恶性肿瘤与血栓马军

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,恶性肿瘤与血栓马军,恶性肿瘤患者血栓栓塞,静脉血栓栓塞症 (venous thromboembolism, VTE),深静脉血栓形成 (deep venous thrombosis, DVT),肺栓塞症 (pulmonary thromboembolism, PE),VTE = DVT + PE,同一疾病，不同阶段、部位的两种表现形式,静脉血栓栓塞症(VTE)是指静脉内形成血凝块，,导致深静脉血栓(DVT)和/或肺栓塞(PE)。,静脉血栓栓塞症 （VTE） 主要的致死性疾病之一,每年VTE导致的死亡人数比乳腺癌或艾滋病死亡人数多45倍,1,2,在美国每年肺栓塞症（PE）导致约三十万人死亡,1,VTE住院患者致死率,1,= 12%,PE: 老年患者中年死亡率达 39%,3,DVT: 老年患者中年死亡率达 21%,3,PE也许是住院患者中最有可能预防的致死性疾病,4,ACS. Breast cancer facts and figures. 2001.,Anderson, et al. Arch Intern Med 1991.,Kniffin,WD,Jr, et al. Arch Intern Med 1994;154(8):861-6.,Clagett, et al. Chest 1995;108:312S-334S.,血栓形成 肿瘤患者的隐形杀手,恶性肿瘤猝死患者的尸检表明：肺栓塞的检出率4555%，脑、肝、心脏及其他脏器血栓形成或栓塞也,非少见。,恶性肿瘤患者易患VTE的因素,Rudolf Virchow (1821-1902),静脉血淤积,血小板异常,肿瘤病人的高凝状态,血管壁损伤,Virchows理论,病例，男，46岁，主要为低热、咳血两周。,经CT及支气管镜诊断为非小细胞肺癌（NSCLC)。,给予健泽及顺泊化疗（GC方案）共进行二,个疗程。停疗后四天突然发生胸痛、呼吸困难。,经上呼吸机治疗无效死亡。,临床诊断：化疗后肺感染，,左心衰竭。,进行局部解剖,死因：肺静脉栓塞。,不同肿瘤或不同治疗方式的血栓发生率,血栓发生率（%）,宫颈癌（n=75）,宫颈癌（n=53）,宫颈癌（n=72）,注：上述肿瘤患者皆为接受化疗者,恶性肿瘤合并VTE死亡率大幅升高,Levitan N, et al. Medicine 1999;78:285,入院后,183,天内的死亡机率,0 20 40 60 80 100 120 140 160 180,0.00,0.20,0.40,1.00,0.80,0.60,DVT/PE 和恶性肿瘤,恶性肿瘤,单纯DVT/PE,非恶性肿瘤,Number of Days,P,robability of Death,肿瘤类型与VTE,肺栓塞发生率,北京协和医院曾回顾,2002,2008,年间,43,967,例实体恶性肿瘤住院患者,120,例,(0.27%),发生肺栓塞,Ma SQ, Lin Y, Ying HY, et al. Solid malignancies complicated with pulmonary embolism: clinical analysis of 120 patients. Chin Med J, 2010;123(1):29-33.,发病机制,高凝状态,血液淤滞,血管壁损伤,肿瘤相关,促凝因子,细胞因子,促凝反应,肿瘤相关,卧床,体弱,瘤栓,肿瘤压迫,肿瘤相关,直接侵蚀,中心静脉置管,抗癌损伤内皮,C因子损伤内皮,Virchows理论,癌症手术患者VTE发生率高达40,癌症患者相关VTE风险因素,危险因素,VTE发生率,癌症手术,2040,中心静脉导管,321,无行动能力,14,化疗,810,激素治疗,2,Hillen Ann Oncol 2000,预防与治疗：临床问题,住院患者是否应该接受针对VTE的预防性抗凝治疗？,门诊、可活动患者是否应该在全身化疗的同时进行预防性抗凝治疗？,手术患者是否需要围手术期VTE预防？,恶性肿瘤患者出现VTE，最佳的可以预防VTE复发的治疗药物？,恶性肿瘤患者没有出现VTE，是否需要接受抗凝药物治疗以提高生存？,Lyman GH, et al. J Clin Oncol 25:5490-5505.,ENDORSE研究全球VTE预防现状,Medical,Surgical,52% at risk for VTE,(50% receive ACCPrecommended prophylaxis),64% at risk for VTE,59% receive ACCP recommended prophylaxis,42% at risk for VTE,40% receive ACCP recommended prophylaxis,68,183,例患者；,32,个国家，,358,个医疗机构,入组时间,PROTECHT研究：化疗患者的血栓预防,那屈肝素组显著降低化疗患者的血栓栓塞风险,2,个组中各发生,11,起静脉血栓栓塞事件,血栓栓塞事件中有,15,起发生在肺癌患者,(,那屈肝素组,4%,，安慰剂组,。,NNT = 22.7%),事件发生率,P=NS,低分子肝素对普外科手术患者进行VTE预防,那屈肝素与安慰剂在接受普外科手术的癌症与非癌症患者中的比较,4498,名病人，多中心、随机、双盲试验,33.5%,伴有癌症,那屈肝素,(0.3 mL,每天一次,),vs.,安慰剂，,至少,7,天,Pezzuoli G,et al. Int Surg 1989;74:205-10,术后出血较安慰剂组少,(p 4,易患因素,年龄65岁 +1,既往DVT或PE病史 +3,1个月内有过外科手术或骨折病史 +2,恶性肿瘤 +2,易患因素,肿瘤 +1,诊断标准PE临床可能性,低中高,排除肺梗塞,肺动脉造影正常+,D-二聚体阴性(高敏感检测法)+-,肺通气-灌注扫描正常+,多排CT正常+,明确诊断肺梗塞,肺动脉造影提示PE+,肺通气-灌注扫描阳性+,下肢静脉超声式近端DVT+,多排CT提示PE+,注：+有确诊价值；-无确诊价值；需进一步检查；诊断价值有争议可考虑进一步检查。,目前主要抗凝药物,普通肝素,需监测APTT，血小板计数,长期应用肝素可能会导致骨质疏松,低分子肝素,无需常规监测,生物利用度接近90,严重出血并发症较少，较安全,维生素 K 拮抗剂,需常规监测INR值,易受许多药物及富含维生素K食物的影响,Xa因子抑制剂磺达肝癸钠,高度选择性X因子间接抑制剂,安全性优良,抗凝药物作用的靶点,X因子,Xa因子,II因子,IIa因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,IX因子,VII因子,Xa因子抑制剂,低分子肝素,普通肝素,维生素K拮抗剂,维生素K拮抗剂,CLOT：,低分子量肝素长期治疗VTE优于口服抗凝药,6个月期间，低分子量肝素治疗癌症患者VTE复发显著低于口服抗凝药，并且无出血危险,结果,达肝素,n=336,VKAn=336,p,值,主要出血,19 (5.6%),12 (3.6%),0.27,任何出血,46 (13.6%),62 (18.5%),0.093,Lee AYY et al. N Engl J Med. 2003;349:146-153,对于肿瘤未发生转移试验组，LMWH治疗组患者的病死率显著低于OAC治疗组,J Clin Oncol，200523(10)：21232129,36 Vs 20，P=0.03,利伐沙班显著减少了有症状复发性VTE事件,Key Outcome,HR,95%CI,Einstein-DVT,Symptomatic recurrent VTE events,0.68*,0.44-1.04,Net Clinical benefit,0.67,0.47-0.95,Total mortality,0.67,0.44-1.02,Cardiovascular events,0.79,0.36-1.71,Einstein-Extension,Symptomatic recurrent VTE events,0.184*,N/A,Net clinical benefit, %,3.5,1.9-6.7,*优效性检验,P,=0.076；非劣效性检验,p,*,p,不良反应,Einstein-DVT,研究中，两组的出血性事件没有显著差异,Buller HR,，ASH Annual Meeting 2010 abstract 187.,FAMOUS试验：低分子量肝素的抗肿瘤作用,随机选取,未患有VTE,的肿瘤患者,（N=385）,LMWH，s.c,每天1次,5000IU/d,12个月,安慰剂, 12个月,此外，Klerck等同样对未发生血栓的晚期恶性肿瘤患者分别随机注射nadroparin或安慰剂，共治疗6周 ，平均随访1年。考察LMWH对没有患静脉血栓的晚期癌症患者生存时间的影响。,J Clin Oncol 23:2130-2135, 2005,结果显示：注射LMWH组患者的生存期平均为8个月，注射安慰剂组患者的生存期平均为是6.6个月，两组具有统计学显著差异。,第12个月,终点评价：Kaplan-Meier 法,55 Vs 36,J Clin Oncol 2004;10:19441948.,低分子量肝素抗肿瘤的多重机制,LMWH 抑制肿瘤细胞起源的内皮细胞，抑制其细胞外,信号调节激酶（ERK）传导途径下游的磷酸化，干扰,细胞的增殖,抑制恶性肿瘤的增殖,LMWH可显著降低bcl-2/bcl-xL二聚体的抗凋亡活性，,从而诱导肿瘤细胞的凋亡,诱导恶性肿瘤细胞的凋亡,LMWH可以与b成纤维生长因子（bEGF）相互作用，发挥强大的,抗血管生成作用,抗肿瘤血管生成,LMWH可通过抑制乙酰肝素酶、抑制选择素等机制抑制,肿瘤的浸润和转移,抑制肿瘤浸润和转移,中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识,一旦确诊静脉血栓栓塞症，应立即开始治疗（疗程5-7天）,可选普通肝素（IV），或低分子肝素皮下注射或磺达肝癸钠,如选华法林长期用药，应有至少5-7天过渡期，联用抗凝药物（如普通肝素，低分子肝素或磺达肝癸钠），直至INR2。,中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识,DVT肿瘤患者应接受3-6个月以上的低分子肝素或华法林治疗,合并PE的患者应接受6-12个月以上的治疗,中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识,推荐低分子肝素单药治疗（不联合华法林）：,近端深静脉血栓形成或肺栓塞的长期治疗,无抗凝禁忌症晚期肿瘤复发性VTE的预防治疗,肿瘤进展或持续高危患者，应考虑长期抗凝治疗,抗凝相关风险,肿瘤常同时存在VTE复发和出血风险，抗凝剂应用复杂,肿瘤所致出血（如血小板减少，肿瘤侵犯血管），并非所有出血是抗凝强度所致,1,2,。,华法林治疗窗窄，其活性受多种药影响,预防与治疗：抗凝药物的使用,药物名称,VTE预防,VTE治疗,逆转药物,普通,肝素,5000IU,Q8h；IU,负荷剂量：80IU/kg,维持剂量：18IU/kg/h,I.V. by drip,鱼精蛋白,低分子肝素,那屈肝素,0.4ml,Qd；I.H,0.01ml/kg,Q12h；I.H.,依诺肝素,40mg,Qd；I.H.,1mg/kg,Q12h；I.H,达肝素,5000U,Qd；I.H.,100U/kg,Q12h；I.H.,人工合成戊糖,磺达肝癸钠,2.5mg,Qd；I.H.,50-100kg:7.5mg,Qd,100kg:10mg,Qd,rhFVIIa,维生素K拮抗剂,华法林,5-10mg/Qd;INR:2-3,用于长期治疗预防复发,rhFVIIa,凝血酶原复合物,减少不良事件，提高患者生活质量,新的抗凝血药的药代动力学特性,药 物 代 谢 半衰期 剂 量 监 测,治疗DVT的新抗凝药物,凝血酶抑制剂,非口服用药 lepirudin * desirubin*,bivalirudin * argatroban*,经口服用药 Dabigatran,Xa抑制剂,非口服用药 Fondaparinux*,经口服用药 Rivaroxaban Apixaban,YM150 DU-176b,LY517717 PRT054021,涉及癌症患者VTE防治的国外指南,美国胸科医师学会指南（ACCP指南）,美国临床肿瘤学会癌症患者静脉血栓栓塞防治指南（ASCO指南）,欧洲临床肿瘤学会指南（ESMO指南）,美国国立综合癌症网络指南（NCCN指南）,Lyman GH, et al. published online ahead of print October 29, 2007.,J Clin Oncol,18万平方米,1200张床,血液肿瘤800床,谢 谢！,人有了知识，就会具备各种分析能力，,明辨是非的能力。,所以我们要勤恳读书，广泛阅读，,古人说“书中自有黄金屋。,”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，,培养逻辑思维能力；,通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，,培养文学情趣；,通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。,有许多书籍还能培养我们的道德情操，,给我们巨大的精神力量，,鼓舞我们前进,。,Thank You !,不尽之处，恳请指正！,