医学杂志, 2016,96(34) 2696-2708,Horvath,G, et al.,Eur Respir J 2006; 27: 172187,.,Zhou,J, et al. Allergy. 2008;63(9):1177-85.,细胞外,细胞质,ICS,蛋白质合成,E,C,Hsp90,D,cGR,mRNA,DNA,A,B,NF-,B,AP-1,细胞核,非经典途径,：高剂量,ICS,可以与,细胞膜激素受体,结合，或直接嵌入细胞膜中，,15,分钟内即可出现抗炎效应,3,经典途径,：,ICS,与,胞质内激素受体,结合，启动基因转录，抗炎因子合成,ICS,抗炎作用机制,经典途径,非经典,途径,局部抗炎作用,全身不良反应,达到疗效和安全性的最佳平衡,理想的,ICS,应具备,H.Derendorf,et al, Eur Respir J.2006;281042-1050.,疗效好,症状控制佳,安全 耐受,最小化未来风险,理想的,ICS,药理学特性,布地奈德分子结构的特点是药理学优势的基础,独特的酯化作用和强效局部抗炎活性,布地奈德碳,21,位游离羟基,保留,ICS,必要的亲水性， 是快速起效的先决条件,独特,肺部,酯化作用,，,是布地奈德肺部,高选择性的,基础,1,、,2,布地奈德,16,、,17,位缩醛基团,受体亲和力高，,局部,抗炎,活性强,肝脏,快速灭活，全身不良反应,风险,低,3,丙酸倍氯米松(,BDP),布地奈德,(BUD),Miller-Larsson,A et al. Drug Metab Dispos,1998;26(7):623-630,Miller-Larsson A,et al.,Eur Respir J.,1999;14:195s,Dahlberg E, et al.,Mol,Pharmacol.1984,25(1)70-78,Edsbcker,S. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006;98(6):,523-36,Zhou,J, et al. Allergy,. 2008 Sep;63(9)1177-85,水溶性,1,(ug/ml),溶解时间,1,布地奈德,16,6min,二丙酸倍氯米松,0.13,5hr,丙酸氟替卡松,0.14,8hr,布地奈德可迅速溶解于气道粘液毯，并快速发挥抗炎作用,羟丙基甲基纤维素,(HPMC),载体对照,生理盐水对照,布地奈德,与,HPMC,相比，,P0.05,在哮喘豚鼠模型中，与生理盐水和,HPMC,载体对照组相比,布地奈德,10,分钟内,即显著抑制气道肥大细胞脱颗粒作用,2,溶解,未溶解则纤毛运动以痰液清除,结合受体,发挥抗炎作用,ICS,呼吸道表面粘液毯,平均透明度值,哮喘豚鼠模型，观察,糖皮质激素对气道肥大细胞的快速脱颗粒,作用,布地奈,德组：,3mg/dL,加入,HPMC,载体，在抗原激发前,5,分钟吸入（,n=8,）,生理盐水和,HPMC,载体作为对照组（每组,n=8,）,高剂量布地奈德,:60,分钟快速减少气道血流，减轻气道粘膜水肿,Mendes ES, et al.,Ann Am Thorac Soc. 2014 Jun;11(5)706-11,血管高灌注是哮喘气道炎症表现之一,吸入高剂量布,地奈,德,60,分钟,即可显著减少气道血,流,21%,(,与基线相比，,P0.05),且,此快速抗炎,作用呈剂量依赖性,20,例接受规律,ICS,治疗的中度哮喘患者,通过检测单剂吸入布地奈德,360,、,720,和,1440,g,或安慰剂后,360,分钟内，,观察气道粘膜血流（,Qaw,）和,肺功能变化。,气道粘膜血流（,Qaw,）,与基线相比减少,21%,雾化吸入布地奈德,+,特布他林：,60,分钟起快速改善症状体征和肺功能,症状体征及肺功能,快速改善,4,双盲随机安慰剂对照研究，急性哮喘儿童,(n=30),，观察患者临床及气道炎症水平（,eNO,）的改变,对照组：特布他林,雾化，每,6,小时一次，共两次,联合,治疗,组：首次给与布地奈德,0.05mg/kg (,最大,2mg),雾化,+,特,布他,林，,6,小时后重复特布他林一次,肺指数评分,PIS,包括：呼吸频率、喘息情况、辅助呼吸肌使用、吸呼比、氧饱和,度,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,与治疗前,相比,，在特布他林基,础上,雾化吸入单剂布,地,奈德,60,分钟起即可看到显著的症状体征和肺功能改善,与对照组单用特布他林相比，联合治疗组的改善作用更为稳定而持久,即使重复给与特布他林，联合治疗组在第,12,小时的临床改善也显著优于对照组,*,：与治疗前相比,:,与对照组相比,Tsai YG, et al.,J Pediatr. 2001 Sep;139(3):433-7.,与单用支扩剂相比，联合,布地奈德,雾化吸入,6,小时快速降低哮喘急性发作患儿的气道炎症水平,1. Tsai YG,et al.,J Pediatr. 2001 Sep;139(3):433-7.,与单用特布他林相比，,特布他林,+,布地奈德,联合雾化治疗,6,小时后,eNO,明显下降,eNO,（,ppb,）,#,#,#,治疗后与治疗前相比，,P0.05 ,布地奈德与对照组相比,#,双盲随机安慰剂对照研究，急性哮喘儿童,(n=30),，观察患者临床及气道炎症水平（,eNO,）的改变,对照组：特布他林,雾化，,6,小时一次，共,2,次,联合雾化组：首剂给与布地奈德,0.05mg/kg (,最大,2mg),+,特,布他,林雾化吸入，,6h,后特布他,林重复一次给药,小 结,迅速,溶解,1,布地奈德,水脂平衡,快速起效,6,分钟,症状体征及肺功能改善,4,与单用支扩剂相比，,气道炎症水平,显著降低,4,气道黏膜水肿减轻,3,10,分钟,60,分钟,6,小时,气道炎症,抑制起效,2,动物实验，抑制气道肥大细胞脱颗粒,1,、,Miller-Larsson et al,Clin Ther.,2003;,25 Suppl C:C28-41.,2,、,Zhou J, et al. Allergy. 2008;63(9):1177-85.,3,、,Mendes ES, et al. Ann Am Thorac Soc. 2014 Jun;11(5)706-11,4,、,Tsai YG,et al.,J Pediatr. 2001 Sep;139(3):433-7.,布地奈德起效快：,必要的亲水性,1,+,高剂量启动非经典途径,2,研究结果证实可快速获得临床改善,3,、,4,纳入,10,例轻度稳定期哮喘患者和,10,例健康,志愿者，自身交叉随机对照研究,通过气,道粘膜血流（,Qaw,）,检测结果反映体内气道组织对药物的生物利用度和血管收缩效应,受试者随机在第,1-3,天先后,接受倍氯米松,1680g,、氟替卡松,880g,和布地奈德,1000g,MDI,+,储雾,罐,吸入,治疗，在给药前和给药后,15,、,30,、,60,、,90,、,120,分钟，检测,Qaw,、,FEV,1,、血压、脉搏,。第,4,-6,天，受试者按照随机次序每天接受一种,ICS,的剂量,-,效应,评估，给予,最低剂量前,和给药,30,分钟后，检测血压、脉搏、,Qaw,和,FEV,1,。,Mendes ES et al.Eur Respir J. 2003;21(6):989-93.,*,*,布地奈德在体内的生物利用度和血管收缩效应更强,*与,BDP,相比，,3,种,ICS,对哮喘患者收缩气道血管作用的,相对效能,气道血管收缩作用,相对效能,与倍氯米松相比,布地奈德独特的肺部酯化作用：,高度肺部选择性的基础,Miller-Larsson A et al. Drug Metab Dispos 1998;26(7):623-630,Miller-Larsson A,et al.Eur Respir J.1999;14:195s,16,位,-OH,决定，酯化,作用为布地奈德独有,布地奈德的,酯化,作用只发生在气道和肺部,大,鼠实验中,，吸入布地奈德,20,分钟后，原药有,70%-80%,在肺部形成酯化物贮存,，,而肌肉组织,和血浆,中,酯化物,未检出,肺内形成“蓄药池”，延长局部抗炎时间,，,而,全身,无滞留和,蓄积,M,iller-Larrsson,et al.,Drug Metab Dispos.1998;26:623-630.,5.0%,丙酸氟替卡松,倍氯米松,10,-1,20,分钟,2,小时,6,小时,吸入后时间,10,肺组织内平均放射活性,(pmol/g/nmol),25.1%,I,布地奈德,布地奈德,vs.,丙酸氟替卡松和倍氯米松,：,P=0.002,7.1%,动物实验结果显示：,布地奈德独特的肺部酯化作用使其,在气道局部停留作用时间更长,与丙酸氟替卡松和倍氯米松相比,动物,实验,，旨在比较不同糖皮质激素（,BUD,、,FP,、,BDP,及非吸入型激素）在气道,的,分布情况,:,大鼠通过体内灌注、气道滴注或吸入方式摄入,3,H,标记的糖皮质激素,摄入后,20,分钟至,24,小时检测大鼠气道、肺,组织,及血浆放射性活度,Vaghi A, Berg E, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2):151-3.,布地奈德有效雾粒输出,为丙酸倍氯米松的,2-3,倍,比较雾化吸入布地奈德（）与丙酸倍氯米松（）的有效,雾粒输出,情况（三种不同的雾化装置,）,体外研究，,各,2ml,，维持,5min,。,体外研究结果显示：与,BDP,相比布地奈德药物颗粒更小，雾化输出效能更高,丙酸倍氯米松,长约,10,微米的针状,布地奈德,2,微米左右类圆形颗粒，增大与组织接触表面积,药物颗粒电镜扫描图,平均可吸入剂量（,%,）,布地奈德雾化液,丙酸倍氯米松雾化液,814%,3-6%,雾化药物,：,小颗粒,增加药物肺部沉积,是更优临床疗效的前提,1,与大颗粒药物相比，小颗粒药物：,不易受上气道及初级支气管分支影响,特异性沉积于下气,道及肺部,婴幼儿,使用小药物颗粒有助于药物肺部沉积增加,文献,平均年龄（月）,纳入患儿数量,研究结论,Schuepp et al,2005,体外实验,体外实验,最佳药物颗粒直径：,大颗粒,Kohler et al, 2008,早产儿,17,雾化小颗粒药物增加肺部沉积,Schuepp et al, 2009,20,10,雾化：小颗粒药物增加肺部沉积，降低口咽部沉积,Amirav I, et al. J Allergy Clin Immunol,2010,125(6):1206-1211.,Vaghi A, Berg E, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2):151-3,.,Schueepp KG et al, J Aerosol Med. 2005 Summer;18(2):225-35,.,Schueepp KG et al, Swiss Med Wkly. 2004 Apr 3;134(13-14):198-200.,Khler E et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2008 Jul;93(4):F275-9.,Schueepp KG et al,Respir Med. 2009 Nov;103(11):1738-45.,布地奈德,2,微米左右类圆形颗粒,2,Miller-Larsson et al, Clin Ther. 2003; 25 Suppl C:C28-41.,Zhou J, et al. Allergy. 2008;63(9):1177-85.,Tsai YG,et al. J Pediatr. 2001 Sep;139(3):433-7.,Mendes ES et al.Eur Respir J. 2003;21(6):989-93.,Miller-Larsson A et al. Drug Metab Dispos 1998;26(7):623-630,Vaghi A, Berg E, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2):151-3.,Amirav I, et al. J Allergy Clin Immunol,2010,125(6):1206-1211.,布地奈德药效特性,与BDP相比，,在,体内的抗炎活性更,强,4,独特,肺部酯化,作用,5,高度,肺,选择性,5,：延长药物在肺局部作用时间并降低,全身不良反应风险。,与,BDP,相比，药物颗粒更,小,雾化输出效能更,高,6,。,小颗粒,增加药物肺部沉积，是更优临床疗效的,前提,7,。,必要的亲水性,1,糖皮质激素高剂量启动非经典途径,2,60,分钟,快速,改善哮喘急性发作患儿的症状体征及肺功能,3,起效快,活性强,效能高,Delacourt C, et al. Respir Med. 2003;97 Suppl BS27-33,一项,为期,14,周的多中心、随机、对照、开放、平行分组,研究,重,度持续性哮喘患儿（,6,个月,-6,岁）,在,常规维持治疗基础上，雾化吸入,BDP,（,800,g/d,）,vs BUD,（,750,g/d,）。,夜间喘息天数（,%,）,治疗,导入期,第,1,个月,第,2,个月,第,3,个月,*,#,*,*,与基线相比，,P=0.002,*,与基线相比，,P=0.001,#,与,BDP,组相比，,P=0.02,BDP,BUD,布地奈德,治疗,重度持续性,哮喘,患儿,减少夜间喘息,天,数,显著优于丙酸倍氯米松,2,个月时夜间,喘息平均,天数,BDP,（,800,g/d,）,组降低,63,%,BUD,（,750,g/d,）组,降低,%,。,两组之间的差异具有统计学意义（）,。,Baran D, et al. Br J Dis Chest. 1987;81(2):170-5,随机双盲交叉,对照,研究 纳入,4-14,岁哮喘患儿,N=21,例，规律使用,ICS,作为控制,治疗,分为两个活性药物治疗期（双盲）,+,一个单,盲,安慰剂,期,，每期持续,3,周,分别给予,BUD,和,BDP,治疗，剂量均为,100,g,Bid,与安慰剂相比 治疗组,PEFR,的改善,%,P0.02,活性药物治疗期间,PEFR,值增加的患者数,P0.05,P0.05,P=NS,儿童哮喘,维持,治疗,布地奈德,改善,PEFR,显著,优于,丙酸倍氯米松,与安慰剂相比，布地奈德治疗组晨间及夜间的PEFR改善率显著高于BDP组（P）,PEFR改善%,活性药物治疗期间，布地奈德组夜间,PEFR,及整体,PEFR,（夜间,+,晨间）得到改善的患者数显著高于BDP组,（P5h,肺选择性机制,作用部位,4,5,酯化作用,仅发生于肺部,前体药代谢,全身皆可,有效性,体内气道抗炎作用强度,6,2.7,*,1*,夜间喘息天数,%,改善,7,（重度持续哮喘患儿维持雾化吸入,2,个月）,BUD,（,750,g/d,）降低,72.7%,#,BDP,（,800,g/d,）降低,63%,肺功能,PEF,R,8,（,100g Bid,儿童维持治疗）,与安慰剂相比,PEFR,改善率,BUD,组高于,BDP,组,#,夜间及总体,PEFR,改善的患者数,BUD,组高于,BDP,组,#,安全性,首过代谢率,9,90%,60%-70%,儿童骨代谢的抑制作用,10,（以,PIIINP,：,III,型胶原合成血清标志物计，与生长速率相关）,低,高,FDA,妊娠安全分级,11,B,C,*,相对作用强度，参照组为,1,#,P,快速,强效,高效,安全性,必要的亲水性,1,在,体内的抗炎活性更强,#,4,药物颗粒更小,#6,首过代谢率更高,#,8,，,对骨代谢的抑制更小,#,9,糖皮质激素高剂量启动非经典途径,2,独特肺部酯化作用,5,雾化输出效能更高,#6,反复使用无明显蓄积,10,；与安慰剂相比未显著增加常见不良反应风险,11,60,分钟快速改善哮喘急性发作患儿的症状体征及肺功能,3,高度肺选择性,5,：延长药物在肺局部作用时间并降低全身不良反应风险。,小颗粒,增加药物肺部沉积，是更优临床疗效的前提,7,。,目前,FDA,批准的唯一妊娠安全分级,B,类的糖皮质激素,12,Miller-Larsson et al, Clin Ther. 2003; 25 Suppl C:C28-41.,Zhou J, et al. Allergy. 2008;63(9):1177-85.,Tsai YG,et al. J Pediatr. 2001 Sep;139(3):433-7.,Mendes ES et al.Eur Respir J. 2003;21(6):989-93.,Miller-Larsson A et al. Drug Metab Dispos 1998;26(7):623-630,Vaghi A, Berg E, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2):151-3.,Amirav I, et al. J Allergy Clin Immunol,2010,125(6):1206-1211.,申昆玲等,.,临床儿科杂志,.2014;32(6):504-511,Birkebaek NH, et al. Arch Dis Child. 1995;73(6):524-7,Klln A et al. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2003; 30 239-256.,Kemp JP, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 1999 Sep;83(3)231,Herman H, et al. Am J Rhinol 2007; 21(1):70-79.,布地奈德药理特性总结,#,：与BDP相比,普米克,令舒,简明处方资料,API,【适应症】,治疗支气管哮喘。,可替代或减少口服类固醇治疗。,建议在其他方式给予类固醇治疗不适合时应用吸入用布地奈德混悬液。,【用法用量】,使用方法详见,“,如何使用普米克令舒？,”,吸入用布地奈德混悬液。,如果发生哮喘恶化，布地奈德每天用药次数和,(,或,),总量需要增加。,吸入用布地奈德混悬液应经合适的雾化器给药。根据不同的雾化器，病人实际吸入的剂量,为标示量的,40,60%,。雾化时间和输出药量取决于流速、雾化器容积和药液容量。对大多,数雾化器，适当的药液容量为,2,4,毫升。,吸入用布地奈德混悬液在贮存中会发生一些沉积。如果在振荡后，不能形成完全稳定的悬,浮，则应丢弃。,起始剂量、严重哮喘期或减少口服糖皮质激素时的剂量：,成人：一次,1,2mg,，一天二次。 儿童：一次,1mg,，一天二次。,维持剂量,维持剂量应个体化，应是使病人保持无症状的最低剂量。,建议剂量：,成人：一次,1mg,，一天二次。,儿童：一次，一天二次。,【不良反应】,在使用吸入用布地奈德混悬液治疗的儿童患者中曾报告过下列不良反应。,常见的不良反应发生率基于三项在美国进行的双盲，安慰剂对照临床研究，共计,945,名年,龄在,12,个月到,8,岁患者（其中,12,个月至,2,岁患者,98,名，,2,至,4,岁患者,225,名，,4,至,8,岁患者,622,名）接受吸入用布地奈德混悬液（每日到,1mg,，为期,12,周）或安慰剂的治疗。吸入用,布地奈德混悬液组不良事件的发生率和性质与安慰剂组相当。样本中含有,605,例男性患者,和,340,例女性患者。患者报告的发生率,3%,的不良事件有呼吸系统感染鼻炎、咳嗽、中耳,炎、病毒性感染、念珠菌病、胃肠炎、呕吐、腹泻、腹痛、耳感染、鼻出血、结膜炎、皮,疹等。,在至少一个药物治疗组中发生率在,3%,或,3%,以上的，且在吸入用布地奈德混悬液组发生率,超过安慰剂组的所有不良事件。,在至少一个药物治疗组中发生率在,3%,或,3%,以上的，且其在吸入用布地奈德混悬液组发生,率相当或低于安慰剂组的所有不良事件：发热、鼻窦炎、疼痛、咽炎、支气管痉挛、支气,管炎和头痛。,普米克,令舒,简明处方资料,API,普米克,令舒,简明处方资料,API,【禁忌】,对布地奈德或任何其它成分过敏者。,【注意事项】,运动员慎用。,服类固醇停药期间，一些患者可能出现口服类固醇撤药相关的症状，如关节和,/,或肌肉痛、倦怠,及情绪低落，即使他们的呼吸功能能够得到维持甚至出现了改善。,由于布地奈德能够进入循环系统，尤其在较高剂量时还可能出现全身活性，因此当服用超过推,荐剂量的吸入用布地奈德混悬液时（参见【用法用量】），或者在治疗中未滴定至最低有效剂,量的情况下，可能出现,HPA,抑制的情况。由于个体对于皮质醇生成的影响的敏感性不同，因此,医师在处方布地奈德混悬液时应考虑此信息。,由于吸入类固醇存在全身吸收的可能性，应当对接受吸入用布地奈德混悬液治疗的患者出现的,任何全身类固醇作用进行观察。术后或者肾上腺功能不全的患者需要严密的观察。在治疗期间,，少数患者可能出现一些全身类固醇治疗的作用，如肾上腺功能亢进，骨密度降低，以及肾上,腺抑制，特别是用较高剂量治疗时。如果出现此类变化，应逐渐减少吸入用布地奈德混悬液的,用药，此撤药方案符合公认的哮喘症状管理程序以及全身类固醇的减药策略。,(,仅供医药专业人士参考,详细处方资料备索,),如向阿斯利康中国报告不良事件，请通过以下方式沟通：,邮件,China.AZDrugSafety,或免费热线,4008208116,或直线电话,阿斯利康（无锡）贸易有限公司 地址：上海市浦东新区亮景路,199,号和,245,号 邮编：,201203,电话：（,86-21,）,60302288,传真：（,86-21,）,58385159,谢 谢！,谢谢观赏！,2020/11/5,31,