毛细支气管炎：诊断与治疗的新证据

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,毛细支气管炎：诊断与治疗的新证据,哈医大二院 儿内科 田执梁,主要内容,1,毛细支气管炎的基础和临床,2,结合病例谈谈顺尔宁的应用,概述,急性毛细支气管炎是一种主要由呼吸道合胞病毒引起的婴幼儿较常见的下呼吸道感染，仅见于,2,岁以下的婴幼儿，特别是,1,6,个月的小婴儿，病变主要发生在细小支气管，但肺泡也可受累，因此它属于特殊类型的肺炎。北方多数病例发生在冬春季，南方地区夏秋季也有发病。,传统的定义,毛细支气管炎（,bronchiolitis,）是由多种致病原感染引起的急性细支气管炎症，以喘憋、三凹征和喘鸣为主要临床特点。临床上较难发现未累及肺泡与肺泡间壁的纯粹毛细支气管炎，故国内认为是一种特殊类型的肺炎，有人称之为喘憋性肺炎。,定义和病理生理学,尽管“毛细支气管炎”一词是指细支气管炎症，但是能够直接观察到这种情况的可能极小，而往往是对于出现与病毒感染相关的呼吸困难的幼儿作出这样的推论。毛细支气管炎的定义不一，可能因为此,已发表的研究得出的临床证据的多变。,比较英美的差异,在英国，使用这一术语时往往更为明确。诺丁汉大学的研究人员得出一个共识的定义，就是“季节性病毒感染性疾病，以发热、流涕、喘息性干咳为临床特征，查体发现吸气相啰音（或）高调呼气相喘鸣”。,在北美，“毛细支气管炎”术语的应用范围通常更为广泛。,AAP,指南,(,美国儿科协会,),定义的毛细支气管炎为“,2,岁以下儿童的一系列体征和症状，包括病毒感染的上呼吸道前驱症状和随后的进行性呼吸功增加和喘息”。,病理,毛细支气管上皮细胞坏死和周围淋巴细胞浸润，粘膜下充血、水肿和腺体增生、粘液分泌增多。毛细支气管狭窄甚至堵塞，导致肺气肿和肺部不张，出现通气和换气功能障碍。,毛细支气管炎患儿气道的病理变化,病毒感染最初发生于上呼吸道，并在数天内向下播散，导致细支气管上皮炎症，伴有支气管周围白细胞，主要是单核细胞的浸润，以及黏膜下和外膜的水肿。脱落坏死的上皮细胞以及纤维蛋白积聚，导致部分或全部气道的阻塞。气道阻塞的程度可因阻塞部位而发生很大变化，导致临床症状发生迅速变化,“,球,瓣”机制可以导致阻塞部位远端的空气滞留，进而引起气体吸收、肺不张、肺通气,/,灌注比例失调，导致缺氧。肺不张会因婴幼儿缺乏支气管侧支管道而加重，也可能因吸入高浓度氧气而加重，因为高浓度 氧气比室内空气更易被吸收。气道平滑肌收缩似乎对本病的病理影响较小，这可以解释为何临床研究中的支气管舒张剂疗效有限。,分子生物学扩增技术的敏感诊断性检查,RSV,仍然是,50%,80%,病例的病原体。,其他病毒包括副流感病毒，尤其是,3,型副流感病毒、流感病毒和人类偏肺病毒（,HMPV,）。,估计毛细支气管炎病例中由,HMPV,引起者占,3%,19%,。,RSV,以及,HMPV,的临床过程相似,绝大多数儿童在每年广泛传播的冬季流行期间受到感染，其中一部分发展成毛细支气管炎。,分子诊断技术还揭示，毛细支气管炎和罹患其他急性呼吸道疾病的年幼儿童常常感染,1,种以上病毒。混合感染的比例在住院儿童中占,10%,30%,，绝大多数是,RSV,合亲,HMPV,或鼻病毒。最近的一项大规模前瞻性研究发现，在,5,岁的,RSV,感染的住院儿童中，混合感染率为,6%,。然而，混合感染是否会增加毛细支气管炎的严重度仍存有争议。一项小样本研究发现，,RSV,和,HMPV,双重感染可使机械通气风险增加,10,倍。,鼻病毒在毛细支气管炎中的角色尚不清楚，因为既往资料大多描述其在反应性气道疾病或哮喘的年长儿童中能够触发喘息的急性发性。国外一项基于急诊科的多中心研究通过观察,2,岁以下被诊断为毛细支气管炎的儿童，发现鼻病毒感染的儿童以黑种人居多，既往有喘息史，并且比感染其他病毒的婴儿更需要接受皮质类固醇治疗。,基因组是毛细支气管炎研究的新领域。研究发现，许多基因存在单核苷酸多态性，包括先天性免疫缺陷，使患者处于严重毛细支气管炎的高危状态。其他基因，如维生素,D,受体基因也与毛细支气管炎相关，已初步证明新生儿期维生素,D,水平可能与幼儿喘息有关。,免疫学发病机制,免疫学机制,:,恢复期的毛细支气管炎婴儿的分泌物中发现有抗,RSV IgE,抗体；,近来对感染,RSV,的婴儿与动物模型的研究表明在,RSV,感染时有大量的可溶性因子的释放（包括白介素、白三烯、趋化因子）导致炎症与组织破坏；,经胃肠道外获得高抗原性、非活化的,RSV,疫苗的儿童在接触野毒株,RSV,时比对照组更容易发生严重的毛细支气管炎。,目前认为具有过敏体质者，发生,RSV,或其他病毒感染时，更易于引起毛细支气管炎，毛细支气管炎患者日后发生反复哮喘发作，甚至效果哮喘的机制尚不完全清楚。,临床症状,本病仅发生于,2,岁以下小儿，多数在,6,个月以内。,喘憋和肺部哮鸣。呼吸困难可呈阵发性，间歇期呼气性哮鸣消失，严重发作者，面色苍白、烦躁不安，亦口周和口唇发绀。,全身中毒症状较轻，可无热、低热、中度发热、少见高热,.,由于喘憋，,PaO2,降低，,PaCO2,升高，,SaO2,降低而致呼吸衰竭。,本病高峰期在呼吸困难发生后的,4872,小时，病程一般约为,1,周至,2,周。,体检发现呼吸浅而快，,6080,次,/,分，甚至,100,次,/,分，伴鼻翼扇动和三凹征；心率加快，可达,150200,次,/,分，肺部体征主要为喘鸣音，叩诊可呈鼓音，喘憋缓解期可闻及中、细湿罗音,肝脾可由于肺气肿而推向肋缘下，因此可触及肝脏和脾脏。,流行病学研究结果,本病有较高的发病率，但是死亡率较低。,1/3,以上的儿童在,2,岁前患毛细支气管炎，其中，大约高达,1/10,（约占美国所有婴儿的,3%,）需住院治疗，较,1970,年代约,1%,的比例有所上升。,19952003,年美国田纳西医疗保障系统的群体回顾性评估得到的住院率是,7.1%,，提示在某些儿童群体中住院率更高。,尽管本病的住院率似乎有所上升，但死亡率较低；每年与,RSV,感染相关的死亡人数不足,400,人,(,美国的资料,),。绝大多数死亡病例发生在,6,月龄的婴儿，早产、有基础心肺疾病以及免疫缺陷病婴儿是高危群体。,识别重症毛细支气管炎的高危因素,体格检查单项结果的预测价值有限,X,线胸片显示的肺不张与疾病的转归相关。通常,X,线胸片异常与体格检查的总体严重度相关，提示肺不张对病情严重度的评估价值不大。,脉搏血氧仪是与毛细支气管炎预后相关性最强的检测手段。,在最近的一项多中心前瞻性研究中，脉搏氧饱和度水平,5,倍上升的住院似然比相关。,轻度的低氧血症与更严重的疾病过程有关，这可能反映了肺通气,灌注比例的失调,最近英国的一项研究显示，氧饱和度恢复正常的平均时间是其他异常得到改善后的,66 h,。,这些证据进一步支持,:,即在氧饱和度低于,90%,时就明智地给予氧疗,诊断性检测,循证评价的结果并不支持对常规毛细支气管炎病例应用任何诊断性检查。,病毒抗原检测在病毒流行季节高峰期的预测价值普遍较好，但是随着疾病发病率的下降，其价值也显著减小。,对于绝大多数毛细支气管炎患儿而言，临床诊断就足够了，病毒检测对常规处理并无更多价值。,X,线胸片检查对毛细支气管炎的诊断和处理的影响也存在很大差异，不建议将其作为常规。,虽然绝大多数毛细支气管炎病例根据临床证据就能获得诊断，并不需要接受诊断性检查，但是本病的鉴别诊断范围很广，而且必须予以考虑。这在不典型病例中更为重要，例如没有病毒感染的症状、严重呼吸窘迫或频繁的反复发作。对于这种类型的病例，可能就需要通过诊断性评估以排除其他病因。,喘息婴儿的鉴别诊断,病毒性毛细支气管炎,其他肺部感染（例如肺炎、支原体、衣原体、结核病）,喉气管软化症,食管或吸入性异物,胃食管反流,充血性心力衰竭,血管环,变态反应,囊性纤维化,纵隔肿块,支气管源性囊肿,气管食管瘘,治疗方案,毛细支气管炎的治疗主要为氧疗、控制喘憋、病原治疗及免疫疗法。,治疗方案,1,、氧疗,所有本病患儿有低氧血症，因此重症患儿可采用不同方式吸氧，如鼻前庭导管给氧，面罩或氧帐等。,治疗方案,2,、控制喘憋,可用异丙嗪和氯丙嗪，各,1mg/,（,mg.,次）肌注或口服，具有止喘，镇咳和镇静的作用，也可使用氨茶碱口服、静脉滴注或保留灌肠，重症患儿可用沙丁胺醇（喘乐宁）雾化吸入。糖皮质激素用于严重的喘憋发作或其他治疗不能控制者，琥珀酸氢化可的松,510mg/,（,kg.d,）或甲基泼尼松龙,12mg/,（,kg.d,）数小时内静脉滴入。,治疗方案,3,、抗病原体药物治疗,如系病毒感染所致，可用三氮唑核苷静脉滴注或雾化吸入，亦可试用,干扰素肌注，但其疗效均不肯定。怀疑支原体感染者可应用大环内酯类抗生素，有细菌感染者应用适当的抗生素。,治疗方案,4,、生物制品治疗,静脉注射免疫球蛋白（,IVIG,）,400mg/,（,kg.d,）连续,35,天，可缓解临床症状，减少患儿排毒量和缩短排毒期限。静脉注射抗合胞病毒免疫球蛋白（,RSVIVIG,）的疗效与,IVIG,相当，最近生产的抗,RSV,单克隆抗体对高危婴儿（早产儿、支气管肺发育不良、先天性心脏病、免疫缺陷病）和毛细支气管炎后反复喘息发作者的预防效果确切，但容易导致,RSV,发生基因突变，而对该单克隆抗体产生抗性 。,治疗方案,5,、其他,保证液体摄入量，纠正酸中毒，并及时,发现和处理呼吸衰竭及其他生命体征危象。,文献关于治疗的一些观点,支气管舒张剂在毛细支气管炎中的治疗作用,值得怀疑。首先，研究结果不一致，只有少数研究发现有改善。这可能反映了个体患儿之间对治疗反应的差异性。其次，某一研究导致对照组高缓解率（,43%,）的可能原因是，在毛细支气管炎中所观察到的特征性临床差异或是其他支持治疗的效果,在不设对照的研究中，可能被误认为是对支气管舒张剂的治疗反应。治疗组的轻微差异（,57%,）并未达到统计学意义。,应用皮质类固醇治疗毛细支气管炎存在争议。指南中的评价研究显示，应用皮质类固醇并不与临床评分、住院率显著下降或住院时间缩短相关。儿科急诊应用研究网络的一项多中心研究纳入了,600,名之前健康的初患毛细支气管炎的婴儿，发现口服单剂地塞米松与安慰剂比较并不能显著降低住院率或临床评分。,其他治疗,其他用于治疗毛细支气管炎的措施中，白三烯受体拮抗剂孟鲁司特有待研究。在最近的荟萃分析中，雾化吸入高渗盐水与临床评分的改善和住院时间缩短相关。其他治疗包括危重患儿吸入氦气,/,氧气，或经鼻气道正压通气，以及使用肺表面活性物质。,结 论,应进一步 监测研究毛细支气管炎新病因的鉴认，并探究病毒混合感染的作用。,预测指标的相关研究发现，共患病是重要的危险因素。,特异性的体检或诊断性检查结果对大多数毛细支气管炎结果的预测价值较小。,反对常规给予支气管舒张剂或皮质类固醇。今后需要进一步研究探讨这些疗法的联合应用以及其他干预措施如高渗盐水雾化治疗的意义。,第二部分,患者基本信息及病史,性别：男 年龄：,2,岁,身高：,92,厘米 体重：,12kg,主诉：发热、咳嗽、喘息一周。,现病史：患儿一周前受凉后出现发热，体温波动于,37.5,-39.0,，阵发性咳嗽、喘息。于当地医院就诊，诊为“支气管肺炎”，给予抗生素、地塞米松静点。热退，咳嗽、喘息不缓解来院。,既往史：曾于,14,个月和,20,个月时发热、咳嗽、喘息，无药物及食物过敏史，无湿疹，荨麻疹病史，,9,个月时患幼儿急疹，无手术外伤及传染病史。第二次出院后购置雾化吸入泵于家中吸入普米克令舒，博利康尼。,个人史：第二胎第二产，足月顺产，混合喂养，生长发育史正常，预防接种史正常，无接种反应。,家族史：无家族遗传病及传染病史，姐姐身体健康。家族中无过敏史。,体格检查及辅助检查,体格检查：,T,：,36.9,，,R:40,次,/,分，,P,：,120,次,/,分，咽轻充血，肺部听诊可闻及哮鸣音，心音有力，肝脾未触及，神经系统查体未见异常。,辅助检查：血常规：,WBC:12,1,0,9,，,LY%:56%,，,MONO%: 12%,EO%,：,0.2%,。哮喘系列：,IgG:4.5g/L,(7.000-16.000),，,IgA:0.519g/L,（,0.700-4.000,），,IgM: 0.773,（,0.400-2.300,）,IgE:48.0,（,0.0-100.0,），,CRP:3.6mg/L,（,0.0-5.0,）。肺炎支原体抗体：阴性。肺,CT,：肺部平扫未见异常。过敏原：无。,诊断及治疗,诊断：喘息性支气管炎,治疗：头孢呋辛，更昔洛韦，喘定，,甲,强，,雾化吸入普米克令舒,1/2,支、,可必特,1/2,支一日两次。,病情变化及治疗,入院一周，咳嗽减轻，喘息时轻时重。停用雾化,给予顺尔宁口服，一周后喘息逐渐减轻，咳嗽消,失，肺部哮鸣音消失。出院。,嘱继续服用，定期复诊。出院后一月复诊患儿无,喘息咳嗽，三个月后患儿上感一次，有流涕，发,热，无喘息。,不良反应和并发疾病,治疗期间不良反应：无。,并发疾病：无。,1,诊断：喘息性支气管炎,?,还是哮喘？,2,患儿将来是否会发展为哮喘？,3,选择顺尔宁的理由，应用时间及安全性？,问题思考,哮喘的诊断标准,1,反复发作喘息、气促、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理或化学性刺激及病毒性上、下呼吸道感染和运动有关。,2,发作时双肺闻及弥漫性或散在的以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。,3,支气管扩张剂有显著疗效。,4,除外其他引起喘息、胸闷和咳嗽的疾病。,以下情况高度提示哮喘,每月,1,次以上的发作性喘息,活动诱发的咳嗽或喘息,非呼吸道病毒感染所致的间歇性夜间咳嗽,无季节变化的喘息,症状持续至三岁后,病毒感染与哮喘的关系,健康婴幼儿初发哮喘,(RSV,RV,PIV),反复喘息性疾病或婴儿初发毛细支气管炎,喘鸣消失 哮喘（特异体质）,RSV,是导致儿童毛细支气管炎的常见病毒,流行病学调查显示,2,岁得儿童几乎,100%,感染过,RSV,，但只有少数发生喘鸣，说,明与体质有关。,RSV,腺病毒,副流感病毒,流感病毒,A,流感病毒,B,0.7%,6.5%,6.8%,7.8%,78.2%,鼠模型研究发现，感染,RSV,可促使发生过敏,性炎症。呼吸道病毒感染后引发炎症反应源,于两种反应结果：,1,病毒直接损害呼吸道上,皮细胞和组织,.2,感染引发的炎症反应,.RSV,引,发的呼吸道损害主要源于免疫反应，使白三,烯的分泌增加引起喘鸣。,白三烯的生物活性,支气管收缩,粘液分泌增加,水肿,嗜酸性细胞募集,白三烯是病毒感染诱发喘息的重要机制,白三烯是喘息性疾病的重要介质,在,RSV-,毛细支气管炎发病中起关键作用,半胱氨酰白三烯（,LTC4,、,LTD4,、,LTE4,）对,支气管的收缩作用为组胺的,1000,倍,.,哮喘预测指数,严格标准：,3,岁内喘息,3,次,+1,个主要危险因素或,2,个次要危险因素,宽松标准：,3,岁内喘息,1,2,次,+1,个主要危险因素或,2,个次要危险因素,主要危险因素：父母患哮喘,本人有湿疹,次要危险因素：过敏性鼻炎,外周血嗜酸性粒细胞增多,非感冒引起的喘息,哮喘预测指数的预测准确性,符合严格标准：,6,13,岁哮喘发病率高,4.3,9.8,倍,符合宽松标准：,6,13,岁哮喘发病率高,2.6,5.5,倍,不符合预测指数,95%,不发展为哮喘,选择顺尔宁的理由,临床研究显示顺尔宁可以减少,RSV,毛细支气管炎的恶化,恶化患者,的比例(%),Bisgaard H.,Am J Respir Crit Care Med,2003;167:379-383,Montelukast,减少了发生恶化的患者比例*,0,5,10,15,20,25,安慰剂,Montelukast,6.6%,18.2%,*,由于症状严重而退出研究, 或由于肺部症状接受急诊或住院治疗,目前未有研究显示,顺尔宁,可用于,RSV,感染的治疗.,关于已核准的临床适应症和使用剂量，请参考详细的药物处方信息.,临床研究显示顺尔宁可以改善,RSV,毛细支气管炎的症状,Montelukast,能显著改善全天无症状的情况,(,每日中位值),全天无症状,中位值,(,%),Bisgaard H.,Am J Respir Crit Care Med,2003;167:379-383,天,30,20,10,0,0,7,14,21,28,Montelukast (n=61),安慰剂 (,n=55),p=0.015,缺失数据计为症状发作。,目前未有研究显示,顺尔宁,可用于,RSV,感染的治疗.,关于已核准的临床适应症和使用剂量，请参考详细的药物处方信息.,由感染引起的暂时性喘鸣属非过敏性喘鸣，无需长期激素吸入治疗，且患者依从性差，并易造成浪费和毒副作用的发生，增加社会负担。,顺尔宁的优势,口服给药,(,依从性好,),一天一次,安全可靠,(,非激素类,),无食物,/,药物间相互作用,有专门的儿童剂型，口感好,谢 谢,