急诊感染思路

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,急诊感染思路,感染性疾病仍是威胁人类健康的重要疾病,至今，感染性疾病仍是全球人类需要共同面临的挑战,Harrison Principles of Internal Medicine 16,th,Edition.,急诊科常见就诊病因分析,2003,年,-2006,年急诊常见病种构成比,1,(N=29637),构成比,(%),外科,(n=10758),循环,(n=3315),呼吸,(n=5355),消化,(n=3206),中毒,(n=947),妇科,(n=961),五官,(n=1318),神经,(n=3015),内科,一项回顾性分析,2003,年,1,月,1,日,-2006,年,12,月,30,日急诊科就诊资料完整的病例的研究，其中包括,29637,例急诊病例及,507,例急诊死亡病例,唐锐先等。中国急救医学。,2007,年第,10,期第,901,页,-904,页。,急诊患者死亡病因分析,呼吸,/,创伤,(,外科,),疾病分列急诊死亡病因的第二和第三位,1,一项回顾性分析,2003,年,1,月,1,日,-2006,年,12,月,30,日急诊科就诊资料完整的病例的研究，其中包括,29637,例急诊病例及,507,例急诊死亡病例,唐锐先等。中国急救医学。,2007,年第,10,期第,901,页,-904,页。,呼吸,创伤,(,外科,),循环,消化,中毒,猝死,自杀,死因不祥及其他,急诊就诊的各种原因调查显示：急诊感染或合并急性感染占急诊就诊病因的第一位,1,郭树彬，张波，陈旭岩，王炜芳，尹明等。世界急危重病医学杂志。,2006,年第,5,期第,1512,页,-1515,页,薛晓艳。中华急诊医学杂志。,2006,年第,12,期第,1118,页,-1121,页。,Solomkin JS et al. Clin Infect Dis. 2003;37:997-1005.,肺部感染,CAP/HAP/,吸入性肺炎,/AECOPD,国外学者研究表明：,75,的社区获得性肺炎,(CAP),在急诊科进行初始诊断和治疗,2,复杂性腹腔内感染,(,腹腔中空脏器穿孔,/,损伤,),是外科常见疾病,脓肿形成,/,腹膜炎,(,原发性,/,继发性,),3,急诊科常见的感染性疾病,为什么要重视急诊科感染的诊治,感染病人构成最丰富、最复杂,CAI,的重症感染和高危人群几乎首诊急诊科,真正意义上的严重感染患者,(,跨系统、跨科，伴有,MODS,），无论,CAI,HAI,，常滞留急诊科,急诊科医师面临的挑战,面对大量社区获得性感染：分层，识别高危人群，诊断和排除诊断,面对大量的医院获得性感染,HAI,：识别严重感染，分期，推断耐药菌的可能性,如何合理选择抗感染治疗方案：预防用药的指征和方法，治疗用药的选择,抗感染治疗面临的问题和困惑,诊断,微生物学诊断较困难,缺乏局域药敏资料,特殊致病菌的检测困难,留送标本不当和解读报告困难,认识误区：重症感染医院感染,医院感染耐药菌感染,疾病诊断不清或延迟,抗感染治疗面临的问题和困惑,治疗,预防用药混乱,忽视社区获得性感染中非典型菌、病毒及混合感染问题，滥用抗生素,静脉用药比例过高或从不序贯口服,复杂问题简单化，忽视方案个体化,面对危重病人的严重感染犹豫不决、延迟治疗普遍，或升阶梯、或盲目频繁更换治疗方案,急性社区获得性感染,的诊断思路与治疗原则,一开始就正确,急诊抗感染治疗的诊疗思路,第一步,诊断与排除诊断,第二步 推断可能的病原菌,第三步 病情严重程度的评价,第四步 初始经验治疗,第五步 初始经验治疗的评价和处理,急诊抗感染治疗的诊疗思路,是否感染？,病原学诊断,经验性诊断,病原学诊断,细菌 需氧,G+,球菌,需氧,G-,杆菌,厌氧菌,病毒,真菌,支原体,立克次体,衣原体,原虫,感染地点,:,社区或医院,病程,感染部位,宿主情况,细菌学资料等,经验性诊断,（美国,Cunha BA.) (Med Clin North Am 2001:85 (1):43,临床肺炎,（,X,线确认）,无肺外表现,肺外表现,典型细菌性肺炎,动物接触史,肺炎链球菌,流感杆菌,卡他莫拉菌,A,组链球菌,吸入性肺炎,肺炎支原体,肺炎衣原体,军团菌,鹦鹉热,Q,热,土拉菌,相对缓脉,相对缓脉,支原体,肺炎衣原体,军团菌,土拉菌,病（兔,咬热）,鹦鹉热,Q,热,（）,（）,（）,（）,（）,（）,肺炎临床诊断路径,急诊抗感染治疗的诊疗思路,第一步 诊断与排除诊断,第二步,推断可能的病原菌,典型菌、非典型病原体、厌氧菌、病毒，混合感染？细菌细菌，细菌非典型病原体、其它,掌握致病菌的耐药状况,第三步 病情严重程度的评价,第四步 初始经验治疗,第五步 初始经验治疗的评价和处理,多个国家和地区,CAP,的病因学调查结果,国家,/,年度,样本量,肺炎链球菌,(,),流感嗜血杆菌,(%),肺炎支原体,(%),肺炎衣原体,(%),瑞典,/2003,n=177,32,28.0,18.0,5.0,挪威,/2001,n=345,36.2,3.4,8.7,8.7,西班牙,/1999,n=228,23.9,2.3,1.3,13.5,西班牙,/1999,n=227,29.0,11.0,5.0,7.0,阿根廷,/2000,n=346,24.0,12.0,13.0,8.0,加拿大,/2005,n=507,5.9,4.9,15.0,12.0,中国台湾,2005,n=168,23.8,4.8,14.3,7.1,中国大陆,/2006,n=610,10.3,9.2,20.7,6.6,张劲农主编，循证呼吸病治疗学,.,武汉大学出版社,.2007.,肺炎链球菌是社区获得性感染中最重要的病原体,非典型病原体占有重要地位,全球非典型病原菌发生率总体为,22%,1,欧洲,:21%,美国,: 22%,加拿大,:22%,拉丁美洲,:21%,亚洲,:23.5%,2,非洲:20%,Forest W.A et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175:1086-1093.,Ngeow YF et al. Inter J Infect Dis. 2005;9:144-153.,(N=4337),AECOPD,与早发性,HAP,流行病学,Obaji Sethi. Drugs and Aging. 2001;18:1-11,14.2%,31.2%,14.0%,6.4%,34.2%,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,卡他莫拉菌,金黄色葡萄球菌,其他,流感嗜血杆菌是,AECOPD,最常见的病原菌,1,早发性,HAP,的致病菌以肺炎链球菌及流感嗜血杆菌为主,复杂性腹腔内感染流行病学,兼性和需氧的,G,-,菌 分离率,大肠杆菌,克雷伯菌,绿脓杆菌,变形杆菌,肠杆菌属某些种,其他革兰阴性菌,71.3%,14.3%,14.1%,5.2%,5.1%,12.3%,G,+,菌 分离率,链球菌,粪肠球菌,屎肠球菌,肠球菌某些种,金黄色葡萄球菌,38.0%,11.6%,3.4%,7.8%,3.5%,Solomkin JS et al:,Intra-abdominal infections. In: Schwartz SI, Shires GT, Spencer FC, et al: Principles of Surgery, 7th ed. New York: McGraw-Hill Book Co., 1999:1541-42.,厌氧菌 分离率,脆弱拟杆菌,其他拟杆菌属,梭菌属,普雷沃菌属,消化链球菌属,梭形杆菌属,真杆菌属,其他,34.5%,71.0%,29.2%,12.0%,16.7%,8.6%,16.5%,19.4%,702,例腹腔内感染患者不同细菌的发病率,1,致病菌耐药性的评估,耐药性数据来源于流行病学资料,关注细菌耐药性变迁的趋势,耐青霉素肺炎链球菌仍然呈增加趋势，并与,内酰胺类存在交叉耐药,我国大环内酯对肺炎链球菌耐药性超过,70,我国已有耐大环内酯肺炎支原体临床株报道，并呈高度耐药趋势,(2009),1,Yang Liu et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, May 2009, p. 21602162,肺炎支原体耐药现象严重，呈蔓延趋势,1968 1999 2000 2002 2003 2005 2006 2007,1968,年报道首次分离出耐大环内酯肺炎支原体,1999,年日本首次发现耐红霉素肺炎支原体,2005,年中国首次发现耐红霉素肺炎支原体,2007,年法国出现肺炎支原体耐药株,日本,2000-2003,年分离的,76,离肺炎支原体中,13,株为耐药株,2002-2006,年日本肺炎支原体对大环内酯耐药情况日趋严重,尚无文献报道对四环素和喹诺酮耐药的肺炎支原体临床株,急诊抗感染治疗的诊疗思路,第一步 诊断与排除诊断,第二步 推断可能的病原菌,第三步,病情严重程度的评价,第四步 初始经验治疗,第五步 初始经验治疗的评价和处理,临床常用评估患者病情的评分标准,评分标准,PSI,1,CURB,2,CURB-65,3,年代,1997,1996,2003,主要内容,20,个临床及实验室指标分为,5,个风险等级,分为轻度，中度，重症,4,项临床易于观察的评价指标,包括意识，尿素，呼吸频率，血压,在,CUBR,基础上添加,“年龄,65,岁作为第,5,项评价标准”,优点,可很好的区分患者应接受门诊治疗还是住院治疗,易于执行,简单易行,联合使用,PSI,与,CUBR-65,评价标准的优势,社区医院或门急诊医生可采用,CUBR-65,评价标准快速评估,CAP,患者病情,有条件的情况下，可参考,PSI,评价标准评估患者疾病严重情况及时采取有效的处理措施,Fine MJ et al. N Engl J Med. 1997;336:243-250.,Neill AM et al. Thorax. 1996;51:1010-1016.,Lim WS et al. Thorax. 2003;58:377-382.,急诊抗感染治疗的诊疗思路,第一步 诊断与排除诊断,第二步 推断可能的病原菌,第三步 病情严重程度的评价,第四步 初始经验治疗,第五步 初始经验治疗的评价和处理,初始经验治疗的考虑,一旦,怀疑,存在严重感染，,立即,应用广谱抗生素进行经验性治疗,选择的抗生素要确保,覆盖,所有,可能,的致病菌,不要保留,广谱抗生素为最后选择,早期使用抗生素对预后的影响,对,18,209,例胸片确诊为肺炎的年龄,65,岁的医保患者进行一项国际性、随机抽样的回顾性研究,预后取决于使用抗生素的时间,:,住院死亡率,30,天死亡率,住院中位数超过,5,天的患者比率,%,30,天再次住院率,Houck PM et al. Arch Intern Med 2004; 164:637-44,早期使用抗生素对预后的影响,Houck PM et al.,Arch Intern Med,2004; 164:637-44,变量,所有患者,4,小时内使用抗菌素,4,小时后使用抗菌素,已校正的,OR,p,值,30,天死亡率,12.0,11.6,12.7,0.85,.005,住院死亡率,7.0,6.8,7.4,0.85,.03,LOS5,天的患者,%,43.3,42.1,45.1,0.90,.003,30,天再入院率,13.4,13.1,13.9,0.95,.34,多变量分析筛选出的与病死率相关的独立危险因素研究,Leroy O. Intensive Care Med 1995; 21:24-31,有效的初始治疗可明显降低患者病死率,相对危险度,严重感染患者不恰当的初始治疗增加了死亡率*,0%,20%,40%,60%,80%,100%,Luna, 1997,Ibrahim, 2000,Kollef, 1998,Harbarth, 2003,Rello, 1997,Alvarez-Lerma, 1996,恰当的初始治疗,不恰当的初始治疗,Mortality*,Valles, 2003,*,指感染相关的死亡率,Alvarez-Lerma F et al.,Intensive Care Med,1996;22:387-394,Rello J et al.,Am J Respir Crit Care Med,1997;156:196-200; Harbarth S et al.,Am J Med,2003;115:529-535,Kollef MH et al.,Chest,1998;113:412-420;,Ibrahim EH at al.,Chest,2000;118:146-155,Luna CM et al.,Chest,1997;111:676-685; Valles J et al.,Chest,2003;123:1615-1624,正确选择初始经验感染治疗方案,充分掌握抗菌药物特性,抗菌谱、体外活性、组织穿透性,内酰胺药物的选择,/,必须联合大环内酯？,氟喹诺酮类？,抗菌药物用法和剂量,评估抗菌药物安全性,其它,遵循指南,抗菌药物,作用机制,常见药物,抗菌谱,G,菌,G,菌,厌氧菌,非典型病原体,青霉素类,头孢菌素类,碳氢霉烯类,抑制细菌细胞壁聚肽糖合成,/,引起细菌溶解,阿莫西林,头孢呋辛,厄他培南,O,O,O,O,O,O,氟喹诺酮类,抑制,DNA,螺旋酶，阻碍,DNA,合成,左氧氟沙星,莫西沙星,O,大环内酯类,与细菌核糖体,50S,亚单位结合，影响细菌蛋白合成,阿奇霉素,O,O,常见抗菌药物抗菌机制与抗菌谱,“,”,对多数菌敏感；“,O,”,对多数菌临床无效或不敏感；“,”,尚无资料。,喹诺酮的组织穿透力,部位,环丙沙星,a,左氧氟沙星,a,加替沙星,a,莫西沙星,a,房水,0.13,0.23,脑脊液,0.37,0.16,0.36,2,1.82,6,胆道,炎性水泡液,1.17,0.96,1.17,0.84,前列腺,前列腺液,2.26,1.7,5,前列腺组织,1.86,1.28,1.7,3,尿液,9.5,1. Zhanel GG et al . Drugs. 2002;62(1):13-59; 2.,桑福德,热病,指南,2008,年第,38,版,3. Wagenlehner FM et al. J Chemother. 2006 Oct;18(5):485-9.,4. Wagenlehner FM et al. Int J Antimicrob Agents. 2008 Jan;31(1):21-6 5.,莫西沙星国外说明书,6. Kyriaki Kanellakopoulou.et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2008 61(6):1328-1331,a,组织,/,血清的比值 或组织液,/,血清的比值,喹诺酮的组织穿透力,部位,环丙沙星,a,左氧氟沙星,a,加替沙星,a,莫西沙星,a,呼吸道,肺泡巨噬细胞,10.6,18.5,26.5,24.5,支气管粘膜,1.7,1.55,1.65,2.07,上皮细胞粘膜液,1.9,2,1.67,6.95,唾液,0.73,0.8,0.83,痰液,0.58,1.37,1.27,1. Zhanel GG et al . Drugs. 2002;62(1):13-59; 2.,桑福德,热病,指南,2008,年第,38,版,3. Wagenlehner FM et al. J Chemother. 2006 Oct;18(5):485-9.,4. Wagenlehner FM et al. Int J Antimicrob Agents. 2008 Jan;31(1):21-6 5.,莫西沙星国外说明书,6. Kyriaki Kanellakopoulou.et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2008 61(6):1328-1331,a,组织,/,血清的比值 或组织液,/,血清的比值,依从指南可以降低治疗失败和死亡率,n,%,依从,126/974,12.9,未依从,49/249,19.7,治疗失败率,死亡率,Menendez R et al.,AJRCCM,2005; 757-62,n,%,依从,52/960,5.4,未依从,22/245,8.9,P,P,国外指南对氟喹诺酮的推荐,常用指南介绍,患者情况,推荐意见,IDSA/ATS 2007 CAP,门诊患者*,单用呼吸氟喹诺酮（莫西沙星）,或,-,内酰胺类,+,大环内酯,住院非,ICU,患者,呼吸氟喹诺酮,或,-,内酰胺类,+,大环内酯,ICU,住院患者,呼吸氟喹喏酮,或,-,内酰胺类,+,阿齐霉素,如合并铜绿假单胞菌感染,联合抗绿脓活性的喹喏酮（如环丙沙星）,IDSA/ATS 2005 HAP,早发,HAP,莫西沙星，环丙沙星,，左氧氟沙星 或头孢菌素，亚胺培南，氨苄西林,/,舒巴坦,合并铜绿假单胞菌感染迟发,HAP,联合抗绿脓活性的喹喏酮,(,环丙沙星,),Gold 2007,AECOPD,急性加重患者,-,内酰胺酶抑制剂、,氟喹诺酮类,、第二、三代头孢菌素类、,2003,年,IDSA,腹腔内感染治疗指南,复杂性腹腔感染患者,联合方案：,氟喹诺酮类甲硝唑,*,既往,3,月使用过抗菌药物,在我国指南对氟喹诺酮的推荐,常用指南介绍,患者情况,部分推荐意见,社区获得性肺炎指南,(2006,年,),年龄,65,岁，存在基础疾病的患者,呼吸喹诺酮类（如莫西沙星）,医院获得性指南草案,(1999),患者入院时不存在、也不处感染潜伏期,而于入院,48 h,后在医院发生肺炎的患者,轻、中症,HAP:,呼吸氟喹喏酮（如莫西沙星）,围手术期抗菌药物治疗指南,(2006),泌尿外科手术患者,环丙沙星,初始氟喹诺酮经验性治疗可显著降低患者死亡率,-,内酰胺类,/,-,内酰胺抑制剂,+,大环内酯类,77%,氨基糖甘类,+,其它抗生素,21%,无抗假单胞活性的,3,代头孢,无抗假单胞活性的,3,代头孢,+,大环内酯类,2,代头孢,+,大环内酯类,29%,氟喹诺酮类,36%,0.00,0,入院天数,校正的死亡率,0.20,0.18,0.16,0.14,0.12,0.10,0.08,0.06,0.04,0.02,5,10,15,20,25,30,Gleason et al. Arch Intern Med. 1999. 159:2562-2572,一项对,12945,例老年,CAP,住院患者研究，分析入院初始抗菌药物选择与,30,天病死率的关系,初始应用的,抗生素,总例数,(n=12,945),社区居民,(n=9,751),养老院居民,(n=3,194),三代头孢菌素,二代头孢菌素,+,大环内酯类,三代头孢菌素,+,大环内酯类,氟喹诺酮类,*,患者来源,Gleason et al Arch Intern Med 1999; 159:2562,*,初始氟喹诺酮经验性治疗可显著降低患者,30,天的死亡率,常见抗感染药物主要不良反应,抗菌药,常见,少见,备注,青霉素类,过敏反应,;,皮疹,(,氨苄西林,.,阿莫西林尤为常见,):,腹泻,(,氨苄西林尤为常见,),胃肠道反应,(,口服制剂,):,药物热,:Coombs,试验阳性,:,静脉炎及肌注处硬结,:,赫氏反应,(,用于梅毒及其他螺旋体感染时,),可引起过敏性休克；有过敏史者慎用，所有病人应用青霉素类药物前均必须做皮肤试验，肾功能不全时大剂量应用易引起抽搐、癫痫发作,头孢菌素,静脉炎,;,腹泻,(,头孢哌酮,.,头孢克肟尤为常见,);,肌注时臀部疼痛,过敏反应,(,过敏性休克少见,):,腹泻及艰难梭菌肠炎,;,低凝血酶原血症而致出血,(,头孢孟多,.,头孢哌酮,.,拉氧头孢,),部分病人（,5%,7%,）应用头孢,菌素类与青霉素类有交叉过敏,亚胺培南,消化道反应,;,恶心,;,呕吐,(,快速滴注时多见,),过敏反应,;,肝毒性,(,一过性,);,癫痫发作,(,见于大剂量快速滴注,.,肾功能不全,.,老年人,.,有癫癎史,),有癫癎史及肾功能不全者慎用,氨基糖苷类,肾功能损害,;,与合用肾毒性药及脱水等有关,听力及前庭功能损害,;,与其他耳毒性药物合用时易发生,有神经肌肉接头阻滞者慎用,阿奇霉素,胃肠道反应,胃肠道反应,(4%),低于红霉素,;,腹泻、恶心、腹痛,;,阴道炎,腹泻,.,恶心,.,腹痛,;,阴道炎可发生可逆性听力丧失,.,多形红斑,;,艰难梭菌性肠炎,;,肝酶增高,氟喹诺酮类,胃肠道反应,;,中枢神经系统反应,;,过敏反应,;,腹泻,;,光敏反应,(,司氟及洛美沙星多见,);,肝酶增高,;QT,延长,偶可发生癫痫,;,不推荐用于小于,18,岁以下儿童及孕妇,汪复等。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。,2004,年第一版。,不同治疗方案对患者依从性的影响,QDVS BID,按医嘱服药,未按医嘱服药,Kardas P. J Applied Res. 2003;3:201-206.,64.9%,35.1%,97.6%,2.4%,QD,BID,P,= .00001,急诊抗感染治疗的诊疗思路,第一步 诊断与排除诊断,第二步 推断可能的病原菌,第三步 病情严重程度的评价,第四步 初始经验治疗,第五步 初始经验治疗的评价和处理,初始经验治疗的评价和处理,治疗,72h,疗效评价,患者一般状况、生化检查、胸片等,临床与病原学检查结果的分析,培养出的细菌是否致病菌,报告耐药，临床是否耐药,治疗无反应的分析,诊断是否正确？,致病菌及耐药性评估是否正确？,抗感染治疗方案是否合理？,抗菌药物剂量、疗程是否合适？,.,临床事实最重要！,急诊抗感染治疗成功,及时准确识别感染（诊断问题）,正确留送各种微生物标本,制定初始经验性治疗方案,正确开始经验性治疗,避免延迟治疗,尽早转为目标治疗,（,1,）幽门螺杆菌：,常用：阿莫西林,+,灭滴灵,+,铋剂或质子泵,最新：新大环内酯（克拉霉素、阿奇霉素）,+,灭滴灵,+,铋剂或 质子泵。,（,2,）胆道感染,药选：,I,代头孢,+,甲替硝唑、喹诺酮,+,甲替硝唑、,内酰胺类抗生素青霉素族,替补：,III,代头孢,+,甲替硝唑,专科感染,（,3,）恙虫病,首选：多西环素（强力霉素）、,喹诺酮类,、氯霉素,次选：四环素 米诺环素（二甲胺四环素，美满霉素）,（,4,）伤寒,首选：,喹诺酮类,次选：氨苄西林,/,舒巴坦、氯霉素、复方新诺明、阿米卡星、三代头孢、亚胺培南。,专科感染,（,5,）痢疾,首选：,喹诺酮类，,黄连素、,3/,日，思密达,1,2,包、,3/,日。,替补,:,氯霉素、广谱青霉素、,II,、,III,代头孢。,（,6,）流脑（脑膜炎双球菌）,首选：青霉素,8001200,万,u,/d,、严重的,2000,万,u,/d,如青霉素过敏,次选：氯霉素，头孢曲松，头孢噻肟。,专科感染,（,7,）钧端螺旋体,青霉素，注意赫氏反应,（,8,）孕妇,首选：青霉素类,次选：头孢类,专科感染,（）厌氧菌,首选：克林霉素、青霉素,+,甲硝唑、青霉素,+,替硝唑,次选：,氟喹诺酮类（莫西沙星）,氯霉素、氯林可霉素、,头孢西丁、拉氧头孢,亚胺培南、大环内酯类（厌氧球菌）,四环素（放线菌）,万古霉素（难辨梭状杆菌）,专科感染,（,10,）巨细胞病毒,首选：更昔洛韦,+,静脉免疫球蛋白（,IVIG,）,或巨细胞病毒高免疫球蛋白，或加胸腺肽。,替代：磷甲酸钠可代替更昔洛韦。,（,11,）卡氏孢子虫,首选：复方新诺明,替代：喷他眯、氨苯砜,专科感染,（,12,）嗜麦芽假单胞菌,复方新诺明，多西环素，,新一代氟喹诺酮,（,13,）支原体：,大环内酯类，,氟喹诺酮，,四环素类,（,14,）衣原体,大环内酯类、四环素类 、利福平,专科感染,1,、,G,+,：第,3,代头孢的过度使用，使,G+,活跃,（,1,）,MRSA,：（甲氧西林耐药葡萄球菌）,首选：万古毒素，替考拉宁,可加利福平，磷霉素或氨基糖苷类,（,2,）,VRE,（万古霉素耐药肠球菌） 首选替考拉宁,（,3,）,PRSP,（青霉素耐药肺炎链球菌）,PISP,（青霉素中介、中敏），青霉素仍可首选， 加大剂量或选,3,代头孢。,PRSP,（青霉素耐药）、,3,代头孢、万古霉素,耐药菌感染,2,、,AmpC,（产,AmpC,酶的革兰氏阴性杆菌）,AmpC,酶是染色体介导的，多存在于,G,-,杆菌的肠杆菌属中，尤其是阴沟肠杆菌，产气肠杆菌，弗,L,劳地枸缘酸杆菌、粘质沙雷菌中。,对头霉素，,I,、,II,、,III,代头孢，青霉素、氨曲南、,-,内酰胺,/-,内酰胺酶抑制剂耐药，对碳青霉烯类敏感,.,AmpC,酶与,ESBL,的区别：,AmpC,酶与,ESBL,都对碳青霉烯类敏感。但,ESBL-S,对头霉素和,-,内酰胺,/-,内胺酶抑制剂也敏感，对,4,代头孢大多数不敏感，而,AmpC,酶对头霉素和,-,内酰胺,/-,内酰胺酶抑制剂不敏感，对,4,代头孢敏感。,耐药菌感染,Walther-Rasmussen,J.Can.J.Microbiol.2004;50:137,enzyme,IC,50,uM,克拉维酸,他唑巴坦,舒巴坦,CTX-M-1,0.08,0.016,0.55,CTX-M-2,0.2,0.021,2.1,CTX-M-3,0.012,0.002,-,CTX-M-8,0.036,0.01,4.0,CTX-M-9,0.1,0.01,0.7,CTX-M-14,0.033,0.008,3.4,3,、不同酶抑制剂对,CTX-M,的抑制活性,(,一,),大环内酯类抗生素的拓展应用,1,、非感染性疾病,（,1,）冠心病,;,（,2,）骨髓瘤,;,（,3,）哮喘,;,（,4,）细菌性血管,;,（,5,）闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（,BOOP,）,;,（,6,）肺大疱；（,7,）老年便秘；（,8,）促进术后胃肠功能恢复；（,9,）痤疮；（,10,）牛皮癣；（,11,）恶性胸水；（,12,）牙周病；（,13,）前列腺炎；（,14,）淋病；（,15,）疟疾。,抗感染治疗的几个特殊问题,2,、感染性疾病,（,1,）细菌性血管瘤 （,2,）细菌性痢疾,（,3,）幽门螺杆菌 （,4,）伤寒,（,5,）,L,型细菌 （,6,）立克次体,（,7,）弓形虫病 （,8,）分支杆菌,（,9,）军团菌 （,10,）鹦鹉热衣原体,(,一,),大环内酯类抗生素的拓展应用,抗生素导致释放内毒素：最少氨基苷类,较多,-,内酰胺类，喹诺酮类 。,-,内酰胺类中,:,最少泰能,最多氨曲南，头孢他啶等,3,代头孢青霉素。,细菌释放内毒素：最多脑膜炎双球菌，大肠埃希菌，沙门菌， 铜绿假单胞菌,（二）抗生素诱导,G,-,细菌内毒素的释放,抗生素,释放,G,作用,内毒素,TNF-,IL-6,SIRS, DIC,广泛内皮损害,诱发,感染性脓毒症休克和,MODS/MOF,。,等,G,-,菌有外膜,脂多糖构成，生物膜甘油磷脂组成。,易形成生物膜,铜绿假单胞菌（藻酸盐是的重要基础）。生物膜形成是铜绿假单胞菌治疗困难的原因之一。,治疗：,体外用,14,元环（罗红霉素、克拉霉素）、,15,元环（阿奇霉素）大环内酯类药物，联合应用,环丙沙星，,莫西沙星等喹诺酮,类药物，治疗铜绿,假单胞菌生物膜有效。,方法：,长期（,3,个月），小剂量,(,如克拉霉素,0.25 2/,日,或阿奇霉素,0.25 2/,日,),。,（三）细菌的生物膜,生物被膜的形成,生物被膜,(Biofilm):,细菌为适应恶劣环境而采取的一种生长方式，由下列结构共同形成的膜样结构,1,由胞外多糖复合物,(,藻酸盐,),鞭毛,IV,型菌毛,Five stages of biofilm development in Pseudomonas aeruginosa. Each number in the graphic represents the number of the corresponding photomicrograph of an actual P. aeruginosa biofilm,Graphic and photos by Peg Dirckx and David Davies.,李鸿雁等。中国抗感染化疗杂志。,2004:4(3):190-192.,铜绿假单胞菌耐药机制与生物被膜的关系,1,胞外多糖复合物,(,藻酸盐,),阻止,/,妨碍抗生素渗入生物被膜,致细菌周围药物浓度较低,达不到有效杀菌浓度,含有较高浓度,使抗生素无法作用于菌体的降解酶,铜绿假单胞菌可免受抗菌药物的破坏,成为亚休眠状态,导致反复感染,难以治愈,铜绿假单胞菌在,BF,的保护下易开启突变耐药基因,成为难以治疗的多重耐药菌株,生物被膜,铜绿假单胞菌,李鸿雁等。中国抗感染化疗杂志。,2004:4(3):190-192.,铜绿假单胞菌耐药机制与生物被膜的关系,铜绿假单胞菌通过蹭行运动聚集,形成生物被膜,鞭毛和,型菌毛可形成蹭行运动,有助于细菌黏附于宿主细胞并形成集落,生物被膜,1,铜绿假单胞菌,2,Wozniak DJ et al. Chest. 2004;125:62s-69s.,Davey ME et al. Mol. Biotechnol. 2000;64:847-867.,铜绿假单胞菌导致的临床危害,1,铜绿假单胞菌形成生物被膜后永久性定植于肺组织囊性纤维化患者的肺部，由于生物被膜的保护，即使反复使用大剂量抗菌药仍不能完全清除，导致慢性持续性感染,铜绿假单胞菌形成生物被膜后易黏附在气管插管的表面，继而扩散到机械通气的肺部，包含大量菌落的被膜催片脱落进入下呼吸道，成为,VAP,持续的病原灶,气管插管内外壁生物被膜的感染率可高达,90,气管插管内外壁分离出的病原菌与,VAP,病原菌相同,呼吸道生物被膜病,气管插管生物被膜与呼吸性相关肺炎,李鸿雁等。中国抗感染化疗杂志。,2004:4(3):190-192.,定义：,当微生物与抗生素短时间接触后，其对细菌的抑制作用仍能维持一段时间，称为抗生素后效应（,PAE,）,可产生较长的,PAE,：,药物氨基苷类,(2,类,),、大环内酯类,(3,类,),、四环素类,(3,类,),、氯霉素类,(3,类,),、甲氧苄氨嘧啶,(4,类,),、,喹诺酮类,(,1,类，喹诺酮类抑制细胞壁的合成，主要抑制,DNA,回旋酶，对,G,+,球菌产生较长的,PAE,，,G,-,杆菌产生很短的,PAE,）,G,-,杆菌：,2,、,3,、,4,类,PAE,长，,1,类,PAE,短。,注意：,PAE,和半衰期长的抗生素每日给药,1,次。,（四）抗生素后效应（,PAE,）,（五）给药方式对抗菌活性的影响,1,、抗菌活性,（,1,）时间依赖的杀菌作用：青霉素、头孢菌素类，糖肽类、克林霉素类，,14,元环大环内酯（克拉霉素、红霉素）。,给药方案的目的：,疗程最大化，,TMIC,是主要指标。,（,2,）浓度依赖的杀菌作用：氨基苷类，喹诺酮类，,15,元环大环内酯（阿奇霉素）。,给药方案的目的：,浓度最大化。,时间与浓度依赖这一概念产生的主要理论依据之一是基于抗生素后效应（,PAE,）理论。,、药物溶解液,四环素类，喹诺酮类，大环内酯类溶于葡萄糖中，红霉素溶于,5%,葡萄糖中，一定,1mg/ml,，不然易产生静脉炎和胃肠道反应。,二性霉素,B,应溶在,5%,葡萄糖或脂肟乳中。,-,内酰胺类，包括青霉素，头孢菌素，碳青酶烯素，应用生理水溶解，否则不稳定性增大。,（五）给药方式对抗菌活性的影响,抗生素选择时需考虑的因素,药物,感染部位浓度,对细菌,MIC,结果,微生物学,抗菌机制,抗菌谱,药代动力学,(PK),吸收、分布、代谢、排泄,给药方案,药效学,(PD),时间,/,浓度依赖型,杀菌剂,/,抑菌剂,组织渗透,抗菌时效,临床效果,细菌清除,患者依从性,耐受性,耐药产生,抗生素治疗失败的主要原因,病人相关原因,依从性差,不适当给药途径,免疫抑制,病灶,药物原因,给药剂量与方式不当,药效学考虑欠妥,药物失活,微生物相关的原因,病原确立错误,治疗中出现耐药,抗菌活性不足,接种效应,其他原因,非感染（误诊）,基础疾病,抗生素药效学与药代动力学关系研究,PK/PD,药代条件下的药效,PARAMETERS,：,PK,：,Cmax,、,AUC,、,t1/2,PD,：,MIC,PK/PD,：,AUC/MIC = AUIC,Cmax/MIC = MPC,（防突变浓度,Mutant Prevention Concentration,）,TMIC,抗生素药效学与药代动力学关系研究,抗生素,PK/PD,分类,抗生素分类,PK/PD,参数,药物,时间依赖型,（短,PAE,）,TMIC,青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶,时间依赖型,（长,PAE,）,AUC24/MIC,链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素,浓度依赖型,AUC24/MIC or Cmax/MIC,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、,daptomycin,、酮内酯、甲硝唑、两性霉素,B,细菌对抗生素产生耐药的“选择窗”,6,选择窗,选择窗,克拉霉素,阿奇霉素,周,*,MAC,指没有抗菌活性的抗生素浓度,浓度（,mcg/mL,）,6.Guggenbichler JP, et al. The influence of macrolide antibiotics on the,fecal and oral flora. 1997; 14(Suppl C):17-25,阿奇霉素的耐药“选择窗”,克拉霉素的耐药“选择窗”,乡村两级医疗机构,常见疾病诊疗规范,（征求意见稿）,内部资料,请勿外传,2009.10,中国卫生部农卫司、中澳卫生与艾滋病项目,改善乡村两级医疗机构诊疗规范的策略研究,中国疾病预防控制中心、妇幼保健中心,谢 谢！,谢谢大家！,结 语,