恶性胶质瘤术后综合治疗

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,Mastertitelformat bearbeiten,Mastertextformat bearbeiten,Zweite Ebene,Dritte Ebene,Vierte Ebene,Fnfte Ebene,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,Mastertitelformat bearbeiten,Mastertextformat bearbeiten,Zweite Ebene,Dritte Ebene,Vierte Ebene,Fnfte Ebene,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,恶性胶质瘤术后综合治疗,胶质瘤是起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性,颅内肿瘤，,WHO,将胶质瘤分为,-,级，,，,级为恶性胶,质瘤，占所有胶质瘤的,77.5%,。,近,30,年，原发恶性胶质瘤发生率逐年递增，年增长率约为,1.2%,，老年人群尤为明显。美国脑胶质瘤注册中心统计每年,新发病例超过,14000,。,胶质瘤的发生是机体内部遗传因素和外部因素相互作用的,结果，具体发病机制尚不明了。,胶质瘤临床表现主要包括颅内压增高及神经功能缺失的症,状和体征,诊断主要依靠,MRI,和,CT,影像学,通过肿瘤切除术或活检术明确病理学诊断,恶性胶质瘤的治疗采取以手术治疗为主，结合放射治疗和,化疗等疗法的综合治疗,手术可以缓解临床症状，延长生存期并获得足够标本用以,明确病例诊断和分子学水平研究,放疗可以杀灭或抑制残余肿瘤细胞，延长生存。,1,常规分割,X,线外照射,2,靶区的确定,3,替莫唑胺的临床应用,4,假性进展,前 言,恶性胶质瘤术后放疗对生存有益,3D-CRT,或,IMRT,可保护正常脑组织，但其推,高放疗剂量的效果在临床上尚未肯定,放疗和化疗的联合已成为恶性胶质瘤的治疗,趋势,1.Laperriere N, et al. Radiother Oncol. 2002;64:259-73.,河南省肿瘤医院,Walker et al. J Neurosurg 1978; 49: 333 - 43,总生存期（月）,A,组,:,手术,+,最佳支持治疗；,B,组,:,手术,+BCNU,；,C,组,:,手术,+,放疗；,D,组,:,手术,+BCNU+,放疗,术后放疗可,延长恶性胶质瘤患者生存期,总生存曲线,中位总生存期：,A,组个月,B,组个月,C,组个月,D,组个月,A,B,C,D,总生存率（,%,）,河南省肿瘤医院,术后放疗,显著延长恶性胶质瘤患者生,存,作者,N,随机分组,中位生存期（周）,P,Andersen,Acta Radiol Oncol Radiat Phys Biol,1978,108,支持疗法,RT,15,23,0.005,Survival at 6mos,Walker,J Neurosurg,1978,135,支持疗法,RT,14,36,0.001,Walker,N Engl J Med,1980,229,CT,RT,31,37,0.003,Kristiansen,Cancer,1981,118,支持疗法,RT +/- CT,23,47,0.05,Sandberg-wollheim,1991,171,CT,RT + CT,42,62,0.028,河南省肿瘤医院,一、常规分割的,X,线外照射,河南省肿瘤医院,常规分割,X,线外照射,术后,2-4,周内尽快开始放疗,常规分割,次，,5,次,/,周,; 6-10MV,电子直线,加速器,X,线外照射,标准剂量,: 60Gy/30-33,次,SRS,：,(X-,刀，,Y-,刀,),作为恶性胶质瘤术后首选治疗方,式,河南省肿瘤医院,手术至放疗的间隔,（周）,中位生存期,（周）,生存时间损失,（周）,2,58,0,4,54,4,6,49,9,8,47,11,10,44,14,Irwin C, wt al. J Neurooncol. 2007 Dec;85(3):339-43.,术后放疗的延迟时间越长，患者生存期越短,术后尽早放疗,有效提高疗效,河南省肿瘤医院,标准放疗剂量：,60Gy,，分割,30-33,次,Chris Irwin,，,J Neurooncol (2007) 85:339343,接受,60Gy,治疗的,GBM,患者的,中位生存时间是,58,周,河南省肿瘤医院,分割方式的改变对,生存率无影响,（,I,级证据 ）,Carsten N, et al.Strahlenther Oncol 2004;180:401-407.,治疗方法,2,年生存率（,95%CI,）,P,值,常规分割放疗,15%,（,11.5-18.5%,）,0.055,改变分割方式的放疗,13%,（,10-16%,）,不同分割方式的放疗对恶性胶质瘤的治疗结果比较,河南省肿瘤医院,近距离放疗增加剂量并,无获益,BTCG,8701,：常规外,照射后行定向植入,125,I,以增加放疗的局部剂量，,并不能延长患者的长期生存（,I,级证据 ）,总生存曲线,总生存期（周）,Selker RG, et al.Neurosurgery 2002;51:343355.,I-125+BCNU(n=133),BCNU(n=137),中位生存期周,中位生存期周,总生存率,河南省肿瘤医院,3D-CRT,或,IMRT,推高放疗剂量,无显著获益,（,II,级证据 ）,Chan JL, et al.,J Clin Oncol,2002; 20: 1635-1642.,IMRT,推量（患者数）,中位生存期（月）,1,年生存率（,%,）,70Gy,（,n=20,）,13.9,60.5,80Gy,（,n=55,）,12.9,50.1,90Gy,（,n=34,）,11.7,47.1,不同推量的,IMRT,对恶性胶质瘤的治疗结果比较,河南省肿瘤医院,适形放射治疗,(MLC),河南省肿瘤医院,适形放射治疗,(MLC),河南省肿瘤医院,体积,-,剂量直方图（,DVH,）评价,河南省肿瘤医院,Souhami L, et al.,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;60:853-860.,RTOG 9305,：,常规放疗辅以,BCNU,后，继续给予,SRS,并不能延长,GBM,患者生存期（,I,级证据 ）,总生存曲线,总生存率（,%,）,SRS,治疗不能延长,GBM,患者生存期,河南省肿瘤医院,SRS,可使,复发,GBM,患者生存获益,SRS,后的总生存率,（,6,个月时为,72%,，,12,个月时为,38%,）,SRS,适用于常规外照射后的推量或作为复发肿瘤治疗的选择方式之一，此治疗对,体积较小的肿瘤有优势,河南省肿瘤医院,总 结,术后早期放疗能有效提高恶性胶质瘤的疗效,标准放疗总剂量为,54-60Gy,，,30-33,次分割,一定剂量范围内，增加肿瘤照射剂量并不能获益,分割方式的改变对生存率无影响,采用近距离放疗增加剂量并无获益,3D-CRT,或,IMRT,推高放疗剂量无显著获益,SRS,适用于常规外照射后的推量或作为复发肿瘤治疗的选择方式之一,河南省肿瘤医院,二、靶区的确定,河南省肿瘤医院,局部放疗,对于恶性胶质瘤患者，,局部照射和全脑照射的治疗结果无显著差异,（,I,级证据 ）,Phillips C, et al. Radiotherapy and Oncology. 2003;68:23-26.,总生存曲线,河南省肿瘤医院,靶区的确定,综合所有影像学上显示的肿瘤及相关水肿，并外扩足够的边界,对于强化的高级别胶质瘤，最初的CTV为强化的肿瘤加上FLAIR像或T,2,像上异常显示并,再,外扩约2cm，而后缩野推量时，仅包括强化肿瘤外2cm,Perez, Bradys. Principles and Practice of Radiation Oncology. 5th Edition.726.,河南省肿瘤医院,三、替莫唑胺（,TMZ,）的应用,河南省肿瘤医院,替莫唑胺,-,新型烷化剂，具有,卓越药理学特性,生理,pH,自发水解，,通过,DNA,甲基化,诱导肿瘤细胞调亡,口服方便，生物利用度接近,100%,有效透过血脑屏障，迅速进入脑脊液，直达肿瘤病灶,无蓄积性毒性,耐受性良好，不良反应可预测,河南省肿瘤医院,GBM,替莫唑胺（,TMZ,）,75mg/m,2,同步放化疗，并随后行,6,个周期的,TMZ,辅助化疗,MGMT,启动 子甲基化者 获益更多,河南省肿瘤医院,试验一 高剂量放疗条件下：,替莫唑胺同步放化疗优于单纯放疗,河南省肿瘤医院,研究背景,对于高级别的恶性胶质瘤的治疗，,HD-CRT(,大剂量放疗，,70Gy),是其中的治疗方案之一,研究的目,:,比较替莫唑胺同步放化疗与单独,HD-CRT,的疗效,Watkins JM,et al, J Neurooncol(2009)93:343-348,河南省肿瘤医院,研究方案,John M.Watkins et al,J Neurooncol(2009)93:343-348,HD-CRT,大剂量放疗（,78Gy,）,泰道,剂量：标准方案,河南省肿瘤医院,John M.Watkins et al,J Neurooncol(2009)93:343-348,替莫唑胺同步放化疗优于单独放射治疗,河南省肿瘤医院,试验二 替莫唑胺同步放化疗,+,替莫唑胺辅助化疗,优于,单纯放疗,+,替莫唑胺辅助化疗,河南省肿瘤医院,治疗方案,David J Sher, J Neurooncol (2008) 88:43-50,注：,a.,本研究中所有患者均接受总剂量为,60Gy,的局部放疗,b.,替莫唑胺同步放化疗阶段的剂量方案为标准方案：,河南省肿瘤医院,David J Sher, J Neurooncol (2008) 88:43-50,TMZ,同步,+,辅助比单纯放疗,+,辅助,获益更多,河南省肿瘤医院,TMZ,同步放化疗期间并,未增加不良反应,David J Sher, J Neurooncol (2008) 88:43-50,血小板减少症,3,级,2 (10%)0,4,级,3 (14%)0,中性粒细胞减少症,3,级,1 (5%)1 (5%),4,级,3 (14%) 0,胃肠道反应,3,级,2 (10%)0,4,级,0 1 (5%),放射性皮炎,3,级,00,4,级,0 0,不良反应,TMZ,同步放化疗,+TMZ,辅助化疗组,（,N=22,）,单独放疗,+TMZ,辅助化疗组（,N=21,）,河南省肿瘤医院,试验三 替莫唑胺同步放化疗,+,辅助化疗,优于单纯放疗,大型国际,III,期临床研究,EORTC 26981,河南省肿瘤医院,研究设计,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987,注：,a.,本研究中所有患者均接受总剂量为,60Gy,的局部放疗,b.,替莫唑胺同步放化疗阶段的剂量方案为：每天,75mg/m,2,放疗期间每天用药一,次,c.,替莫唑胺辅助治疗阶段的剂量方案为：每天,150mg/m,2,-200mg/m,2,连续用药,5,天，每,4,周重复。多数患者持续给药直至疾病进展。,河南省肿瘤医院,TMZ,同步放化疗显著延长患者的,无进展生存期,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987,Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,河南省肿瘤医院,TMZ,同步放化疗,显著延长患者总生存期,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987-996,河南省肿瘤医院,5,年随访结果：替莫唑胺同步放化疗,+,辅助化疗具有,长期生存获益,Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,TMZ,同步放化疗,+,辅助化疗的,2,年、,3,年、,4,年、,5,年的生存率均显著优于单独放疗,河南省肿瘤医院,替莫唑胺同步放化疗保证患者生活质量,对参加,EORTC 26981,研究的,573,名患者中的,490,名患者进行健康相关生活质量（,HRQOL,）的随访评估,图中可以看出，泰道,同步放化疗在达到有效治疗的同时，并未影响患者的生活质量，其,HRQOL,总体评分自基线无显著改变,Stupp R et al. Lancet Oncl 2005;6:937-44.,河南省肿瘤医院,替莫唑胺同步放化疗,并未显著增加,3-4,级毒性反应,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987,Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,单独放疗,n=286%,泰道同步放化疗,n=287%,贫血,0,1,白血球减少症,0,3,嗜中性白血球减少症,0,4,发热性中性粒细胞减少症,0,1,血小板减少症,0,3,疲劳,/,体力状况,6,9,皮疹,/,皮肤科,1,1,恶心,/,呕吐,1,1,感染,2,3,视力,1,1,非血液学毒性,血液学毒性,河南省肿瘤医院,AA,、,AO,和,AOA,替莫唑胺（,TMZ,）,75mg/m,2,同步放化疗，并随后行,6,个周期的,TMZ,辅助化疗,1p,和,19q,同时缺失的病人对放疗和化疗更敏感，预后更好。,河南省肿瘤医院,四、假性进展,河南省肿瘤医院,定 义,恶性胶质瘤患者放疗后，特别是联合,TMZ,治疗后，常常很快出现原有增强病灶体积变大，甚或出现新的增强病变的现象，由于这一表现在影像上酷似肿瘤进展，学者称之为假性进展,Chamberlain MC, et al. J Neurooncol 2007;82:81-83.,河南省肿瘤医院,临床特征,假性进展属于治疗相关的反应，与肿瘤进展无关，发生率与放疗剂量有关,假性进展的发生多见于治疗结束后,2,个月内，且多无临床症状和体征，和传统概念的放射性坏死相比，即使不予治疗也可缩小或保持稳定,MGMT,低表达者假性进展发生率明显高于,MGMT,高表达者,Brandes AA, et al. J Clin Oncol 2008;26:2192-2197.,河南省肿瘤医院,假性进展和疾病进展的区别,MR,灌注、,MRS,、,DWI,、,FDG-PET,对假性进展和肿瘤进展的鉴别帮助不大,新的带氨基酸的示踪剂如,11,C-,蛋氨酸，,18,F-,乙基酪氨酸对其鉴别有帮助,临床症状和体征不能预测复发和假性进展,强调医生临床经验的重要性,河南省肿瘤医院,两名,GBM,患者,- RT/TMZA,进展，,B,缓解,手术后，放疗前,放疗后,1,个月,A,B,事实上，相反是存在的！,手术后，放疗前,放疗后,1,个月 放疗后,5,个月,A,B,假性进展,手术后，放疗前,放疗后,1,个月 放疗后,5,个月,放疗后,11,个月,A,B,27 cc 47 cc 34 cc 0.4 cc,假性进展,放疗后,11,个月 放疗后,36,个月,假性进展发生率,替莫唑胺同步放化疗的假性进展发生率高于单纯放疗,单纯放疗后有,9%,的患者发生假性进展,1,替莫唑胺同步放化疗分别有,21%,和,31%,的患者出现假性进展,2,3,1.de Wit MC et al. Neurology 2004;63: 53537.,2.Brandes AA, et al. J Clin Oncol 26:2192-2197, 2008.,3.Taal W et al. Cancer. 2008; 113:405-10.,河南省肿瘤医院,相关因素,与化疗的加用 尤其是替膜唑胺的应用有关,与照射剂量有关,与治疗的强度有关,与年龄及照射体积关系不大,河南省肿瘤医院,MGMT,启动子甲基化与假性进展的关系,特征,TTP(,月,),OS(,月,),MGMT,启动子甲基化,中位生存时间,11.7,20.7,甲基化,21.9*,43.6*,未甲基化,9.2,16.8,MRI,首次检查结果,假性进展,20.7*,38*,早期进展,5.7,10.2,无疾病进展图像,11.4,20.2,Alba A. Brandes,et al,MGMT Promoter Methylation Status Can Predict the Incidence and Outcome of Pseudoprogression After Concomitant Radiochemotherapy,in Newly Diagnosed Glioblastoma Patients,J Clin Oncol 26:2192-2197.,*,表示,P,值具有统计学显著性差异,MGMT,启动子甲基化，患者,具有显著生存获益,；,出现假性进展， 患者,具有显著生存获益,；,MGMT,启动子甲基化，患者,假性进展发生率增加,；,河南省肿瘤医院,出现假性进展的患者,生存期延长,Alba A. Brandes,et al,MGMT Promoter Methylation Status Can Predict the Incidence and Outcome of Pseudoprogression After Concomitant Radiochemotherapy,in Newly Diagnosed Glioblastoma Patients,J Clin Oncol 26:2192-2197.,河南省肿瘤医院,假性进展的处理,如患者无临床症状，原则上应继续使用替莫唑胺辅助化疗,如患者有临床症状，或增强病变短期快速增大应考虑活检,/,手术,如发现病变主要为坏死灶，,即证实为假性进展，,则,应,继续替莫唑胺辅助化疗,如发现病变为疾病进展：,替莫唑胺剂量密度调整方案,辅助新型化疗药物,河南省肿瘤医院,结 论,1.,方式和方法,术后,2-4,周尽快开始放疗,常规分割（,次，,5,次,/,周）,6-,10MV X,线的外照射,标准剂量为,60Gy/30-33,次,SRS(X-,刀，,Y-,刀,),作为恶性胶质瘤术后首,选的治疗方式,河南省肿瘤医院,结 论,2.,靶区的确定,最初的临床靶体积（CTV,1,）为 T,1,加权像肿瘤增强区域+FLAIR/T,2,加权像上的异常区域+外放2cm,缩野推量时的,CTV,2,为,T,1,加权像肿瘤增强区域,+,外放,2cm,肿瘤局部照射,Perez, Bradys. Principles and Practice of Radiation Oncology. 5th Edition.726.,河南省肿瘤医院,结 论,3.,同步放化疗,GBM,：强烈推荐替莫唑胺（,TMZ,）,75mg/m,2,同步放化疗，并随后行,6,个周期的,TMZ,辅助化疗,AA,、,AO,和,AOA:,可推荐以上治疗方案,MGMT,低表达者获益更多,河南省肿瘤医院,结 论,4.,假性进展,假性进展是放疗后出现的与治疗相关的影像学变化，与肿瘤进展无关,TMZ,同步放化疗后假性进展的发生率增加，出现假性进展的时间提前,假性进展和复发鉴别困难，需特别关注,河南省肿瘤医院,谢 谢 ！,河南省肿瘤医院,谢谢大家！,